ENDOCRINOLOGIE

Diabetul zaharat latent autoimun al adultului (LADA)

 Latent autoimmune diabetes in adults (LADA)

First published: 28 mai 2020

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

DOI: 10.26416/Med.135.3.2020.3238

Abstract

Autoimmune diabetes is a heterogeneous disease which can appear at any age. Patients with adult-onset autoimmune diabetes who do not necessitate insulin therapy for at least 6 months after diagnosis are classified as having latent autoimmune diabetes in adults (LADA).

Keywords
autoimmune diabetes, LADA, heterogeneous disease, insulin therapy

Rezumat

Diabetul autoimun reprezintă o boală heterogenă care poate surveni la orice vârstă. Persoanele care prezintă diabet au­to­imun şi care nu necesită insulinoterapie cel puţin 6 luni din mo­men­tul diagnosticării sunt identificate ca prezentând dia­be­tul latent autoimun al adultului (LADA).

Introducere(1,2)

Clasificarea clasică menţine cele două tipuri de diabet, şi anume diabet zaharat (DZ) de tip 1 şi 2, dar există pacienţi care prezintă trăsături clinice şi biologice ale ambelor tipuri. Dacă pentru stabilirea tipului de diabet zaharat se ia în considerare vârsta, există o perioadă de aproximativ 10 ani şi uneori chiar mai mult în care acest proces de încadrare într-unul sau altul din cele două tipuri de diabet poate fi greu de realizat. Diabetul zaharat de tip 1 reprezintă o boală autoimună care survine în urma distrugerii celulelor beta din pancreas, ceea ce va duce la un necesar de insulină. Această condiţie survine în special la vârsta copilăriei sau adolescenţei, dar există unii pacienţi care vor dezvolta afecţiunea la vârsta adultă. Totuşi, există unii indivizi care dezvoltă diabet autoimun al adultului, care nu necesită insulină în momentul diagnosticării şi din punct de vedere clinic se aseamănă cu pacienţii care prezintă diabet zaharat de tip 2. Adesea, debutul diabetului autoimun este evocator pentru diabetul zaharat de tip 2, cu obezitate sau fără, dar evoluţia ulterioară este extrem de variată, cu tendinţă spre insulinoterapie. Tratamentul cu antidiabetice orale poate fi eficient la început, pentru ca apoi, în timp, să se instaleze rezistenţa la acestea şi să fie necesară insulinoterapia.

Definiţie(1,2)

Termenul de diabet autoimun latent al adultului (latent autoimmune diabetes in adults; LADA) a fost introdus pentru definirea diabetului zaharat diagnosticat la pacienţii adulţi care nu necesită tratament cu insulină de la început, dar care prezintă markeri imuni (autoanticorpi antipancreatici) şi genetici (antigene HLA) ai diabetului zaharat de tip 1.

Criteriile de identificare a LADA sunt:

  • Vârsta la diagnostic de peste 30-35 de ani.

  • Autoanticorpii (GADA şi/sau ICA) prezenţi în ser.

  • Absenţa terapiei insulinice pentru cel puţin 6 luni după diagnosticare.

Epidemiologie(2)

Datele raportate referitoare la LADA arată că acesta reprezintă cea mai frecventă formă de diabet autoimun al adultului şi are o prevalenţă între 2% şi 12%.

Etiopatogenie(1,2)

Etapele procesului patogenic sunt similare cu cele ale diabetului zaharat de tip 1 la copil şi adult. LADA este caracterizat de prezenţa anticorpilor anticelulă insulară şi de distrugerea celulei beta din pancreas. Peptidul C reprezintă markerul funcţiei celulei beta şi scade gradual în LADA, pe măsura evoluţiei bolii.

Pacienţii care suferă de LADA se caracterizează prin:

  • Prezenţa de molecule HLA predispozante.

  • Anticorpi anticelulă insulară (GADA, ICA) şi pre­zen­ţa insulitei – markerul histologic al procesului autoimun.

  • Progresia spre distrucţia celulei beta pancreatice depinde de vârsta la care a fost diagnosticată hiperglicemia.

La copii şi adolescenţi, progresia este lineară şi abrup­tă, cu epuizarea rapidă a celulelor beta, în timp ce în LADA agresiunea antiinsulară este fie mai puţin marcată, fie poate interveni un proces de regenerare beta-celulară, ceea ce face ca declinul insulinosecretor să fie mai lent, nivelul peptidului C rezidual fiind normal mai mult timp.

Diferenţe clinice şi genetice între LADA
şi diabetul zaharat de tip 1/2(2)

Sindromul metabolic şi componentele sale specifice (hipertensiune arterială, dislipidemie, obezitate) sunt mai puţin prevalente la pacientul care suferă de LADA comparativ cu cei care suferă de DZ de tip 2. Aceste componente se modifică când comparaţia se realizează între pacientul care suferă de LADA şi cel cu DZ de tip 1. Studiul BOTNIA(3) a demonstrat o prevalenţă mai crescută a componentelor sindromului metabolic în cazul pacientului cu LADA faţă de cel cu DZ de tip 1.

Un alt studiu, realizat în Spania(4), a demonstrat că parametrii de adipozitate, presiune sangvină şi trigliceride au valori mai crescute în LADA faţă de DZ de tip 1, dar mai scăzute faţă de DZ de tip 2. De asemenea, un alt studiu, realizat în Emiratele Arabe Unite, a demonstrat că pacienţii cu LADA, faţă de cei cu DZ de tip 1, prezintă un IMC (indice de masă corporală) mai mare, circumferinţa abdominală mai crescută, presiunea sangvină sistolică mai crescută şi chiar o hemoglobină glicozilată mai mare(5).

Pe de altă parte, studii realizate atât în Sue­dia, cât şi în Norvegia au evidenţiat că atât su­­pra­­pon­deralitatea, cât şi obezitatea sunt asociate cu un risc crescut de LADA(6), în special la cei cu istoric fa­mi­lial de diabet.

Ultimele studii demonstrează că titrul pozitiv al anticorpilor, în special GADA, influenţează caracterele clinice ale pacientului cu LADA(7,8,9).

Studiul NIRAD(10) demonstrează prezenţa „dis­tri­bu­ţiei bimodale” a titrului GADA în LADA, subclasifi­când două tipuri distincte ale bolii.

Pacientul care prezintă un titru crescut al GADA a fost notat drept LADA 1 şi se aseamănă din punct de vedere fenotipic mai mult cu diabetul zaharat de tip 1 (peptid C scăzut, indice de masă corporală scăzut, predispoziţie la cetoză) decât cu diabetul zaharat de tip 2. La pacientul cu titrul GADA mai scăzut, a fost denumit LADA 2 şi se poate manifesta mai frecvent cu obezitate, hipertensiune arterială, dislipidemie şi boli cardiovasculare.

Chiar şi titrurile anticelulă insulară în LADA se pare că sunt asociate cu răspunsul autoimun. UKPDS şi NIRAD au evidenţiat că numărul de anticorpi anticelulă insulară era direct proporţional cu intensitatea răspunsului autoimun, evidenţiindu-se o insuficienţă insulinică severă(11,12,13).

Tabelul 1. Diferenţa între LADA şi DZ de tip 2
Tabelul 1. Diferenţa între LADA şi DZ de tip 2
Tabelul 2. Diferenţe între LADA şi DZ de tip 1
Tabelul 2. Diferenţe între LADA şi DZ de tip 1

Istoria naturală a LADA(2)

Există totuşi puţine date legate de dezvoltarea com­pli­caţiilor la pacientul cu LADA.

Complicaţii microvasculare

Există doar câteva studii legate de apariţia com­pli­ca­ţiilor microvasculare (neuropatie, retinopatie, nefropatie) în LADA, iar rezultatele raportate sunt destul de controversate, parţial din cauza heterogenităţii bolii. La pacientul nou diagnosticat cu LADA, complicaţiile microvasculare sunt mai puţin frecvente decât la pacientul cu diabet zaharat de tip 2. Studiul Fremantle(14) a arătat că frecvenţa microalbuminuriei este scăzută comparativ cu pacientul cu diabet zaharat de tip 2. În acelaşi studiu a fost identificată o asociere între GADA pozitivi şi reducerea riscului de a dezvolta microalbuminurie pe o perioadă de 5 ani.

Într-un alt studiu, realizat pe subiecţi chinezi(15), s-a observat că nefropatia şi retinopatia sunt mai puţin comune la pacientul cu LADA recent diagnosticat, faţă de cei cu diabet zaharat de tip 2.

Explicaţia ar fi că pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 sunt mai târziu diagnosticaţi, fiind expuşi mai mult timp la hiperglicemie, ceea ce poate duce la complicaţii microvasculare.

Totuşi, există studii care au evaluat pacientul şi după 5 ani de evoluţie a bolii, dar nu au apărut modificări semnificative între LADA şi diabetul zaharat de tip 2, referitoare la prevalenţa nefropatiei şi retinopatiei, la fel cum nu există o asociere între GADA pozitiv şi rata complicaţiilor microvasculare(16,17,18).

Studiul BOTNIA(19) a evidenţiat că pacienţii cu durata mai lungă de 5 ani a LADA au prezentat un risc mai crescut de retinopatie, rata acesteia fiind mai crescută în LADA faţă de diabetul zaharat de tip 2(17,19,20,21).

Complicaţii macrovasculare

Un risc mai redus de a dezvolta complicaţiile macrovasculare – boli coronariene, atac vascular cerebral, boală arterială periferică – poate avea drept explicaţie profilul metabolic mai bun al pacientului cu LADA faţă de cel cu diabet zaharat de tip 2. Studiul BOTNIA(19) nu a identificat diferenţe referitoare la bolile coronariene, atacul vascular cerebral şi mortalitatea cardiovasculară între LADA şi diabetul zaharat de tip 2.

Diagnostic(1)

Se recomandă detectarea anticorpilor antipancrea­tici (GADA, ICA), care reprezintă predictori ai in­su­li­no­de­pen­denţei, dar GADA prezintă o sensibilitate mai mare.

Au fost identificate cinci elemente clinice cu valoare predictivă pentru patogenia imună:

  • Vârsta la debut >30 de ani.

  • Simptomatologie de debut acută.

  • IMC <25 kg/m2.

  • Istoric familial de boală autoimună.

  • Istoric personal de boală autoimună.

Prezenţa a cel puţin două din aceste elemente au identificat pacienţii cu LADA cu o sensibilitate de 90% şi o specificitate de 71%, în timp ce un scor clinic mai mic sau egal cu 1 a avut o valoare predictivă negativă pentru LADA de 99%.

Tratament(1)

Nu există ghiduri speciale de tratament pentru pacientul cu LADA. De cele mai multe ori, aceşti pacienţi sunt trataţi cu terapia pentru diabetul zaharat de tip 2, dar care prezintă o progresie rapidă spre un status ce necesită insulinoterapie(22), în special în cazul pacienţilor care prezintă atât din punct de vedere clinic, cât şi paraclinic similarităţi atât cu diabetul zaharat de tip 1, cât şi cu cel de tip 2(5,23).

Terapia corect instituită poate să prezerve funcţia celulei beta-pancreatice, dar oferă şi un control glu­co­me­ta­bo­lic îmbunătăţit, astfel încât se va reduce ris­cul de complicaţii.

Sulfonilureele nu trebuie folosite drept terapie de linia I deoarece pot influenţa în sens negativ funcţia celulelor beta din pancreas, ducând la distrucţia acestora.

Insulina, în doze mici şi instituită precoce, ac­ţio­nează favorabil asupra menţinerii nivelului de peptid C, reducând nivelul autoimunităţii celulei beta, ceea ce sugerează că are efect protector asupra acestor celule. Tratamentul cu insulină se însoţeşte de un control metabolic mai bun pe termen lung.

Metforminul nu a fost pe deplin studiat la această categorie, dar se pare că ar ajuta în special la pacienţii obezi cu rezistenţă la insulină.

Prezervarea funcţiei beta celulare

Dipeptidil peptidaza 4 (DPP 4) se pare că ar ajuta la prezervarea funcţiei pancreatice în diabetul zaharat de tip 2(24,25,26) şi este posibil să ajute şi în LADA. Un studiu realizat în China(27) a observat că tratamentul cu sitagliptină asociată cu insulină a prezervat concentraţia peptidului C mult mai bine decât insulina singură, la pacientul cu LADA, timp de un an.

În concluzie, LADA reprezintă un diabet autoimun cu multe necunoscute, pe care trebuie să le descoperim, astfel încât să oferim terapia cea mai corectă. În tratamentul LADA, înainte de insulinoterapie, pot fi utilizate terapii folosite în terapia diabetului zaharat de tip 2; importantă rămâne însă instituirea la momentul potrivit a tratamentului cu insulină.  

Conflict of interests: The author declares no conflict of interests.

Bibliografie

  1. Tratat Român de Boli Metabolice, editat de Viorel Şerban, vol. I, pp.405-408.

  2. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6021307/

  3. Tuomi T, Carlsson A, Li H, Isomaa B, Miettinen A, Nilsson A, et al. Clinical and genetic characteristics of type 2 diabetes with and without GAD antibodies. Diabetes. 1999;48:150-157.

  4. Mollo A, Hernandez M, Marsal JR, Esquerda A, Rius F, Blanco-Vaca F, et al. Latent autoimmune diabetes in adults is perched between type 1 and type 2: evidence from adults in one region of Spain. Diabetes Metab Res Rev. 2013;29:446-451.

  5. Maddaloni E, Lessan N, Al Tikriti A, Buzzetti R, Pozzilli P, Barakat MT. Latent autoimmune diabetes in adults in the United Arab Emirates: clinical features and factors related to insulin-requirement. PLoS One. 2015;10:e0131837.

  6. Hjort R, Ahlqvist E, Carlsson PO, Grill V, Groop L, Martinell M, et al. Overweight, obesity and the risk of LADA: results from a Swedish case-control study and the Norwegian HUNT Study. Diabetologia. 2018;61:1333-1343.

  7. Maioli M, Pes GM, Delitala G, Puddu L, Falorni A, Tolu F, et al. Number of autoantibodies and HLA genotype, more than high titers of glutamic acid decarboxylase autoantibodies, predict insulin dependence in latent autoimmune diabetes of adults. Eur J Endocrinol. 2010;163:541-549.

  8. Buzzetti R, Di Pietro S, Giaccari A, Petrone A, Locatelli M, Suraci C, et al. High titer of autoantibodies to GAD identifies a specific phenotype of adult-onset autoimmune diabetes. Diabetes Care. 2007;30:932-938.

  9. Zhou Z, Xiang Y, Ji L, Jia W, Ning G, Huang G, et al. Frequency, immunogenetics, and clinical characteristics of latent autoimmune diabetes in China (LADA China study): a nationwide, multicenter, clinic-based cross-sectional study. Diabetes. 2013;62:543-550.

  10.  Buzzetti R, Di Pietro S, Giaccari A, Petrone A, Locatelli M, Suraci C, et al. High titer of autoantibodies to GAD identifies a specific phenotype of adult-onset autoimmune diabetes. Diabetes Care. 2007;30:932–938.

  11. Turner R, Stratton I, Horton V, Manley S, Zimmet P, Mackay IR, et al. UKPDS 25: autoantibodies to islet-cell cytoplasm and glutamic acid decarboxylase for prediction of insulin requirement in type 2 diabetes. UK Prospective Diabetes Study Group. Lancet. 1997;350:1288-1293.

  12. Lampasona V, Petrone A, Tiberti C, Capizzi M, Spoletini M, di Pietro S, et al. Zinc transporter 8 antibodies complement GAD and IA-2 antibodies in the identification and characterization of adult-onset autoimmune diabetes: Non Insulin Requiring Autoimmune Diabetes (NIRAD) 4. Diabetes Care. 2010;33:104-108.

  13. Bottazzo GF, Bosi E, Cull CA, Bonifacio E, Locatelli M, Zimmet P, et al. IA-2 antibody prevalence and risk assessment of early insulin requirement in subjects presenting with type 2 diabetes (UKPDS 71) Diabetologia. 2005;48:703-708.

  14. Myhill P, Davis WA, Bruce DG, Mackay IR, Zimmet P, Davis TM. Chronic complications and mortality in community-based patients with latent autoimmune diabetes in adults: the Fremantle Diabetes Study. Diabet Med. 2008;25:1245-1250.

  15. Lu J, Hou X, Zhang L, Hu C, Zhou J, Pang C, et al. Associations between clinical characteristics and chronic complications in latent autoimmune diabetes in adults and type 2 diabetes. Diabetes Metab Res Rev. 2015;31:411-420.

  16. Hawa MI, Buchan AP, Ola T, Wun CC, DeMicco DA, Bao W, et al. LADA and CARDS: a prospective study of clinical outcome in established adult-onset autoimmune diabetes. Diabetes Care. 2014;37:1643-1649.

  17. Arikan E, Sabuncu T, Ozer EM, Hatemi H. The clinical characteristics of latent autoimmune diabetes in adults and its relation with chronic complications in metabolically poor controlled Turkish patients with type 2 diabetes mellitus.J Diabetes Complications. 2005;19:254-258.

  18. Balme M, McAllister I, Davis WA, Davis TM. Retinopathy in latent autoimmune diabetes of adults: the Fremantle Diabetes Study. Diabet Med. 2002;19:602-605.

  19. Isomaa B, Almgren P, Henricsson M, Taskinen MR, Tuomi T, Groop L, et al. Chronic complications in patients with slowly progressing autoimmune type 1 diabetes (LADA). Diabetes Care. 1999;22:1347-1353.

  20. Steffes MW, Sibley S, Jackson M, Thomas W. Beta-cell function and the development of diabetes-related complications in the diabetes control and complications trial. Diabetes Care. 2003; 26:832–836

  21. Wang C, Lu J, Lu W, Yu H, Jiang L, Li M, et al. Evaluating peripheral nerve function in asymptomatic patients with type 2 diabetes or latent autoimmune diabetes of adults (LADA): results from nerve conduction studies. J Diabetes Complications. 2015;29:265-269.

  22. Buzzetti R, Zampetti S, Maddaloni E. Adult-onset autoimmune diabetes: current knowledge and implications for management. Nat Rev Endocrinol. 2017;13:674-686.

  23. Zampetti S, Campagna G, Tiberti C, Songini M, Arpi ML, De Simone G, et al. High GADA titer increases the risk of insulin requirement in LADA patients: a 7-year follow-up (NIRAD study 7). Eur J Endocrinol. 2014;171:697-704.

  24. D’Alessio DA, Denney AM, Hermiller LM, Prigeon RL, Martin JM, Tharp WG, et al. Treatment with the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor vildagliptin improves fasting islet-cell function in subjects with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94:81-88.

  25. Foley JE, Bunck MC, Moller-Goede DL, Poelma M, Nijpels G, Eekhoff EM, et al. Beta cell function following 1 year vildagliptin or placebo treatment and after 12 week washout in drug-naïve patients with type 2 diabetes and mild hyperglycaemia: a randomised controlled trial. Diabetologia. 2011;54:1985-1991.

  26. Tian L, Gao J, Hao J, Zhang Y, Yi H, O’Brien TD, et al. Reversal of new-onset diabetes through modulating inflammation and stimulating beta-cell replication in nonobese diabetic mice by a dipeptidyl peptidase IV inhibitor. Endocrinology. 2010;151:3049-3060.

  27. Zhao Y, Yang L, Xiang Y, Liu L, Huang G, Long Z, et al. Dipeptidyl peptidase 4 inhibitor sitagliptin maintains β-cell function in patients with recent-onset latent autoimmune diabetes in adults: one year prospective study. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99:E876-E880.