SUPLIMENT GASTROENTEROLOGIE

Dispensarizarea pacienţilor cu hepatită cronică virală C pre- şi post-tratament cu antivirale cu acţiune directă

 Management of patients with chronic hepatitis C before and after treatment with direct-acting antivirals

First published: 25 octombrie 2017

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

DOI: 10.26416/MED.119.5.2017.1148

Abstract

Chronic hepatitis C is a global health problem. The high inci­dence, prevalence and mortality caused by different stages of the hepatitis C virus (VHC) infection led to the development of new strategies of treatment. Direct-acting antivirals (DAA) are new drugs on the market that take the eradication rate of the VHC infection to nearly 100%. Although the infection with VHC can be eradicated, the patient must remain in con­tinuous hospitalisation program for assessing the evo­lu­tion of cronic hepatitis and for oncologic reasons.
 

Keywords
chronic hepatitis, virus of hepatitis C,  management, DAA

Rezumat

Hepatita cronică virală C este o problemă mondială de sănătate. Incidenţa, prevalenţa şi mortalitatea ridicată cauzată de di­ver­sele stadii de evoluţie ale infecţiei cu virusul hepatitei C au dus la dez­vol­ta­rea unor noi strategii de tratament. Antiviralele cu acţiune directă sunt medicamente noi intrate pe piață, care duc rata de eradicare a infecţiei cu VHC spre 100%. Cu toate că infecția cu VHC poate fi eradicată, pacientul trebuie să rămână într-un pro­gram de dispensarizare continuă pentru aprecierea evo­lu­ţiei hepatitei cronice şi din punct de vedere oncologic.

 

Hepatita cronică virală C este una dintre cele mai periculoase boli inflamatorii, cauzată de virusul hepatitei C. Principala caracteristică a hepatitei virale C este caracterul evolutiv, cu evoluţie spre ciroză hepatică, carcinom hepatocelular și insuficienţă hepatică.
Conform Organizației Mondiale a Sănătății (OMS), virusul hepatitei C afectează aproximativ 185 milioa­ne de persoane, ceea ce reprezintă aproximativ 3% din populaţia globului. Anual, această infecţie cauzează aproximativ 350000 de decese la nivel global, din această cauză virusul hepatitei C fiind denumit şi „ucigașul tăcut”.
Virusul hepatitei C (VHC) a fost descoperit în 1989 şi a început oficial a fi înregistrat în România în 1991. Sunt considerate receptive la infecţia cu VHC toate persoanele care vin în contact cu virusul.
Infecţia cu VHC este puternic asociată cu inegalitatea socială şi cu sistemele de sănătate ineficiente. În ţările cu venit scăzut sau mediu, infecţia este cel mai frecvent asociată cu administrarea injectabilă cu ace contaminate, cu dializa renală sau cu administrarea de produse de sânge netestate.
Conform ultimelor date ale OMS, 39 de ţări nu efectuează teste de rutină pentru screeningul produselor de sânge. Aceasta a determinat o adevărată problemă de sănătate publică în anumite ţări, cum ar fi Egipt, unde prevalenţa infecţiei cu VHC atinge 25% în anumite regiuni.
Literatura de specialitate apreciază că prevalența in­fec­ției în Europa se situeaza între 0,12% (Belgia) și 3,23% (România).
Incidenţa infecţiei cu VHC în Europa în 1999, conform OMS, este prezentată în figura 1. 
După cum vedem din analiza OMS, România este o ţară cu prevalenţă mare a infecţiei VHC.
Din păcate, gravitatea problemei hepatitei cu VHC în România nu se datorează numai prevalenței mari, ci și faptului că persoanele care au factori de risc în antecedente nu au cunoștință despre această boală. De aceea, depistarea și diagnosticul corect și precoce al acestei boli sunt esențiale pentru a evita evoluția nefericită spre complicațiile severe cunoscute.
Transmiterea VHC - şi deci infecţia cu VHC - are loc prin sânge şi anumite manevre medicale sau nemedicale (de exemplu, tatuaje persing, manichiură etc.) care folosesc ace sau instrumente nesterilizate sau prin transfuzii de sânge efectuate înainte de 1990. Hepatita C este mai frecventă la utilizatorii de droguri injectabile şi la pacienţii cu afecţiuni pentru care este nevoie de transfuzii sangvine multiple, precum hemofilia. O reprezentare grafică a căilor de transmitere a infecţiei VHC o vedem în tabelul 1.
Dintr-un studiu amplu efectuat de Messina J.P. et al. - „Global distribution and prevalence of hepatitis C virus genotypes”, publicat în Hepatology, în iulie 2014, după includerea a peste 1200 de studii efectuate în 117 ţări şi acoperind 90% din populaţia lumii, grupul de la Oxford a calculat că aproape jumătate (83,4 milioane de cazuri, adică 46,2%) din infecţiile cu virus hepatitic C din întreaga lume sunt cu genotipul 1. Următorul, ca frecvenţă, este genotipul 3 (54,3 milioane de cazuri, adică 30,1%). 
 
Figura 1. Prevalența Infecției
Figura 1. Prevalența Infecției


Genotipurile 2, 4 şi 6 sunt răspunzătoare pentru 22,8% din totalul cazurilor, în vreme ce genotipul 5 a fost întâlnit la mai puţin de 1% din totalul persoanelor infectate.
Rezultatele sunt importante, deoarece genotipul VHC este unul dintre factorii care condiţionează răspunsul terapeutic, iar dezvoltarea vaccinurilor anti-VHC este avansată doar în cazul genotipului 1.
În zona Europei Centrale, unde au fost incluse rezultatele din studiile de prevalenţă efectuate în România, statele balcanice (fără Grecia şi Turcia), Cehia, Slovacia, Ungaria şi Polonia, larg prevalent a fost genotipul 1 (1,5 milioane de cazuri; 89,2% din total), urmat de genotipul 3 (164.000 de cazuri; 9,4%). Genotipurile 4 (1,3%) şi 2 (0,1%) au fost raportate în câteva mii de cazuri, iar genotipurile 5 şi 6 nu au fost deloc raportate.
 
Tabelul 1; Distribuţia procentuală a căilor de contaminare cu VHC
Tabelul 1; Distribuţia procentuală a căilor de contaminare cu VHC
Tabelul 2; Distribuţia pe genotipuri a infecţiei VHC
Tabelul 2; Distribuţia pe genotipuri a infecţiei VHC
Figura 2 Costurile anuale de sănatate, per pacient
Figura 2 Costurile anuale de sănatate, per pacient


Raportul ECDC (Centrul European pentru Prevenţia şi Controlul Bolilor Transmisibile) a arătat că hepatita C depăşeşte ca importanţă hepatita B, în 2012 statele membre UE raportând 30607 cazuri de infecţie cu VHC (1,7% acute, 12,8% cronice, 77,5% nespecificate). Ceea ce este îngrijorător este faptul că peste jumătate din cazurile de hepatită C (54%) s-au situat în intervalul 25-44 de ani.
După cum reiese din datele prezentate, infecţia cu VHC, sub diversele sale forme de manifestare ca boală, este o problemă de importanţă mondială de sănătate. Importanța diagnosticului precoce și a încercării de eradicare a infecţiei cu VHC derivă şi din costurile medicale impresionante necesare pentru tratamentul acestor pacienţi. Prezentăm în figura 2 costurile anuale de sănătate din Franţa şi România pentru pacienţii infectaţi cu VHC.
Ca urmare a poverii medicale şi sociale, un prim pas pentru încercarea de eradicare a virusului este diagnosticarea infecţiei cu VHC. Nu există până la ora aceasta programe de screening în nicio ţară a lumii, însă diagnosticul activ prin testarea tuturor celor la risc va scoate la suprafaţă adevărata amploare a infecţiei VHC în rândul populaţiei.
Din nefericire, nici manifestările clinice nu ne ajută în suspiciunea și încercarea de diagnostic a pacienţilor infectaţi cu VHC, deoarece există o mare masă de pacienţi infectaţi complet asimptomatici. Variabilitatea manifestărilor clinice merge de la complet asimptomatic până la manifestări tipice de hepatită, ciroză sau carcinom hepatocelular. Uneori, întâmplător, la un control de rutină, putem diagnostica o infecţie cu VHC plecând de la nivelul crescut al transaminazelor. Tabloul clinic al hepatitei C este cel mai adesea șters sau absent. Un semn destul de caracteristic este astenia persistentă, nejustificată de efortul fizic sau psihic depus. Alte manifestări clinice sunt reprezentate de fatigabilitate, inapetență, mialgii, dureri în hipocondrul drept. Uneori poate să apară un sindrom dispeptic nesistematizat. De asemenea, există o paletă foarte largă de manifestări extrahepatice, considerate ca expresie a unor tulburări imunologice: purpura trombocitopenică, artralgii, poliarterita nodoasă, crioglobulinemia mixtă, sindromul Sjögren, tiroidita autoimună, glomerulonefrita membranoasă, hepatita autoimună și diverse manifestări cutanate de tip lichen plan, sialadenită sau ulcerații corneene.
Cu toate că majoritatea persoanelor cu infecție acută cu hepatită C sunt asimptomatice și așadar nu se supun testelor, există populații cu risc care ar trebui supuse testelor de rutină. 
Se recomandă testele de rutină la persoanele cu risc mare pentru infecția cu VHC, incluzând: dependenții de droguri injectabile, persoanele cărora li s-au administrat produse de sânge și transplant de organe înainte de 1991, hemofilicii, copiii cu mame care au hepatită C sau AC anti-HCV+. Testul ARN-HCV folosește reacția în lanț a polimerazei sau analiza ramificării ADN-ului pentru a detecta ARN-HCV în ser. 
Testele menţionate pot fi folosite pentru detectarea prezenţei unei infecţii active cu VHC, iar determinarea genotipului VHC ajută la precizarea răspunsului la terapia cu interferon sau la cea cu antivirale cu acțiune directă (AAD).
Puncţia biopsie-hepatică poate fi efectuată pentru confirmarea infecţiei cu VHC şi determinare severităţii infecţiei. Enzimele hepatice sunt markeri pentru leziunile hepatice, dar nu sunt indicatori pentru infecția cu VHC.
Odată diagnosticată infecţia cu VHC şi prezenţa hepatitei cronice, există teste serologice de urmărire a evoluţiei afecţiunii hepatice. Acestea sunt reprezentate de binecunoscutele enzime hepatice ALT, AST, GGT markeri care apreciază evoluţia leziunilor hepatice, hemoleucograma, cu urmărirea în special a numărului de trombocite; probe ce atestă gradul de inflamaţie (PCR, VSH, fibrinogenemie); markerul de suspiciune a apariţiei unui hepatocarcinom, şi anume alfa-fetoproteina. Toate aceste investigaţii de laborator este indicat să fie repetate din 6 în 6 luni pentru a surprinde din timp evoluţia nefavorabilă a acestor pacienţi. De asemenea, în ultimul timp au apărut teste diagnostice noi care permit evaluarea gradului de fibroză, inflamaţie, necroză sau încărcare grasă - FIBROMAX, FIBRO test ACTI-test, folosite atât pentru urmărirea pacientului pre-, dar şi post-tratament specific, cât şi pentru dispensarizarea pacientului.
Dispensarizarea pacientului cu hepatită cronică virală C presupune şi o evaluare ecografică la 6 luni, ecografia abdominală permițând diagnosticarea sindromului de hipertensiune portală, stabilirea diagnosticului de ciroză și vizualizarea criteriilor de decompensare - ascită, sau a nodulilor de regenerare/hepatocarcinomului.
Endoscopia digestivă superioară poate vizualiza varicele esofagiene, drept consecinţă a hipertensiunii portale şi a cirozei hepatice, iar ca variantă pentru evaluarea gradului de fibroză, o altă explorare diagnostică este Fibroscanul.
Figura 3
Figura 3



Noutăţi în tratamentul hepatitei cronice virale C

Dacă până recent interferonul pegylat (un medicament care stimulează sistemul imun al pacientului să atace virusul) şi ribavirina (un medicament care opreşte replicarea virală) erau cele două medicamente care dominau tratamentul hepatitei virale C, în ultimul timp ne confruntăm cu o explozie de molecule cu acţiune antivirală directă (AAD) care atacă virusul în diversele sale secvenţe replicative. Din fericire, aceste tratamente au pătruns şi în România şi acum există oportunitatea de a ne vindeca pacienţii de infecţia cu VHC. O reprezentare grafică sugestivă a evoluţiei tratamentului hepatitei cronice virale C se poate vedea în figura 3.
Noile tratamente în hepatita cronică virală C au o eficacitate foarte mare, rata de răspuns virusologic apropiindu-se de 100%. De asemenea, tratamentul este bine tolerat, inofensiv şi uşor de administrat. 
În Europa, la nivelul anului 2016 erau disponibile următoarele medicamente AAD:
  • Sofosbuvir-based regimes
  • Sofosbuvir + ledipasvir HARVONI
  • Sofosbuvir + velpatasvir EPCLUSA
  • Sofosbuvir + daclatasvir DARVONI Bangladesh
  • Ritonavir + paritaprevir + ombitasvir + dasabuvir VIEKIRAX + EXVIERA
  • Grayoprevir + elbasvir ZAPATIER.
Dintre acestea, HARVONI şi VIEKIRAX + EXVIERA sunt prezente şi în România. Pe lângă răspunsul virusologic apropiat de 100%, aceste molecule mai au şi avantajul faptului că administrarea este orală, complianţa pacientului fiind foarte bună, durata tratamentului este relativ scurtă, de 12 săptămâni, şi pot fi trataţi şi pacienţi aflaţi în stadii avansate de boală (grad de fibroză F3, F4 - ciroză).
Există însă şi unele dezavantaje: tratamentul vindecă infecţia cu VHC, însă până acum nu există date suficiente cu privire la vindecarea bolii, adică a hepatitei cronice. Un alt dezavantaj îl reprezintă faptul că eradicarea infecţiei nu duce în acelaşi timp la scăderea riscului ca pacientul să dezvolte un adenocarcinom hepatocelular. De aceea, ulterior terminării tratamentului, aceşti pacienţi trebuie să rămână sub supraveghere medicală continuă, pentru a urmări evoluţia acestora din punctul de vedere al evoluţiei hepatitei cronice şi din punct de vedere oncologic.
Un alt efect nedorit al tratamentului cu AAD semnalat în literatura de specialitate este riscul reactivării unei hepatite B considerate vindecată anterior. De aceea, ulterior tratamentului, aceşti pacienți trebuie testaţi şi pentru reactivarea infecţiei cu VHB, prin efectuarea AgHBs.
Ca o concluzie, apreciem că orice pacient infectat cu VHC trebuie tratat. Noile medicamente AAD aduc o rază de speranţă în tratamentul hepatitei cronice virale C, rata de răspuns virusologic susţinut apropiindu-se de 100%.
Pacienţii infectaţi cu VHC urmează a fi dispensarizaţi în mod competent, atât pre-, cât și post-eradicare a infecţiei VHC. 

Bibliografie

1. CDC. Hepatitis C information for health professionals. www.cdc.gov/hepatitis/HCV/HCVfaq.htm.
2. Dhawan V.K. Hepatitis C clinical presentation. Medscape. http://emedicine.medscape.com/article/177792-clinical. Accessed March 14, 2014.
3. CDC. Testing recommendations for chronic hepatitis C virus infection. www.cdc.gov/hepatitis/hcv/guidelinesc.htm.
4. The recommended treatment for hepatitis C. www.hepmag.com/articles/2512_18756.shtml 5. American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) and Infectious Diseases Society of America. Recommendations for testing, managing, and treating hepatitis C. www.hcvguidelines.org/full-report/initial-treatment-box-summary-recommendations-patients-who-are-initiating-therapy-hcv. Accessed March 14, 2014.
6. Informaţii produs Solvadi. www.ema.europa.eu/
7. Raportarea și interpretarea rezultatelor. https://www.synevo.ro/arn-viral-hepatita-c/

Articole din ediţiile anterioare

ARTICOL ORIGINAL | Ediţia 2 134 / 2020

Rolul asistenţei medicale primare în managementul conservator al tulburărilor de statică pelviană

Teodora Onciu, Remus Şipoş, Claudiu Mărginean, Marian Botoncea

Prolapsul organelor pelviene (POP) este o patologie comună în rân­dul femeilor cu un istoric de naştere pe cale vaginală, pa­­to­­lo­gie ce aduce c...

27 aprilie 2020
SUPLIMENT PSIHIATRIE | Ediţia 6 120 / 2017

Depresia cu risc suicidar

Prof. dr. Doina Cozman, Camelia-Lucia Bakri

Din cauza creșterii ratei de suicid prin depresie, această tulburare psihică a devenit una din cele mai studiate condiții psihiatrice.

24 noiembrie 2017
ENDOCRINOLOGIE | Ediţia 3 135 / 2020

Abordarea disfuncţiei tiroidiene în sarcină

Teodora Onciu, Remus Şipoş

Disfuncţia tiroidiană este o tulburare frecvent întâlnită în sar­ci­nă, de cele mai multe ori diagnosticată premergător con­cep­ţiei. Preocuparea p...

28 mai 2020
PERSPECTIVĂ MANAGERIALĂ | Ediţia 3 123 / 2018

Resursele umane şi competenţele

Marius  Mărginean

Una dintre cele mai importante valori ale unui cabinet me­di­cal este resursa umană. De aceea, cabinetele medicale, mai mici sau mai mari, trebuie ...

26 mai 2018