Demenţa: importanţa investigaţiilor neuroimagistice în stabilirea diagnosticului şi rolul medicului de familie în abordarea terapeutică şi evolutivă

Introducere

Demenţa reprezintă o patologie cronică foarte complexă, cu o etiopatogenie vastă şi cu un impact extins asupra func­ţionalităţii în toate sferele vieţii, cunoscută pen­tru declinul cognitiv global progresiv, asociat ade­sea cu tulburări comportamentale şi manifestări psi­hia­trice^(1,2).

Incidenţa acestei tulburări prezintă un trend as­cen­dent în ultimii 30 de ani, în asemenea măsură încât nu­mă­rul de persoane diagnosticate s-a dublat. Dacă, în 1990, 20,1 milioane de persoane sufereau de această boa­lă, în 2020 aveam aproximativ 50 de milioane de bol­navi. În 2020, demenţa a fost catalogată că fiind una din­tre primele zece cauze de deces la nivel mondial şi una dintre principalele cauze de dizabilitate la vârstnici, cu un impact economic global semnificativ. Populaţia-ţin­tă este reprezentată în general de indivizi cu vârs­ta de peste 65 de ani, dar cunoaştem, de asemenea, exis­ten­ţa unei demenţe cu debut precoce care nu mai res­pec­tă această regulă⁽²⁾. Demenţa Alzheimer (DA) afec­tea­ză 5-10% din populaţia cu vârsta de peste 65 de ani şi 50% dintre cei cu vârsta de peste 85 de ani. Demenţa mixtă (DM), catalogată ca o formă ce presupune co­exis­tenţa cauzelor etiologice neurodegenerative cu tulburările cerebrovasculare, este considerată a fi cea mai frecventă, fiind întâlnită în 46% din cazurile eti­che­tate clinic ca fiind DA. Un procentaj mai scăzut este re­pre­zentat de demenţa cu corpi Lewy (DCL) – şi anume, 17% dintre cazuri – şi de demenţa frontotemporală (DFT), într-o proporţie mai mică, de 5% dintre cazuri. În ciuda fap­tu­lui că identificarea demenţei a devenit un aspect mult mai accesibil şi diagnosticarea acesteia dato­rită extinderii procedurilor şi metodelor de abordare terapeutică este realizabilă, în lipsa unui tratament efi­cient sau a unor atitudini preventive, impactul negativ al acestei patologii este în continuă creştere⁽³⁾.

Demenţa reprezintă una dintre tulburările psihiatrice cel mai frecvent întâlnite în cabinetele de medicină de familie. Un rol esenţial în monitorizarea statusului psihic al pacientului, a tratamentului şi evoluţiei cazului îl joacă medicul de familie, motiv pentru care integrarea serviciilor de sănătate mintală în cadrul acestor cabinete este un aspect ce ar trebui perfecţionat⁽⁴⁾.

Cel mai frecvent, primul contact al pacientului cu simp­to­matologie deteriorativă este cu medicul de fami­lie. Adesea, aceasta nu reprezintă cauza principală a con­sul­tului, patologiile somatice constituind motivul pre­zen­tă­rii. O evaluare a funcţiilor cognitive ale persoanelor afla­te la risc reprezintă primul pas în identificarea simp­to­melor caracteristice demenţei⁽⁴⁾.

O comunicare eficientă între medicul de familie, pa­cient şi aparţinători reprezintă un element-cheie în diagnosticarea acestei patologii. Impactul pe care diag­nosticul îl are asupra funcţionalităţii în rolurile so­cia­le obligă sistemul sanitar – şi, implicit, specialiştii din să­nă­tate – să acorde o atenţie deosebită demenţei⁽⁴⁾.

Clasificare

Demenţa frontotemporală

Studii recente au scos în evidenţă faptul că istoricul fa­mi­lial pozitiv de demenţă, respectiv modificările la ni­vel genetic, constituie etiologia demenţei fron­to­­tem­­­po­rale (DFT). Cea mai cunoscută modificare gene­tică responsabilă de dezvoltarea DFT este legată de cromo­zo­mul 17q21. Glioza, pierderile neuronale, de­ge­ne­ra­rea spon­giformă superficială şi atrofia fron­to­tem­porală justifică apariţia afaziei progresive, a mo­di­fică­rilor comportamentale şi personologice, a hipo­m­ne­ziei marcante şi a tulburărilor de vorbire întâlnite în aceas­tă patologie^(5,6).

Demenţa frontotemporală presupune apariţia atrofiei la nivel frontotemporal, identificată prin secvenţa T1 RMN. De asemenea, prin intermediul SPECT şi al PET, se identifică hipoperfuzie sau hipometabolism la nivel frontal, insular şi temporal anterior⁽⁷⁾.

Demenţa Alzheimer

Mutaţia la nivelul genei PSEN1 este cea mai frecventă cauză a demenţei Alzheimer. Un alt factor de risc genetic este reprezentat de prezenţa alelei e4 a apolipoproteinei E (apoE). Apariţia depozitelor de amiloid este justificată de modificările genetice menţionate anterior, noi studii fiind în căutarea unui tratament modulator ţintit pentru aceste anomalii⁽⁸⁾. Printre modificările neuropatologice specifice demenţei Alzheimer se numără acumulările extracelulare de plăci senile compuse din b-amiloid şi degenerescenţa neurofibrilară, care constă în formarea la nivelul pericarionilor a unor fascicule dense constituite în principal din proteină tau. Aceste manifestări se traduc clinic prin degenerare neuronală, activare microglială, neuroinflamaţie şi declin cognitiv⁽⁶⁾.

Modificările structurale cerebrale survenite în demenţa Alzheimer se concentrează la nivelul hipo­cam­pului în mod special. Cu toate că atrofia medială tem­porală (hipocamp, girus parahipocampal, amigdală, cor­tex entorinal) poate fi observată prin intermediul CT şi al secvenţei T1-RMN, diagnosticul definitiv este sta­bi­lit post-mortem. Prin intermediul SPECT şi al PET se identifică hipoperfuzie sau hipometabolism la nivel tem­poroparietal şi la nivelul ariilor corticale posterioare de asociaţie⁽⁷⁾.

Demenţa cu corpi Lewy

Demenţa cu corpi Lewy (DCL), alături de demenţa din boala Parkinson, responsabilă de 15-20% din to­ta­lul cazurilor de demenţă, reprezintă o provocare în ceea ce priveşte stabilirea etiologiei, majoritatea ca­zu­ri­lor de DCL fiind sporadice, câteva prezentând agre­gare familială. Agregarea anormală a proteinei si­nap­tice a-sinucleină drept „corpi Lewy” la nivelul neu­ro­nilor aso­ciaţi cu atrofie cerebrală este mecanismul care stă la baza DCL. Cu toate că prezenţa alelei e4 a apo­li­po­pro­tei­nei E a fost menţionată în unele studii ca fiind pre­zentă şi în DCL, substratul genetic este un aspect care necesită cercetări suplimentare^(5,6). Din punct de ve­dere clinic, DCL se poate manifesta prin fluctuaţii la ni­ve­lul conştiinţei, manifestări motorii de tip Parkinson şi posibile halucinaţii vizuale⁽⁹⁾.

În ciuda faptului că nu există un tipar de atrofie cerebrală specific demenţei cu corpi Lewy, se poate observa o atrofie difuză a substanţei cenuşii la nivel temporal, parietal, frontal şi la nivelul cortexului insular, modificare care evită regiunea temporală medială^(10,7). Prin intermediul PET şi al SPECT, s-a observat hipoperfuzie sau hipometabolism la nivelul cortexului medial occipital⁽⁷⁾.

Demenţa vasculară

Demenţa vasculară (DV) este determinată etiologic de tulburări apărute la nivelul vaselor mari, manifestări cardioembolice şi boala vaselor mici. Ipoteza vasculară este explicată prin fluxul cerebral scăzut, care determină apariţia hipoxiei şi creşterea permeabilităţii la nivelul barierei hematoencefalice din cauza expunerii la fac­tori neurotoxici şi vasculotoxici pentru o perioadă în­de­lun­gată. În funcţie de mecanismul care stă la baza DV, aceasta se împarte în mai multe categorii: demenţa apărută prin multiinfarct, demenţa prin infarct strategic, demenţa hemoragică, demenţa mix­tă, demenţa vasculară ischemică subcorticală şi alte for­me de DV. Manifestările clinice apărute în urma in­farc­telor hemoragice sau ischemice asociate cu bolile cere­bro­vasculare acute determină manifestări clinice în concordanţă cu regiunea cerebrală afectată⁽⁶⁾.

Atât prin intermediul CT, cât şi prin intermediul RMN-ului pot fi identificate infarctele la nivelul vaselor mari, cu menţiunea că RMN-ul, prin intermediul secvenţelor T2 şi T2 FLAIR, observă şi modificările vasculare apărute la nivelul vaselor mici. NINDS-AIREN (National Institute of Neurological Disorders and Stroke and the Association Internationale pour la Recherche et l’Enseignement en Neurosciences) susţin că identificarea modificărilor struc­turale la nivel cerebral prin intermediul imagisticii este un element esenţial în diagnosticul demenţei vasculare⁽⁷⁾.

Demenţa mixtă

Coexistenţa demenţei Alzheimer cu demenţa vas­cu­lară este mult mai frecventă odată cu înaintarea în vârstă, o treime dintre pacienţii cu demenţă Alzheimer prezentând şi demenţă vasculară. Depozitele de amiloid asociate cu prezenţa bolii vaselor mici, alături de existenţa apoE sunt mecanisme intercalate care stau la baza diagnosticului de demenţă mixtă. În acelaşi timp, pre­zenţa plăcilor de amiloid la nivelul vaselor cerebrale creş­te riscul de manifestări vasculare specifice DV⁽⁶⁾.

Diagnostic

Traseul clinic prin care se stabileşte un diagnostic de demenţă este atât apanajul psihiatrului, cât şi al neurologului şi al medicului de familie. Având în vedere contactul extins pe care medicul de familie îl are cu pacientul, observarea semnelor de demenţă în stadiul incipient al bolii este un deziderat ce poate conduce la diagnosticul precoce al acestei patologii. De asemenea, este necesar să fie luaţi în considerare factorii de risc ce pot conduce la dezvoltarea demenţei. Procesul de diagnostic este unul lung, acesta implicând anamneza detaliată a pacientului, heteroanamneza, examinarea clinică generală, evaluarea psihologică, analizele de laborator şi testele imagistice. Pacientul şi aparţinătorii trebuie informaţi în legătură cu durata mai lungă în stabilirea unui diagnostic, însă şi de necesitatea acestuia în vederea tratamentului corespunzător⁽⁵⁾.

Printre factorii de risc necesari a fi identificaţi în timpul anamnezei se numără consumul abuziv de al­cool în antecedente, prezenţa diagnosticului de diabet za­ha­rat, istoricul personal sau familial de demenţă, ac­ci­den­te­le vasculare cerebrale, hipertensiunea sau dis­li­pi­de­mia⁽⁵⁾.

În vederea stabilirii diagnosticului de demenţă, este esenţială stabilirea unui istoric al declinului cognitiv, alături de evaluarea afectării activităţilor cotidiene, in­for­ma­ţii preluate heteroanamnestic şi, nu în ultimul rând, o minuţioasă examinare clinică a stării psihice, cu scopul de a clarifica nivelul de afectare a memoriei, cog­ni­ţiei, funcţiilor executive şi afective⁽⁵⁾.

Necesitatea unei evaluări neuropsihologice se justifică prin aportul în clarificarea unor aspecte de natură cli­ni­că, fiind realizată prin aplicarea unor baterii de teste ca­pabile să identifice prezenţa deficitului cognitiv şi a func­ţio­na­li­tăţii în diverse domenii. Acest tip de in­ves­ti­gaţie ofe­ră o vi­ziune mai clară în ceea ce priveşte diagnosticul, abor­darea terapeutică şi managementul cazului. Cel mai utilizat test este Mini-Mental State Exa­mi­na­tion (MMSE), care prezintă o sensibilitate scăzută în iden­ti­fi­ca­rea deteriorării cognitive uşoare, motiv pen­tru care au fost implementate alte teste, şi anume: Mon­treal Cog­ni­ti­ve Assessment (MoCA), DemTect (o adap­tare a testului MMSE), Short Test of Mental Status (STMS) şi Sniffin’ Sticks Screening Test (SSst). Evaluarea neu­ro­psihologică tre­bu­ie să fie precedată de examinarea cli­ni­că şi de aplicarea unor teste standardizate pentru eva­lua­rea cogniţiei⁽¹¹⁾.

Este important ca diagnosticul diferenţial să se rea­li­ze­ze în stadiul incipent al managementului cazului, chiar dacă reprezintă o provocare, din cauza diferenţelor în ad­mi­nis­trarea tratamentului medicamentos. În demenţa Alz­hei­mer, identificarea şi diagnosticul diferenţial pre­co­ce sunt dificil de stabilit, din cauza problemei pe care o pu­ne diferenţierea acestei patologii de declinul cognitiv mo­­de­­rat specific îmbătrânirii sau de manifestările cog­ni­ti­ve moderate din cazul tulburărilor psihiatrice precum de­pre­sia⁽¹²⁾.

Stabilirea unui diagnostic corect şi precoce este stan­dar­dul către care tind toţi specialiştii în sănătate datorită ne­ce­sităţii acestuia în stabilirea unui plan terapeutic efi­cient. Un tratament aplicat din stadiul incipient al bo­lii are rolul de a încetini progresia, de a ameliora simp­to­matologia şi, implicit, de a îmbunătăţi calitatea vieţii pacienţilor şi a tuturor celor din sfera lor de suport social⁽¹³⁾.

Imagistică

Până în prezent, investigaţiile neuroimagistice au fost considerate utile în mod special pentru excluderea cauzelor tratabile de demenţă. Cu toate acestea, im­por­tan­ţa explorărilor imagistice în diagnosticul demenţei de­rivă din faptul că disfuncţiile cerebrale apărute la ni­vel celular produc efecte macroscopice care pot fi iden­ti­fi­cate imagistic şi contribuie la diferenţierea subtipului etio­logic al acestei patologii⁽¹⁰⁾.

În scopul excluderii unei cauze organice, tratabile, a simptomatologiei degenerative, explorarea imagistică de primă intenţie este tomografia computerizată. Cu toate acestea, rezonanţa magnetică nucleară adu­ce informaţii suplimentare esenţiale, stabilind unele tipare specifice ale tipului de neurodegenerescenţă, cum ar fi tiparele de atrofie cerebrală hipocampală din de­men­ţa Alzheimer sau atrofia focală frontotemporală din demenţa frontotemporală. RMN-ul este investigaţia pre­fe­ra­tă în vederea diagnosticării precoce a demenţei⁽⁷⁾. Aceas­tă investigaţie este bine cunoscută nu doar pentru ro­lul pe care îl are în diagnosticul bolii Alzheimer, ci şi pentru capacitatea de a diferenţia această patologie de alte tulburări care pot fi însoţite de manifestări cognitive⁽¹⁰⁾.

Cele mai utilizate secvenţe RMN în investigarea unui pacient cu un potenţial diagnostic de demenţă sunt: 3D T1-gradient echo, T2-gradient echo, T2 FLAIR. O altă secvenţă RMN utilizată în identificarea infarctelor la pacienţii cu demenţă vasculară, a amneziei globale tran­zi­to­rii sau în contextul vasculitei şi în identificarea ano­ma­lii­lor neocorticale sau striatale la pacienţii cu boală Creutz­feldt-Jakob este secvenţa de difuzie (diffusion weighted imaging – DWI)⁽⁷⁾.

Tomografia computerizată prin emisia de foton unic (SPECT-CT) şi tomografia cu emisie de pozitroni combinată cu tomografia computerizată (PET-CT) se bazează pe identificarea unor semnale radioactive de la un com­pus marcat cu fixare selectivă la nivelul ţesutului ce­re­bral. SPECT-CT, în mod deosebit, şi-a demonstrat uti­li­ta­tea în diferenţierea demenţei Alzheimer de demenţa fron­to­tem­porală, însă este mai puţin relevantă în di­fe­ren­ţierea demenţei Alzheimer de demenţa vas­cu­la­ră sau de­menţa din boala Parkinson⁽¹⁴⁾.

99mTc-hexamethylpropyleneamineoxime (99mTc-HMPAO) reprezintă radiofarmaceuticul cel mai utilizat în practica clinică pentru investigarea fluxului sangvin cerebral (CBF) prin intermediul SPECT-CT. Pentru explorarea imagistică cu ajutorul PET-CT se foloseşte o moleculă de glucoză marcată radioactiv cu fluor, (18F)-18F-2fluoro-2deoxy-D-glucoză (FDG), care identifică modificările funcţionale prin analizarea metabolismului glucozei. Cu toate că SPECT este mai ac­ce­sibilă, PET pre­zin­tă o sensibilitate mai crescută şi o re­zo­luţie mai bună, dar are dezavantajul unor costuri cres­cu­te. Amplitudinea hipometabolismului ob­ser­va­tă cu aju­to­rul FDG-PET este superioară gradului de hi­po­per­fuzie iden­tificat prin CBF-SPECT⁽⁷⁾.

Interpretarea imaginilor obţinute prin SPECT şi PET este subiectivă şi dependentă de experienţa exa­mi­na­torului, însă imaginile FDG-PET pot fi procesate prin intermediul unui software care analizează ti­pa­rele de captare ale radiofarmaceuticului prin in­ter­me­diul mor­fo­metriei voxel, comparând imaginile su­biec­tului analizat cu un set de referinţă⁽⁷⁾. FDG-PET poa­te fi uti­li­zată şi în stabilirea prognosticului bolii. Hipo­me­ta­bo­lis­mul relativ la nivelul cortexului asociativ poate an­ti­cipa o posibilă apariţie a unui declin cognitiv mai ra­pid decât în cel întâlnit în îmbătrânire, deoarece de­te­riorarea cognitivă este asociată cu progresia hipo­me­tabolismului⁽¹²⁾.

Tratament

În ceea ce priveşte tratamentul demenţei Alzheimer, inhibitorii de colinesterază s-au dovedit a fi utili în încetinirea progresului declinului cognitiv în cazurile de DA uşoare şi moderate, memantina prezentând efi­cienţă în cazurile mai avansate. Unele studii sus­ţin fap­tul că anticolinesterazicele au un impact po­zi­tiv asu­pra tulburărilor comportamentale ale pa­cien­ţilor diag­nos­ti­caţi cu demenţă şi implicit asupra func­ţio­na­li­tă­ţii aces­to­ra în rolurile sociale⁽¹²⁾. Inhibitorii de colinesterază şi-au demonstrat eficienţa prin întârzierea declinului cognitiv cu 9-12 luni, in­sti­tu­ţionalizarea devenind necesară cu 18 luni mai târziu decât în cazul pacienţilor netrataţi⁽¹²⁾.

Importanţa iniţierii precoce a tratamentului me­di­ca­men­tos este motivată de anumite studii care au demonstrat că o întârziere cu 6 luni a instituirii far­ma­co­te­rapiei poate avea repercusiuni pe termen lung asu­pra evoluţiei bolii. Inhibitorii de colinesterază pre­cum rivastigmina, galantamina şi donepezilul şi-au de­mon­strat eficienţa terapeutică după doar 6 luni de tra­ta­ment⁽¹²⁾.

Inhibitorii de colinesterază reprezintă medicaţia de elecţie şi în cazul demenţei vasculare sau al demenţei cu corpi Lewy, cu o preferinţă pentru donepezil în cazul de­men­ţei de etiologie vasculară, respectiv pentru rivas­tig­mină în demenţa cu corpi Lewy. De asemenea, sunt importante profilaxia accidentelor vasculare ce­re­brale şi managementul comorbidităţilor, în special car­dio­vas­culare. Indiferent de etiologia demenţei, ma­ni­fes­tă­rile clinice de tipul anxietăţii sau al tulburărilor hip­ni­ce şi comportamentale necesită adesea tratament sim­pto­matic⁽¹⁵⁾.

Concluzii

O anticipare a evoluţiei demenţei se dovedeşte dificilă din cauza etiopatogeniei multifactoriale şi a variabilităţii individuale în progresul bolii, dar în acelaşi timp cla­ri­fi­carea chiar şi parţială a prognosticului contribuie la stabilirea unui plan terapeutic ţintit.

În vederea îmbunătăţirii procedurilor de abordare terapeutică, este necesară acordarea unei importanţe crescute simptomatologiei specifice declinului cognitiv, în mod special la persoanele care fac parte din grupurile la risc, dar şi datelor heteroanamnestice esenţiale în realizarea unui istoric complex al simptomelor.

Cu toate că tehnicile de explorare imagistică au cunoscut un adevărat progres în ultimele decenii, stabilirea etio­logiei şi a diagnosticului de demenţă pe parcursul vie­ţii pacientului reprezintă un proces clinic. Utilitatea rea­lă a unei investigaţii imagistice este evidenţiată de in­for­ma­ţiile adiţionale aduse, elemente care susţin un diagnostic cli­nic.

Managementul corespunzător al pacientului cu demenţă necesită o abordare multidisciplinară, care are în vedere o analiză atentă şi riguroasă a cazului, în vederea stabilirii unui diagnostic precoce şi a iniţierii unui tratament medicamentos corespunzător, cu scopul de a încetini progresia bolii şi de a ameliora calitatea vieţii pacientului.   

Conflict of interests: The authors declare no con­flict of interests.