Boala Paget a osului cu debut atipic – prezentare de caz

Introducere

Boala Paget a adultului este a doua cea mai frecventă patologie metabolică a osului, după osteoporoză. Afectează preponderent bărbaţii cu vârste mai mari de 50 de ani, după decada a opta de viaţă, incidenţa crescând exponenţial⁽¹⁾. Etiopatogeneza acestei suferinţe este controversată. Genetica şi infecţiile virale sunt potenţialii factori etiologici identificaţi. 15-30% dintre bolnavi prezintă istoric familial pozitiv, iar rudele de gradul I ale acestora au risc de şapte ori mai mare de a dezvolta boala. Nucleocapsidele paramixovirusurilor (virusul rujeolic, virusul sinciţial respirator, distemper canin şi parainfluenza) prezintă structuri asemănătoare cu cele din osteoclastele de la nivelul leziunilor pagetice^(2,3,4).

Boala Paget a osului cuprinde două etape patogenice: activă şi inactivă. În perioada activă se observă creşterea markerilor turnoverului osos şi cuprinde trei faze:

1. Faza osteoblastică/„caldă”/litică iniţială – activitatea osteoclastelor este predominantă şi se produce resorbţia osoasă în zonele afectate. Turnoverul osos creşte de până la 20 de ori normalul^(5,6,7).

2. În faza mixtă/intermediară se observă creşterea compensatorie a activităţii osteoblastelor. Osul nou format în această etapă este unul anormal, cu dispunerea dezorganizată a fibrelor de colagen.

3. Faza osteoblastică/„rece”/sclerotică – ţesutul osos nou format prezintă aspect de „mozaic”, dezorganizat. Măduva osoasă este infiltrată de ţesut fibros şi vase de neoformaţie⁽⁸⁾.

În perioada inactivă, activitatea osteoclastelor şi osteoblastelor este minimală sau absentă. Markerii turnoverului osos revin la normal⁽⁸⁾. Boala este asimptomatică la majoritatea pacienţilor şi diagnosticul se pune întâmplător la efectuarea investigaţiilor de rutină (radiografii, analize de laborator). Atunci când apar simptomele, cea mai frecventă manifestare este durerea osoasă de tip inflamator⁽⁶⁾. Orice os al scheletului poate fi afectat, însă boala se localizează cel mai frecvent, în ordine descrescătoare, la nivelul: pelvisului, coloanei lombare, femurului, coloanei toracice, sacrului, craniului, tibiei şi humerusului⁽⁸⁾. Deformarea osoasă este specifică bolii Paget şi apare în stadiile avansate.

Complicaţiile pot fi:

• scheletale – fractură pe os patologic (7%);

• neurologice – cefalee sau compresia nervilor cranieni, surdi­tate. Implicarea bazei craniului poate cauza invaginaţia bazilară, ce poate evolua către ataxie, vertij, disfagie şi dizartrie. Afectarea coloanei vertebrale determină durere, simptome neurologice sau paralizie prin stenoză spinală;

• cardiovasculare – insuficienţă cardiacă cu debit crescut, HTA, calcificări vasculare, cardiomegalie, stenoză aortică, anomalii de conducere;

• metabolice – hipercalcemie, hipercalciurie, nefrocalcinoză, hiperuricemie, gută;

• neoplazice – sarcom⁽⁹⁾.

Tratamentul specific cuprinde bisfosfonaţii şi calcitonina. Calcitonina inhibă funcţia osteoclastelor şi are o puternică acţiune antialgică. Se utilizează ca terapie de linia a II-a sau în cazul în care pacientul prezintă intoleranţă la bisfosfonaţi⁽⁹⁾. Aminobisfosfonaţii reprezintă tratamentul de elecţie al bolii Paget. Cei mai utilizaţi agenţi sunt: acidul zoledronic, pamidronatul, administraţi intravenos, aledronatul şi risedronatul – cu administrare per os. Conform studiilor, acidul zoledronic este cel mai eficient medicament, cu efect terapeutic susţinut pe o perioadă de cel puţin doi ani^(10,11,12). Pacienţii cu boală Paget şi tratament precoce specific au în general un prognostic bun, chiar şi pe termen lung. Afectarea poliostică, lipsa tratamentului sau lipsa răspunsului la tratament şi complicaţiile sistemice cresc morbiditatea şi limitează astfel speranţa de viaţă.

Descrierea cazului

Prezentăm cazul unei paciente în vârstă de 76 de ani, care la vârsta de 35 de ani a fost investigată în serviciul de medicină internă pentru cefalee. În conformitate cu posibilităţile de investigare ale acelor vremuri, s-a efectuat radiografie de şa turcească, care a fost înalt sugestivă pentru boala Paget – îngroşarea diploei, osteoporosis circumscripta, alternarea zonelor de osteoliză cu osteoscleroză, deformarea oaselor frontale. Susţinerea diagnosticului pozitiv s-a bazat pe clinică, imagistiscă şi pe evaluarea fosfatazei alcaline, care a avut un titru înalt. La momentul diagnosticului sau pe parcursul evoluţiei nu s-a efectuat biopsie osoasă. Diagnosticul de excludere principal la acel moment a fost cel de mielom multiplu, în care modificările craniene radiologice au alte caracteristici.

Aproximativ 30 de ani, din 1977 până în 2008, pacienta a refuzat orice schemă terapeutică, pentru ca la evaluarea reumatologică din 2008 să agreeze iniţierea terapiei antiresorbtive, pacienta prezentând importantă progresie clinică şi radiologică.

La prima prezentare în clinică (2008), pacienta prezenta următoarele manifestări înalt specifice acestei suferinţe osoase:

• deformarea calotei craniene, cu proeminenţa boselurilor craniene şi lărgirea maxilarului, prezentând un facies leonin-like şi platibazie;

• deformarea femurului – convexitate laterală;

• deformarea tibiei – convexitate anterioară – tibie în iatagan;

• devieri articulare secundare – genum flexum, gonartroză secundară, limitarea mobilităţii la nivel coxofemural bilateral (artroză secundară);

• ştergerea lordozei lombare – cu limitarea extensiei coloanei lombare, parestezii la membrele pelviene, radiculalgii;

• mobilizarea dificilă folosind dispozitiv ajutător – cadru metalic.

Evaluarea radiologică seriată a pus în evidenţă modificări înalt specifice bolii Paget – aspect cotton-like al osului sau de lână scărmănată – alternanţa arealelor osteolitice (osteoporosis circumcripta) şi osteosclerotice (figura 1).
 

Scintigrafia osoasă efectuată în urmă cu 10 ani a identificat modificări de os pagetoid cu afectare difuză, modificări degenerative la nivelul coloanei vertebrale, coxofemural, genunchi, glezne, fără modificări sugestive de osteosarcom şi fără determinări secundare osoase. Testele de laborator au evidenţiat: fosfatază alcalină 3429,33 U/L (VN <104 U/L), hidroxiprolină urinară totală=1000 mg/24 h (VN <30 mg/24 h), calciu seric total 11,5 mg/dL (VN <10,2), fosfatemie 6 mg/dL (VN 2,5-4,5 mg/dL), calciu urinar/24 h=800 mg/24 h³(VN 100-320 mg/24 h³), în rest normale.

Diagnosticul de boală Paget a osului a fost susţinut de modificările clinice, radiologice, de laborator, de durata lungă a bolii şi, totodată, de progresia importantă a acesteia, neconsiderând a fi necesară biopsia osoasă. S-a luat în considerare diagnosticul diferenţial cu metastazele osoase osteocondensante (fără semne de impregnare neoplazică, fără evidenţierea unei tumori primare, scintigramă osoasă fără modificări sugestive de determinări secundare), mielomul multiplu (imunograma şi imunoelectroforeza proteinelor serice şi urinare normale, hemograma normală, radiografia craniană nu avea aspectul specific de craniu mâncat de molii şi prezenţa îngroşării diploei), osteoporoză (debutul bolii la vârstă tânără poate fi un criteriu, totuşi modificările de la nivel vertebral şi evoluţia bolii nu sunt sugestive pentru această patologie genetică).

Excluzând suferinţa reumatologică şi evaluările seriate din clinică, pacienta a avut multiple internări în clinicile de ORL, neurologie şi ortopedie pentru tratamentul complicaţiilor. În 2012, pacienta a fost evaluată în secţia ORL pentru hipoacuzie stângă importantă şi vertij recurent. S-a ridicat suspiciunea unei suferinţe auditive secundare remodelării cutiei craniene şi s-a recomandat evaluare neurologică şi CT cerebral cu substanţă de contrast. La evaluarea CT cerebral cu substanţă de contrast s-a exclus o suferinţă compresivă la nivelul nervului auditiv, deci suferinţa auditivă era strict din cauza modificărilor oscioarelor din urechea medie, surditate de transmisie parţial soluţionată prin protezare auditivă. De asemenea, la evaluarea CT nu au fost descrise elemente compresive la nivelul nervilor cranieni, hipertensiune intracraniană, compresii cerebrale sau invaginaţie bazilară. Examinarea neurologică ulterioară a integrat episoadele de vertij secundare remodelării craniene şi pacienta a primit recomandare de medicaţie antivertiginoasă. Pentru modificările de statică vertebrală de la nivelul coloanei lombare, hiperlordoză cu limitarea extensiei şi asocierea de parestezii, s-a recomandat evaluare imagistică de tip IRM de coloană lombară. Imagistica prin rezonanţă magnetică a descris modificări de tip os pagetoid – cu elemente încă active de boală, multiple compresii radiculare, dar şi modificări de tip stenoză de canal lombar, pentru care abordarea terapeutică a fost conservatoare – recuperare medicală, kinetoterapie, medicaţie analgezică, neurotrofică (complexe de vitamine), cura neurochirurgicală nefiind electivă la acel moment. Un an mai târziu, pacienta a prezentat fractură de tibie stângă prin cădere de la propria înălţime – fractură pe os patologic, iar evaluarea ortopedică a pledat pentru abordarea conservatoare, având în vedere riscul de sângerare intraoperatoriu (boală încă activă), consolidarea vicioasă; aşadar, pacienta a prezentat atelă ghipsată pentru trei luni şi evaluare seriată. La recomandarea medicului ortoped curant, pacienta a folosit dispozitiv ajutător de tip cadru metalic în vederea deplasării, care îi este încă util pentru stabilitate şi pentru compensarea durerilor provocate de artrozele secundare invalidante.

Dintre comorbidităţile asociate, reţinem: hipertensiune arterială gradul II, boală cardiacă ischemică, cu episoade de angină pectorală, dislipidemie, hiperuricemie. La evaluarea cardiologică (ecocardiografie) a fost descrisă o stenoză aortică largă, ce poate fi secundară bolii de fond, dar nu au fost evidenţiate elemente de insuficienţă cardiacă, o altă posibilă complicaţie destul de frecventă a bolii pagetoide prin mecanism de furt vascular periferic. Hiperuricemia poate fi integrată drept complicaţie a bolii, mai ales în perioadele de activitate crescută remodelatorii. În acest context, pacienta urmează tratament antihipertensiv (diuretic, inhibitor de enzimă de conversie, betablocant), la care asociază şi terapie antiagregantă – aspirină în doză mică, hipolipemiantă (statină) şi hipouricemiantă (allopurinol) şi este reevaluată anual cardiologic.

La prima internare în clinică (2008), iniţierea terapiei antiresorbtive era imperioasă, în contextul valorii înalt crescute a fosfatazei alcaline (34 x VN), de multiplele leziuni active (scintigrafie), de prezenţa durerii osoase şi articulare (artroze invalidante secundare), de scăderea auzului şi, totodată, pentru prevenţia complicaţiilor. S-a iniţiat terapie cu pamidronat seric 60 mg la două săptămâni, cu răspuns rapid favorabil clinic şi biologic, dar nesusţinut, cura fiind reluată un an mai târziu în aceeaşi posologie. Din 2011, pe fondul lipsei de răspuns susţinut la pamidronat, s-a decis înlocuirea acestuia cu acid zolendronic 5 mg i.v. Sub noul bisfosfonat, valorile fosfatazei alcaline au scăzut treptat, trendul descrescător păstrându-se până în prezent (figura 6). Pe toată durata terapiei, pacienta a primit zilnic calciu 1 g/zi, respectiv vitamina D 1000 UI/zi.
 

Discuţie

Debutul prematur al bolii şi lipsa terapiei antiresorbtive pentru mai bine de 30 de ani au dus la evoluţia naturală a bolii, la dezvoltarea multiplelor complicaţii scheletale şi extrascheletale, urmate de o limitare a funcţionalităţii. Probabil, instituirea medicaţiei în fereastra terapeutică ar fi modificat evoluţia clinico-biologică a bolii. Pamidronatul a determinat scăderea rapidă a fosfatazei alcaline, dar rezultatul nu a fost menţinut, ceea ce a impus schimbarea agentului terapeutic. Deşi bisfosfonaţii administraţi intravenos pot determina multiple reacţii adverse, cele mai multe ameliorate de administrarea de acetaminofen, pacienta a descris un singur episod de cefalee postmedicaţie, remis sub terapie antialgică. Fracturile subtrohanteriene au fost înregistrate ca reacţii adverse ale terapiei antiresorbtive; sub acid zolendronat, pacienta a prezentat o fractură tibială pe os pagetoid (fractură pe os patologic), deci nu o putem clasifica drept reacţie adversă a medicaţiei, ci o complicaţie a bolii osoase. Cu acid zolendronic, activitatea bolii nu este în remisiune, dar în contextul lipsei de progresie a bolii şi al valorii serice a fosfatazei alcaline mulţumitoare faţă de momentul de start, se menţine această opţiune terapeutică până în prezent. Sub terapia cu acid zolendronic monodoză, datele din literatură arată obţinerea rapidă a normalizării fosfatazei alcaline^(10,13), reluarea medicaţiei la şase luni fiind recomandată în contextul recăderii clinice şi biologice⁽¹⁴⁾. Pentru o eventuală recădere, o variantă terapeutică ar putea fi calcitonina, medicaţie recunoscută pentru efectele rapide pe componenta dureroasă, sau inhibitorii de ARN sintetază (mitramicina, actinomicina), medicaţie utilă la pacienţii nonresponderi la bisfosfonaţi sau calcitonină şi cu complicaţii majore de ordin vital. Abordarea cazului este în conformitate cu recomandările internaţionale, lipsa obţinerii remisiunii biologice pledând pentru reluarea terapiei bianual.

Un studiu realizat de Joshua et al., care a analizat un lot alcătuit din 100 de pacienţi cu boală Paget trataţi cu bisfosfonaţi, a observat o incidenţă de 16% a rezistenţei la tratamentul cu pamidronat, chiar şi după o doză cumulativă de 1 g. Mecanismul absenţei răspunsului susţinut nu este cunoscut. S-a emis ipoteza existenţei unei rezistenţe specifice pamidronatului. Au fost incriminate: potenţa scăzută a acidului pamidronic, forma extinsă a bolii, absorbţia intestinală redusă a acestuia, hiperparatiroidismul^(15,16).

Numeroase studii comparative din literatura de specialitate au demonstrat superioritatea bisfosfonaţilor mai noi (acidul alendronic, acidul zolendronic) faţă de cea a acidului pamidronic^(17,18).

Particularitatea acestui caz constă în debutul bolii la vârstă tânără, la o pacientă de sex feminin, cu cefalee persistentă, rezistentă la antialgicele obişnuite, adică debut atipic, cu o posibilă complicaţie a modificărilor osoase de la nivelul craniului, manifestare ce în mod obişnuit apare tardiv în evoluţia bolii. Un alt element particular este dificultatea de ordin terapeutic; sub bisfosfonaţi înalt potenţi, administraţi intravenos, ţinta terapeutică nu a fost atinsă, fosfataza alcalină având încă valori crescute. Prognosticul pacientului cu boală Paget este dependent de complicaţiile sistemice ale acesteia, unele asociind morbiditate importantă. Pentru pacienta prezentată am putea considera momentul actual ca fiind unul stabil, complicaţiile fiind exhaustiv compensate prin dispozitive ajutătoare (aparat auditiv, cadru metalic), recuperare medicală specifică, tratament susţinut antiresorbtiv şi obligatoriu prin evaluare periodică interdisciplinară: reumatologie, endocrinologie, ORL, neurologie, neurochirurgie, ortopedie, reabilitare medicală^(19,20).

Concluzii

Cazul prezentat arată evoluţia naturală a bolii şi complicaţiile acesteia, în lipsa terapiei specifice pentru o durată de 30 de ani. Dificultatea terapeutică este reprezentată de lipsa atingerii ţintei biologice, deşi tratamentul antiresorbtiv este optimal. Prognosticul bolii depinde de complicaţiile acesteia, unele cu risc vital, ce impun evaluare interdisciplinară periodic. Degenerarea sarcomatoasă este o complicaţie rară a bolii Paget, cu evoluţie rapidă şi fatală, urmărirea clinică şi imagistică fiind esenţială pentru diagnosticul precoce.   

Conflict of interests: The authors declare no con­flict of interests.