Deşi boala meningococică nu este foarte frecventă în Europa, SUA, Australia şi America de Sud, aceasta este o boală infecţioasă invazivă şi considerată, pe bună dreptate, o urgenţă medicală. De aceea, am considerat că este necesar să trecem în revistă aspectele esenţiale şi cele mai recente despre boala meningococică invazivă, despre tratamentul ei şi, foarte important, despre prevenirea acesteia.
Boala meningococică invazivă
Boala meningococică, boală infecţioasă cauzată de Neisseria meningitidis, include forme clinice severe, precum meningita şi septicemia, fiind numită şi boala meningococică invazivă (BMI). BMI are un debut brusc, o evoluţie rapidă şi un grad înalt de mortalitate, în ciuda îngrijirii medicale adecvate (rata mortalităţii este de aproximativ 10% în ţările dezvoltate şi de aproximativ 20% în ţările în curs de dezvoltare)(1,2). Aproape o cincime din toţi supravieţuitorii rămân cu sechele de lungă durată: deficienţe neurologice, pierderea auzului, durere cronică, amputaţie de membre, cicatrice ale pielii etc.
În fiecare an, la nivel global, se înregistrează aproximativ 1,2 milioane de cazuri de infecţie şi 135.000 de decese. Un risc crescut pentru BMI îl prezintă în special sugarii şi copiii mici, dar şi adolescenţii şi adulţii tineri(3). În România, cazurile de boală meningococică au predominat la grupa de vârstă 0-4 ani – 38,35%, urmată de grupele de vârstă de peste 65 de ani şi de adolescenţi – câte 11,11%(4).
Astfel, boala meningococică invazivă trebuie considerată o urgenţă medicală, obiectivul principal fiind administrarea precoce a antibioterapiei.
Agentul cauzal al BMI, N. meningitidis, este clasificat, pe baza compoziţiei polizaharizilor capsulari, în şase serogrupuri majore, implicate în etiologia bolii meningococice: A, B, C, W135, X şi Y. Cea mai frecventă cauză a bolii meningococice în Statele Unite, dar şi în Europa rămâne N. meningitidis serogrup B (NmB). NmB a provocat 74% din toate cazurile de boală, predominând la toate grupele de vârstă(5), urmată de serogrupurile C, W135 şi Y, cu variaţii în funcţie de grupele de vârstă şi sex, iar serogrupul A a predominat istoric în aşa-numita „centură de meningită africană sub-sahariană”(6-8).
Semnele şi simptomele meningitei meningococice sunt similare cu cele ale meningitei bacteriene de altă cauză (debut brusc cu febră, cefalee şi redoarea cefei, adesea însoţite şi de greaţă, vărsături, fotofobie şi starea mintală alterată – confuzie, letargie). Simptomele septicemiei meningococice, cunoscută şi sub numele de meningococemie, pot include apariţia bruscă a febrei, frisoane, vărsături, diaree şi o erupţie peteşială, care poate evolua spre purpură fulminană. Meningococemia implică adesea hipotensiune arterială, hemoragie suprarenală acută şi insuficienţă multiorganică. Severitatea bolii necesită diagnosticarea rapidă, identificarea agentului cauzal reprezentând cheia tratamentului şi a profilaxiei acestei boli infecţioase.
Boala meningococică se manifestă la nivel mondial atât sub formă endemică, dar şi epidemică. Poate apărea pe tot parcursul anului, cu o incidenţă mai mare la sfârşitul iernii şi la începutul primăverii. În anumite zone de pe glob se manifestă sub formă hiperendemică şi epidemică, cea mai cunoscută zonă fiind „centura de meningită africană sub-sahariană”, în sezonul uscat (decembrie – iunie), când numărul cazurilor ajunge până la 1.000 la 100.000 de locuitori. În schimb, incidenţa bolii în Statele Unite, Europa, Australia şi America de Sud variază de la 0,12 la 3 cazuri la 100.000 de locuitori pe an(7,8).
Omul este singurul rezervor natural al meningococului. Până la 10% dintre adolescenţi şi adulţi sunt purtători tranzitorii asimptomatici ai N. meningitidis în nazofaringe, germenele transmiţându-se prin picăturile respiratorii sau prin contact direct (ex.: sărut)(3,8).
Un risc crescut pentru boala meningococică(2,7,8) îl întâlnim la persoanele care prezintă:
-
sistemul imunitar deficitar, din diferite cauze – asplenie funcţională sau anatomică; deficienţa persistentă a unor componente ale sistemului complement, cu un risc crescut de până la 10.000 de ori; adolescenţii cu HIV – cu un risc crescut de 11 până la 24 de ori, factori genetici;
-
infecţii respiratorii virale, fumatul activ sau pasiv;
-
boli cronice;
-
utilizarea inhibitorilor complementului (ex.: eculizumab), care este asociată cu o incidenţă crescută de aproximativ 2000 de ori a bolii meningococice. În acest caz, riscul rămâne chiar şi după vaccinare;
-
nivel ridicat de expunere – microbiologii care sunt expuşi în mod obişnuit la N. meningitidis; aglomeraţia din diverse zone geografice sau în cadrul familiilor, precum şi nivelul socioeconomic scăzut; călătorii/deplasări în ţări în care boala meningococică este hiperendemică sau epidemică; contactul strâns între studenţii care locuiesc în cămine sau între recruţii militari.
Tratamentul bolii meningococice
Întrucât este o urgenţă medicală, tratamentul bolii meningococice trebuie început înainte de obţinerea rezultatelor de laborator, imediat după recoltarea specimenelor clinice (LCR, sânge, lichid pleural, lichid pericardic etc.).
De obicei, N. meningitidis este sensibil la penicilină, aceasta reprezentând antibioticul cel mai utilizat în terapia bolii meningococice. Însă rapoarte recente(9) ale cercetătorilor americani au evidenţiat, în perioada 2013-2020, 33 de tulpini de N. meningitidis, serogrup Y (NmY), izolate de la pacienţi din 12 state disparate geografic, care conţin o genă blaROB-1 b-lactamază, asociată cu rezistenţa la penicilină. La 11 din aceste cazuri, raportate în perioada 2019-2020, tulpinile de NmY au prezentat în plus o mutaţie la nivelul unei gene cromozomiale (gyrA), asociată rezistenţei la ciprofloxacină. Aceste rezultate trebuie luate în considerare atunci când se fac recomandările pentru antibioterapia empirică.
Astfel, pentru terapia empirică (până la obţinerea rezultatelor de laborator), se recomandă prescrierea unor antibiotice cu spectru larg de acţiune, şi anume o cefalosporină de generaţia a III-a (cefotaxim, ceftriaxonă) sau vancomicină, antibiotice care penetrează bariera hematoencefalică, nu sunt toxice şi pot fi utilizate cu succes ca monoterapie, ele fiind active atât împotriva meningococilor, cât şi împotriva altor specii microbiene ce pot afecta meningele (ex.: pneumococii rezistenţi la penicilină). După izolarea N. meningitidis şi realizarea antibiogramei, se continuă tratamentul pentru tulpina meningococică respectivă, conform rezultatelor testării.
Chimioprofilaxia antimicrobiană a persoanelor aflate în strâns contact cu pacienţii cu boală meningococică este un mijloc important pentru prevenirea cazurilor de îmbolnăvire secundară. Chimioprofilaxia se recomandă şi în cazurile de portaj nazofaringian, endotraheal sau conjunctival al N. meningitidis, dar nu este recomandată pentru contacţii strânşi ai pacienţilor de la care s-a izolat Neisseria meningitidis doar din aceste situsuri nesterile.
Susceptibilitatea la penicilină a tulpinilor de N. meningitidis trebuie determinată înainte de a prescrie penicilină sau ampicilină. Este foarte important de realizat monitorizarea susceptibilităţii antimicrobiene la tulpinile meningococice, pentru a evita eventualele eşecuri ale antibioterapiei în boala meningococică şi în profilaxia contacţilor, precum şi pentru transmiterea în reţeaua medicală a acestor rezultate, astfel ca prescripţiile medicale să fie cele corecte pentru antibioterapia empirică în boala meningococică şi proflaxia contacţilor.
Prevenirea bolii meningococice
Vaccinarea rămâne cea mai eficientă metodă pentru prevenirea bolii meningococice, mai ales pentru zonele cu prevalenţa crescută. După vaccinare sunt necesare aproximativ 7-10 zile pentru dezvoltarea anticorpilor protectori.
Începând din anul 2017, vaccinul polizaharidic meningococic nu mai este disponibil, ca urmare a producerii vaccinurilor conjugate, a căror imunogenitate este mai mare, datorită conjugării (ataşării) antigenelor capsulare polizaharidice ale N. meningitidis la diferite proteine purtătoare (toxina difterică sau toxina tetanică) pentru a le creşte imunogenitatea. Aceste toxine sunt modificate chimic pentru a li se anula toxicitatea, dar rămân încă antigenice.
În ultimii ani au fost licenţiate mai multe vaccinuri meningococice în SUA, dar şi în Europa: vaccinuri meningococice conjugate tetravalente, conţinând componente polizaharidice extrase din serogrupurile meningococice cel mai frecvent întâlnite în etiologia bolii meningococice: A, C, W135 şi Y.
În aceste vaccinuri conjugate nu a fost inclus serogrupul B din două motive: imunogenitatea slabă a polizaharizilor capsulari ai serogrupului B şi riscul teoretic pentru autoimunitate (producerea de autoanticorpi) – ca urmare a unei similitudini între glicopeptidele din creierul uman şi capsula meningococică a N. meningitidis serogrup B(8,10,11).
În prezent sunt licenţiate două vaccinuri meningococice proteice recombinante serogrup B, formate din patru componente (4CMenB) – proteine subcapsulare şi vezicule ale membranei externe a celulei bacteriene, absorbite pe un compus care conţine aluminiu – pentru stabilizare, permiţând sistemului imunitar să reacţioneze faţă de aceste componente meningococice şi să producă anticorpi protectori bactericizi(12,13).
La 15 martie 2010, Agenţia Europeană a Medicamentului (EMA) a autorizat vaccinul meningococic tetravalent Menveo® (GlaxoSmithKline; GSK), indicat pentru imunizarea persoanelor (de la vârsta de 2 ani) cu risc crescut pentru boala meningococică invazivă. Menveo® conţine cantităţi mici de oligozaharide extrase din cele patru serogrupuri ale N. meningitidis: A, C, W135 şi Y. Acestea au fost purificate, apoi ataşate (conjugate) la o proteină extrasă din Corynebacterium diphtheriae (toxina difterică). Menveo® se administrează în doză unică, de preferinţă în muşchiul deltoid. Cele mai frecvente efecte adverse asociate cu Menveo® la adulţi şi copii de la vârsta de 11 ani sunt cefalee, greaţă, stare generală de rău, mialgii, precum şi durere, eritem şi induraţie la locul injectării. La copiii între 2 şi 10 ani, cele mai frecvente reacţii adverse au fost similare, dar au inclus şi somnolenţă şi iritabilitate(14).
În noiembrie 2020 a fost autorizat de EMA vaccinul meningococic tetravalent MenQuadfi® (Sanofi-Pasteur), care conţine polizaharizi din membrana externă a fiecăruia din cele patru serogrupuri (A, C, W135 şi Y), conjugate la toxina tetanică, extrasă din Clostridium tetani. Cele mai frecvente reacţii adverse asociate cu acest vaccin sunt cefalee, dureri musculare, stare generală de rău şi durere la locul injectării. MenQuadfi® este bine tolerat şi nu au fost raportate reacţii adverse grave sau neaşteptate, considerându-se că beneficiile sunt mai mari decât riscurile sale. Acest vaccin este indicat pentru imunizarea activă a persoanelor de la vârsta de 12 luni şi peste, la care se poate administra sub formă de injecţie unică în muşchiul deltoid sau pe partea laterală a coapsei. Unora li se poate administra şi o doză de rapel. Datele clinice nu sunt încă disponibile cu privire la persistenţa răspunsurilor în anticorpi după vaccinarea primară cu MenQuadfi® şi nici pentru doza de rapel(15).
BMI cauzată de N. meningitidis serogrup B (BMI SgB) are morbiditate şi mortalitate ridicate. Din ianuarie 2013, primul vaccin meningococic B (Bexsero, 4CMenB®) a fost înregistrat în Europa pentru persoanele cu vârsta >2 luni, cu administrare la 2 şi 4 luni şi rapel la 12-13 luni de viaţă. De atunci, douăsprezece ţări din Europa au făcut o evaluare a vaccinului şi recomandări cu privire la utilizarea acestuia. Marea Britanie şi Irlanda se numără printre statele membre cu cea mai mare incidenţă a BMI SgB la copiii cu vârsta sub 1 an. Astfel, aceste ţări au introdus vaccinarea în programele lor naţionale de imunizare pentru copiii cu vârsta sub un an, reducerea BMI SgB fiind o prioritate. De asemenea, Italia a decis introducerea vaccinului 4CMenB® în programul naţional de imunizare pentru copiii sub 1 an. Alte state membre care au făcut o evaluare nu au recomandat vaccinarea de rutină a sugarilor, copiilor sau adolescenţilor din mai multe cauze: incidenţa redusă a BMI SgB în ţara lor, dificultatea de a integra o serie de trei doze în programul de vaccinare al sugarilor şi probabilitatea apariţiei febrei după vaccinare. Alte motive prezentate au inclus o rentabilitate nefavorabilă în contextul epidemiologic al ţării, lipsa datelor privind eficacitatea, informaţii insuficiente despre durata protecţiei şi efectul vaccinului asupra portajului. Se aşteaptă în continuare rezultatele studiilor(16,17).
Pentru recomandarea vaccinării sugarilor cu vârsta sub 1 an, trebuie analizate incidenţa BMI SgB, riscul crescut de boală meningococică cu acest serogrup şi consideraţiile economice specifice fiecărei ţări.
Programul de administrare a vaccinurilor meningococice pentru persoanele cu risc crescut de boală meningococică variază în funcţie de grupul de risc şi de vârstă şi se va face numai cu prescripţie medicală.
În România, vaccinarea antimeningococică este opţională, numai cu prescripţie medicală, nefiind subvenţionată de stat.
În concluzie, boala meningococică invazivă, fiind o urgenţă medicală, impune instituirea imediată a antibioterapiei, a chimioprofilaxiei contacţilor de boală meningococică şi, nu în ultimul rând, trebuie menţionată importanţa prevenirii prin vaccinare – cea mai eficientă metodă pentru prevenirea bolii meningococice, mai ales pentru zonele cu prevalenţă crescută.
Conflict of interests: The author declares no conflict of interests.