Boala meningococică invazivă – importanţa ei în patologia umană şi prevenirea acesteia

Introducere

Boala meningococică invazivă (BMI) este o maladie infecţioasă acută, potenţial severă, cauzată de Neisseria meningitidis, agentul etiologic major al meningitei bacteriene şi septicemiei – infecţii severe care se caracterizează prin debut brusc, progresie rapidă şi cu un grad înalt de mortalitate, în ciuda îngrijirii medicale adecvate, în special la sugari şi copii mici. Până la o cincime din toţi supravieţuitorii rămân cu sechele de lungă durată: deficienţe neurologice, pierderea auzului, durere cronică, amputaţie de membre, cicatrice ale pielii^(1-7).

N. meningitidis poate cauza, de asemenea, boli focale, cum ar fi pneumonia şi artrita. Această bacterie este, de asemenea, cauza epidemiilor de meningită şi septicemie în Africa subsahariană, cunoscută şi drept „centura de meningită africană subsahariană”. Organizaţia Mondială a Sănătăţii (OMS) a estimat că boala meningococică a fost cauza a 171.000 de decese la nivel mondial în 2000⁽⁸⁾.

Neisseria meningitidis

Neisseria meningitidis = meningococcus, este un diplococ Gram-negativ, înrudit cu Neisseria gonorrhoeae şi cu alte câteva specii nepatogene ale genului Neisseria (ex.: N. lactamica).

În cadrul speciei N. meningitidis au fost identificate, pe baza capsulei polizaharidice – factorul cel mai important de virulenţă, 12 serogrupuri, din care şase sunt responsabile pentru majoritatea cazurilor de BMI (A, B, C, W-135, X şi Y). Aceste serogrupuri sunt diferit distribuite pe suprafaţa globului: serogrupul B este cel mai răspândit în Europa, urmat de W, C şi Y, iar în SUA sunt mai răspândite serogrupurile B, C şi Y. Serogrupul A a fost, istoric, o cauză majoră a bolii în Africa subsahariană, dar este foarte rar izolat în SUA^(4,8-10).

Patogenia bolii meningococice

Meningococii sunt transmişi prin secreţii/picături/aerosoli din nazofaringele persoanelor colonizate – prin contact ocazional în spaţii închise (spaţiu aerian comun), cum ar fi în căminele de îngrijire, grădiniţe, şcoli, cazărmi militare, sau prin contact cu obiecte proaspăt contaminate cu secreţii nazofaringiene infecţioase. Bacteriile se ataşează şi se înmulţesc pe celulele mucoasei nazofaringiene. La mai puţin de 1% din persoanele colonizate, microorganismul pătrunde în celulele mucoasei şi intră în fluxul sanguin. Bacteriile se pot răspândi prin sânge la mai multe organe. La aproximativ 50% din persoanele cu bacteriemie, meningococul traversează bariera hematoencefalică, ajunge în lichidul cefalorahidian (LCR) şi provoacă meningita purulentă. Producerea acestei boli poate fi favorizată de o infecţie a căilor respiratorii superioare.

Manifestări clinice

Perioada de incubaţie a bolii meningococice este de 3-4 zile, cu un interval de la 2 până la 10 zile.

Meningita este cea mai frecventă prezentare a BMI şi rezultă din diseminarea hematogenă a microorganismului şi traversarea barierei hematoencefalice. Infecţia meningeală este similară cu alte forme de meningită acută purulentă, cu un debut brusc, cu febră, cefalee şi redoarea cefei, adesea însoţită şi de alte simptome, cum ar fi greaţă, vărsături, fotofobie şi stare mintală alterată (confuzie, letargie). Meningococii pot fi izolaţi din sângele pacienţilor cu meningită într-o proporţie de până la 75% din cazuri. Simptomele care apar la sugari sunt nespecifice (ei pot prezenta o fontanelă bombată sau uşor tensionată). De asemenea, pacienţii vârstnici nu prezintă semne specifice. Pe măsură ce infecţia avansează, pacientul poate prezenta letargie sau chiar comă, paralizii ale nervilor cranieni, hemipareze sau semne neurologice de focar. Mortalitatea în cadrul meningitei este de 10-20%, chiar şi cu administrarea unei antibioterapii adecvate.

Septicemia meningococică (infecţia fluxului sanguin sau meningococemia) apare fără meningită în 5% până la 20% din infecţiile meningococice invazive.

Din punct de vedere clinic, severitatea infecţiei poate varia de la simptome minore de bacteriemie tranzitorie până la forma de boală fulminantă, ameninţătoare de viaţă. Boala debutează brusc, cu febră ridicată, frisoane, greaţă, vărsături, dureri musculare, dureri articulare, erupţie peteşială sau purpurică, adesea asociată cu hipotensiune arterială, şoc, hemoragie suprarenală acută şi insuficienţă multiorganică. Mortalitatea poate fi chiar mai mare de 40%.

Până la 20% dintre supravieţuitorii BMI vor prezenta sechele permanente, cum ar fi pierderea auzului, leziuni neurologice, durere cronică, amputaţie de membre, cicatrice ale pielii etc.

Forme clinice mai puţin frecvente ale bolii meningococice includ: pneumonia (5-15% din cazuri), artrita (2%), otita medie (1%), epiglotita (sub 1%), sinuzita, conjunctivita, endocardita, pericardita, uretrita, endometrita.

Factorii de risc ai bolii meningococice includ:

• imunitate deficitară, din diferite cauze (asplenie funcţională sau anatomică, deficienţa persistentă a sistemului complement, adolescenţi cu HIV sau care călătoresc în zone cu risc crescut);

• infecţii respiratorii virale; 

• boli cronice;

• factori genetici (ex.: polimorfisme ale genelor pentru legarea lecitinei la manoză sau pentru factorul de necroză tumorală);

• fumatul activ sau pasiv;

• aglomeraţia în diverse zone geografice sau în cadrul familiilor, precum şi nivelul socioeconomic scăzut.

Diagnosticul de laborator

Ca urmare a severităţii BMI, se impune un diagnostic cât mai rapid.

• Metoda standard pentru diagnosticul de laborator al bolii meningococice este izolarea N. meningitidis prin cultura diferitelor prelevate biologice recoltate dintr-un situs normal steril (LCR, sânge, lichid sinovial, lichid pleural sau lichid pericardic). Sensibilitatea culturii bacteriene poate fi scăzută atunci când recoltarea acestor prelevate şi efectuarea culturii se realizează după iniţierea terapiei cu antibiotice.

• Prezenţa diplococilor Gram-negativi pe un frotiu efectuat din LCR şi colorat Gram susţine diagnosticul de meningită meningococică.

• Reacţia de polimerizare în lanţ în timp real (rt-PCR) detectează ADN-ul meningococic în sânge, LCR sau alte specimene clinice. PCR este un test rapid şi util pentru detectarea N. meningitidis, mai ales din probe clinice în care microorganismul nu a putut fi detectat prin metoda culturii bacteriene, ca urmare a recoltării specimenelor clinice după începerea antibioterapiei.

• Trusele pentru detectarea antigenului polizaharidic în LCR sunt rapide şi specifice, dar rezultatele fals-negative sunt frecvente, în special în boala meningococică cauzată de serogrupul B. Testele pentru detectarea antigenelor din urină sau ser nu sunt de încredere.

• Serogruparea tulpinilor de N. meningitidis se realizează pe baza polizaharidului capsular prin reacţia de latex-aglutinare sau prin metode moleculare (PCR)⁽¹¹⁾.

Tratamentul BMI

Tratamentul trebuie început înainte de obţinerea rezultatelor de laborator şi imediat după recoltarea specimenelor clinice pentru efectuarea culturilor bacteriene. Terapia empirică va include antibiotice cu spectru larg de acţiune: i) o cefalosporină de generaţia a III-a (cefotaxim, ceftriaxonă) sau ii) vancomicină. Aceste antibiotice au o foarte bună penetrabilitate la nivelul barierei hematoencefalice, sunt lipsite de toxicitate şi pot fi utilizate cu succes ca monoterapie, ele fiind active împotriva meningococilor, dar şi împotriva altor specii de agenţi patogeni care pot afecta meningele (ex.: pneumococii rezistenţi la penicilină). După izolarea N. meningitidis şi realizarea antibiogramei, se continuă tratamentul ţintit pentru tulpina meningococică respectivă. De obicei, N. meningitidis este sensibil la penicilină, care reprezintă cel mai util antibiotic în vindecarea bolii meningococice.

Aspecte epidemiologice

• Oamenii sunt singurul rezervor natural al meningococului. Până la 10% dintre adolescenţi şi adulţi sunt purtători tranzitorii asimptomatici ai N. meningitidis, însă cele mai multe tulpini izolate de la purtători nu sunt patogene (tulpinile nepatogene sunt lipsite de capsula polizaharidică, deci sunt tulpini negrupabile).

• Modul principal de transmitere este prin răspândirea picăturilor respiratorii, prin contact direct (ex.: sărut) sau prin contact cu obiecte recent contaminate. Transmiterea N. meningitidis este în general limitată, fiind mai frecventă în aglomerări şi contacte strânse. Riscul de transmitere în cadrul unei familii, unde contactul este foarte strâns, este de 500-800 de ori mai mare decât în populaţia generală.

• Boala meningococică apare pe tot parcursul anului, cu o incidenţă mai mare la sfârşitul iernii şi la începutul primăverii.

• Boala meningococică se manifestă la nivel mondial atât sub formă endemică, dar şi epidemică.

Prevalenţa

BMI este crescută în anumite zone de pe glob:

• În aşa-numita „centură de meningită africană subsahariană” – din Senegal şi Guineea până în Etiopia, în sezonul uscat (decembrie-iunie); de asemenea, în Orientul Mijlociu şi anumite părţi din Asia.

• La nivel mondial, în zone supraaglomerate, sărace, în anumite zone declarate epidemice (cum ar fi în timpul pelerinajului islamic anual de la Mecca la Medina) şi în centrele de îngrijire, colectivităţi închise sau semiînchise (grădiniţe, şcoli, colegii, cazărmi militare) etc.

• Riscul pentru călători este scăzut, dar creşte cu cât şederea este mai lungă şi contactul cu populaţia locală din zonele cu risc ridicat este mai strâns.

• Pot apărea epidemii de BMI, în special la anumite grupuri cu risc crescut, cum ar fi sugarii, adolescenţii, persoanele imunocompromise şi bărbaţii homosexuali.

• În Europa, cazurile sunt în mod normal sporadice şi boala meningococică este considerată rară, cu creşteri periodice ale incidenţei la intervale de 8-12 ani^(12-16). 

Distribuţia serogrupurilor

1. În Europa

Într-un studiu realizat pentru perioada 2004-2014 de R. Whittaker şi col., privind epidemiologia bolii meningococice invazive în ţările UE/EEA, se menţionează faptul că serogrupul B (SgB) a provocat 74% din toate cazurile, predominând la toate grupele de vârstă⁽¹⁷⁾. În multe ţări din Europa s-a observat o creştere a incidenţei serogrupului meningococic C (SgC).

În 2017, 92% din tulpinile meningococice, izolate din cazurile raportate în Europa, au fost serogrupabile. Majoritatea meningococilor au aparţinut SgB (51%, cu cea mai mare incidenţă la copiii sub 5 ani), urmat de C, W şi Y. SgC a predominat la adulţii cu vârsta între 25 şi 49 de ani, iar W şi Y au avut incidenţa cea mai mare la cei de peste 65 de ani^(10,18).

Distribuţia serogrupurilor şi incidenţa BMI într-o zonă geografică se pot schimba din cauza unor epidemii sau a unei modificări lente în timp, care pot fi explicate prin tendinţe seculare, apariţia clonelor hipervirulente sau prin modificări în strategiile de vaccinare şi în imunitatea populaţiei sau prezenţa unor factori de risc de mediu şi de comportament^{(12-14,19,20)}.

2. În SUA

Serogrupurile B, C şi Y sunt predominante, fiecare fiind responsabil pentru câte o treime din cazurile confirmate, dar incidenţa acestor serogrupuri variază după grupa de vârstă (SgB predomină la copiii între 0 şi 59 de luni), iar celelalte serogrupuri (C şi Y) predomină la pacienţii cu vârsta de ≥11 ani)⁽⁸⁾.

3. În Africa subsahariană

Din punct de vedere istoric, N. meningitidis SgA a provocat majoritatea cazurilor de meningită din „centura de meningită africană subsahariană”. Meningita cauzată de SgA a scăzut substanţial începând cu 2010, odată cu introducerea progresivă a unui vaccin meningococic SgA conjugat (MACV; MenAfriVac), prin campanii de vaccinare în masă. Ca urmare a vaccinării, acum sunt mai răspândite serogrupurile meningococice C, W, X, care cauzează mai frecvent BMI nonmeningeală. Conform recomandărilor OMS, se realizează o supraveghere atentă, în scopul prevenirii BMI în această zonă, prin introducerea unui vaccin meningococic conjugat multivalent adecvat⁽²¹⁾.

Distribuţia după vârstă şi sex. Incidenţa BMI în Europa a fost mai mare la sugari şi copii mici, cu o rată de notificare de 8,2 cazuri confirmate la 100.000 de copii cu vârsta sub 1 an şi 2,5 cazuri confirmate la 100.000 de copii cu vârsta între 2 şi 4 ani, în timp ce incidenţa BMI în funcţie de sex a fost mai mare la băieţii sub 5 ani şi la femeile peste 65 de ani⁽¹⁰⁾. 

Rata de notificare a BMI în 2017 a fost de 0,6 cazuri la 100.000 de locuitori, aceeaşi ca în 2016 şi 2015, iar ratele de notificare specifice fiecărei ţări au variat de la 0 la 2,4 cazuri la 100.000 de locuitori⁽¹⁰⁾.

Profilaxia BMI

1. Vaccinurile meningococice

Vaccinarea rămâne cea mai eficientă metodă pentru prevenirea BMI, mai ales pentru zonele cu prevalenţa crescută.

• Primul vaccin meningococic polizaharidic (MPSV4) a fost licenţiat în SUA în 1974. Actualul vaccin polizaharidic tetravalent A, C, W, Y (Menomune, Sanofi Pasteur) a fost autorizat în 1981. Fiecare doză conţine câte 50 mcg din fiecare cele patru polizaharide capsulare bacteriene purificate. Răspunsul la vaccinurile polizaharidice este dependent de vârstă, având o imunogenitate slabă la copiii mai mici de 2 ani, vârstă la care nu se recomandă administrarea acestui vaccin.

• Vaccinurile meningococice conjugate disponibile în prezent includ:

i) vaccinuri tetravalente, ce conţin antigene capsulare polizaharidice, care aparţin serogrupurilor A, C, W-135 şi Y (vaccinurile MenACWY). Aceste antigene capsulare polizaharidice sunt conjugate cu diferite proteine purtătoare pentru a le creşte imunogenitatea (ex.: un toxoid – o toxină modificată chimic dintr-un microorganism patogen, toxină care nu mai este toxică, dar este încă antigenică şi poate fi utilizată ca vaccin sau în combinaţie cu alte vaccinuri), cum ar fi toxoidul difteric (D), toxoidul tetanic (TT) sau CRM197 (un mutant non-toxic al toxinei difterice, utilizat în prezent ca o proteină purtătoare pentru polizaharide şi haptene)^(22-24);

ii) vaccinuri monovalente, care conţin antigene capsulare polizaharidice aparţinând serogrupului A sau C conjugat la TT sau CRM197^(25-28);

iii) două vaccinuri combinate vizează Haemophilus influenzae tip b (Hib) şi N. meningitidis serogrupul C (MenC) sau serogrupul Y (MenY): a) un vaccin care conţine polizaharide capsulare Hib şi MenC conjugate cu TT; b) un vaccin care conţine polizaharide capsulare Hib, MenC şi MenY conjugate cu TT^(29,30).

Nu a fost preparat un vaccin meningococic conjugat pe baza polizaharidului SgB, din două motive majore:

A. Riscul său teoretic pentru autoimunitate – din cauza unei similitudini între glicopeptidele (care conţin unităţi de acid polisialic) din creierul uman şi capsula meningococică a SgB, există riscul teoretic pentru un răspuns în autoanticorpi, care ar putea reacţiona şi cu glicopeptidele umane, putând declanşa, astfel, o boală autoimună, deşi nu s-a dovedit faptul că infecţia naturală ar putea determina producerea anticorpilor reactivi încrucişaţi^(31-33). Existând acest risc, nu s-a utilizat capsula polizaharidică a serogrupului B pentru inducerea anticorpilor protectori bactericizi.

B. Imunogenitatea scăzută a vaccinului meningococic conjugat B, ca urmare a faptului că natura acidului polisialic al capsulei polizaharidice a SgB s-a dovedit a fi slab imunogenă. Studiile iniţiale privind utilizarea componentelor capsulare, ca şi conjugarea componentelor capsulare nu au reuşit să demonstreze obţinerea răspunsurilor adecvate pe maimuţele Rhesus^(34,35).

În prezent, vaccinurile meningococice B licenţiate, 4CMenB (Bexsero®, GSK) şi rLP2086 (Trumenba®, Pfizer), sunt vaccinuri proteice recombinante, formate din proteine subcapsulare, prezente pe scară largă în majoritatea tulpinilor SgB circulante, şi din vezicule ale membranei externe a celulei bacteriene, absorbite pe un compus ce conţine aluminiu pentru stabilizare, permiţând sistemului imunitar să reacţioneze faţă de aceste componente meningococice şi să producă anticorpi protectori bactericizi^(36-38). În ciuda tendinţei de scădere a SgB, acesta continuă să provoace majoritatea cazurilor de BMI, afectând predominant grupurile de vârstă mai tinere. În Europa a fost autorizat din 2013 un vaccin proteic recombinant care oferă protecţie împotriva a 73% până la 87% din tulpinile de SgB din circulaţie, în funcţie de ţară⁽³⁹⁾.

1.a. Vaccinarea antimeningococică este reco­man­dată persoanelor cu risc crescut de boală me­nin­go­co­cică:

• persoane cu imunitate deficitară;

• microbiologi care sunt expuşi în mod obişnuit la tulpinile de N. meningitidis;

• recruţi militari;

• persoanele care călătoresc către sau care locuiesc în ţări în care tulpinile de N. meningitidis sunt hiperendemice sau epidemice, în special în zona „centurii de meningită africană subsahariană”.

Se recomandă revaccinare la fiecare 5 ani atâta timp cât persoana rămâne cu risc crescut.

În ţările UE sunt recomandate:

• Vaccinul meningococic conjugat SgC pentru sugari şi copii mici (14 ţări din EU/EEA au introdus în programul naţional de vaccinare al copiilor vaccinarea cu vaccin meningococic SgC conjugat, începând cu Marea Britanie din 1999). Astfel, în aceste ţări s-au observat tendinţe de scădere a ratei de notificare a SgC şi o tendinţă crescândă a SgY.

• La 20 aprilie 2012, Comisia Europeană a acordat o autorizaţie de introducere pe piaţă, valabilă pe întreg teritoriul Uniunii Europene, pentru un vaccin meningococic tetravalent A, C, W şi Y, conjugat cu TT (Nimenrix®, Pfizer)⁽¹⁸⁾.

• Marea Britanie a introdus vaccinul meningococic recombinant B în programul său naţional de imunizare de rutină în 2015, urmat de o reducere a cazurilor la grupele de vârstă eligibile pentru vaccinuri^(40,41). În prezent, acest vaccin este recomandat pentru vaccinarea generală a copiilor în Austria, Grecia, Italia, Olanda şi Regatul Unit⁽¹⁰⁾.

• În România, vaccinarea antimeningococică este opţională. Este disponibil un vaccin meningococic conjugat tetravalent (Nimenrix®, Pfizer). Serogrupurile vizate în acest vaccin (A, C, W135 şi Y) sunt responsabile pentru aproximativ 30-40% din cazurile de BMI din România, restul (aproximativ 60-70%) fiind cauzate de SgB, pentru care este disponibil un vaccin meningococic B, recombinant şi adsorbit (Trumenba®, Pfizer). Acest vaccin oferă protecţie împotriva tulpinilor de N. meningitidis serogrup B care circulă la ora actuală în Europa.

1.b. Schema de vaccinare antimeningococică

i) Vaccinul polizaharidic meningococic tetravalent (MPSV4)

• Vaccinarea de rutină nu este recomandată. Prezintă o imunogenitate slabă pentru copiii sub 2 ani. Utilizarea acestui vaccin ar trebui să fie limitată la persoanele mai mari de 55 de ani sau la persoane de peste 2 ani – numai în condiţii de risc şi când nu este disponibil niciunul din vaccinurile meningococice conjugate tetravalente.

ii) Vaccinul meningococic conjugat tetravalent ACWY

• Se administrează intramuscular – în muşchiul deltoid sau al coapsei.

• La copiii cu vârste cuprinse între 6 şi 12 săptămâni, se recomandă trei doze: i) prima doză de la vârsta de 6 săptămâni; ii) a doua doză după 2 luni; iii) a treia doză (rapel) la vârsta de 1 an.

• La adulţi şi copiii de la 1 an se administrează, de obicei, o doză.

iii) Vaccinul meningococic B recombinant şi absorbit

• Se administrează intramuscular – în muşchiul deltoid.

• La persoanele cu vârsta de ≥10 ani: i) primele două doze la interval de cel puţin o lună, apoi a treia doză la cel puţin 4 luni distanţă de a doua doză; sau ii) două doze la interval de cel puţin 6 luni.

• Alegerea schemei de vaccinare poate depinde de riscul expunerii şi de susceptibilitatea pacientului la boala meningococică cu serogrupul B.

1.c. Reacţii adverse postvaccinare

Orice medicament, inclusiv un vaccin, poate provoca reacţii adverse. Acestea sunt de obicei uşoare şi dispar de la sine. Foarte rar, sunt posibile şi reacţii grave, care pot apărea în mod obişnuit în câteva ore după vaccinare.

Reacţiile postvaccinare sunt rare – aproximativ una la 1 milion de doze. Aproximativ jumătate din persoanele care sunt vaccinate cu vaccin meningococic conjugat pot prezenta reacţii uşoare în urma vaccinării. Aceste reacţii pot dura până la şapte zile şi includ: durere, roşeaţă sau edem la locul injectării, oboseală, cefalee, dureri musculare sau articulare, febră sau frisoane, diaree, vărsături şi greaţă.

Important de subliniat aici este faptul că prejudiciile aduse de boală sunt mult mai grave (sechele permanente sau chiar deces) faţă de cele cauzate de vaccinare, beneficiile vaccinării fiind mult mai mari decât riscurile asociate acesteia.

2. Chimioprofilaxia antimicrobiană

Chimioprofilaxia este eficientă pentru prevenirea cazurilor de îmbolnăvire secundară – membrii familiei, persoanele aflate în centre de îngrijire, copiii din creşe şi grădiniţe şi orice persoană expusă direct la secreţiile orale ale pacientului cu boală meningococică.

Pentru călători, chimioprofilaxia antimicrobiană trebuie luată în considerare pentru orice pasager care a avut contact direct cu secreţiile respiratorii ale unui pacient suspect de boală meningococică sau pentru orice persoană aşezată direct lângă un astfel de pacient, pe un zbor prelungit (care durează mai mult de 8 ore).

Chimioprofilaxia nu este recomandată pentru contacţii apropiaţi ai pacienţilor de la care s-a izolat Neisseria meningitidis doar din situsurile nonsterile (ex.: secreţii orofaringiene, endotraheale sau con­junc­tivale).

Chimioprofilaxia trebuie administrată cât mai curând posibil; în mod ideal, la mai puţin de 24 de ore de la identificarea pacientului cu boală meningococică. Dacă chimioprofilaxia contacţilor se administrează la ≥ 14 zile de la debutul BMI, aceasta nu mai are valoare.

Rifampicina, ciprofloxacina şi ceftriaxona sunt efi­cien­te în 90-95% din cazurile de portaj nazofaringian al N. meningitidis şi sunt acceptabile pentru chimioprofilaxie.

Profilactic se poate administra:

• Pentru adulţi – 10 mg/kg corp rifampicină, la fiecare 12 ore, timp de 48 de ore,  sau o singură doză de ciprofloxacină 500 mg sau ofloxacină 400 mg (aceste chimioterapice nu vor fi administrate profilactic femeilor însărcinate sau copiilor).

• Pentru femeile însărcinate, care au fost expuse infecţiei, se recomandă o singură doză de ceftriaxonă – 250 mg, intramuscular.

• Pentru copiii cu vârste mai mici de 12 ani se va admi­nistra o doză unică de ceftriaxonă – 125 mg.

„Consolidarea continuă a supravegherii bolii meningococice invazive este esenţială pentru a evalua impactul programelor de imunizare în curs şi pentru a sprijini factorii de decizie cu privire la strategiile de vaccinare”⁽¹⁰⁾.  

Conflict of interests: The author declares no conflict of interests.