Este melatonina implicată în etiopatogenia scoliozei idiopatice? Analiza sistematică a literaturii de specialitate

Premise

Melatonina a fost studiată în repetate rânduri încă din secolul trecut ca fiind o parte activă în etiologia plurifactorială ce duce la apariția scoliozei idiopatice la adolescent. Dacă la început studiile căutau strict efectul acestui hormon și relația lui cu calmodulina^(1,6), în ultimii ani, accentul a fost pus pe calitatea și cantitatea receptorilor melatoninei^(2-5).

Scop și obiective

Evaluarea literaturii medicale cu privire la implicarea melatoninei în etiopatogenia scoliozei idiopatice a adolescentului prin analiza materialelor disponibile până la data actuală (septembrie 2016).

Material și metodă

A fost folosită baza de date PubMed (MEDLINE) utilizând criteriile de căutare „scoliosis melatonin”, „idiopathic scoliosis melatonin”, fără limitarea datei de publicare a articolelor. Au fost excluse studiile care se concentrau pe scolioza neurologică, scolioza congenitală sau alte tipuri de scolioză, în afară de scolioza idiopatică a adolescentului.

Rezultate și discuții

În 1959, în urma unui studiu realizat de Thillard M.J.⁽⁷⁾ pe găini, s-a observat că, în urma scoaterii glandei pineale la nou-născuți, puii dezvoltau deformări la nivelul coloanei vertebrale, similare cu scolioza idiopatică la adolescenți. În 1993, studiul este reluat de Machida M., pe un lot de 90 de găini (30 cu pinealectomie, 30 cu autogrefă de glandă pineală implantată în mușchii paravertebrali, 30 în grupul de control), în urma căruia toți puii cu pinealectomie au dezvoltat scolioză, iar din grupul celor cu autogrefă doar 10%. Studiile următoare^(9-14) însă au demonstrat că doar la aproximativ 50% din găini apare scolioza în urma pinealectomiei.

Având în vedere apariția scoliozei la găini după pinealectomie, următorul pas a fost măsurarea nivelului de melatonină la oameni pentru loturile de pacienți cu scolioză idiopatică și în loturi de control (de aceeași vârstă și sex). Machida M., în urma măsurătorilor melatoninei^(15,16), constată o legătură directă între nivelul melatoninei și severitatea scoliozei (cu cât scolioza era mai agresivă, cu atât nivelul melatoninei era mai scăzut). Rezultatele studiilor sale însă nu au putut fi reproduse prin alte studii independente^(17-20). Un alt studiu⁽²¹⁾ a arătat că nici lumina puternică aprinsă 24/24 de ore (lumina fiind un factor supresor al secreției de melatonină) pe un lot de găini nu a dus la scolioză, în ciuda supresiei totale a secreției de melatonină măsurată.

Teoria melatoninei în etiopatogenia scoliozei rămăsese discutabilă. Alte studii pe alte animale de laborator^(9-14) (pe lângă găini), precum șobolani și hamsteri, au arătat că în apariția scolizei este foarte importantă stațiunea bipedă a animalului. Dubousset J.⁽²²⁾ demonstra că la șobolani nu apare scolioza după scoaterea glandei pineale, însă dacă șobolanului îi erau scoase membrele superioare și coada la naștere, fiind astfel forțat spre o stațiune bipedă, aceștia dezvoltau scolioză. O altă observație a lui⁽²²⁾ a fost că injectarea de melatonină la momentul potrivit (când scolioza era încă la început) animalelor pinealectomizate reducea progresia curburii sau chiar ducea la stoparea ei. Totuși, un studiu ulterior⁽³³⁾ a demonstrat diferențe structurale între scolioza indusă la găini după pinealectomie și scolioza idiopatică a adolescentului, iar autorul atenționează asupra tragerii concluziilor după aceste studii.

Un alt studiu publicat de Grivas T.B.⁽²³⁾, realizat pe un lot de 26 de femei nevăzătoare (oarbe), a arătat o prevalență de 42% a scoliozei în acest grup, comparativ cu 3% în populația generală, sugerând disfuncția secreției melatoninei ca fiind una din cauze.

Tot Grivas T.B.⁽²⁵⁾ arată într-un alt studiu legătura dintre zona geografică, melatonină și prima menstruație. Acesta a observat că, pe măsură ce pacientul se depărtează de ecuator spre emisfera nordică, prima menstruație vine mai târziu, iar cazurile de scolioză idiopatică sunt mai frecvente. Autorul face conexiunea dintre nivelul de lumină naturală, ce influențează melatonina, și sosirea primei menstruații.

Dacă la început accentul se punea pe rolul melatoninei în declanșarea scoliozei, cercetările au continuat în direcția receptorului melatoninei de la nivelul mușchilor paravertebrali⁽²⁴⁾. Expresia receptorilor melatoninei MT1 și MT2 a fost testată pe loturile de pacienți cu scolioză idiopatică și pe grupuri de control (aceeași vârstă și sex). Dacă receptorul MT1 a fost în aceeași cantitate, atât de o parte și de alta a coloanei vertebrale, cât și în grupul de control și la cel cu scolioză, receptorul MT2 a fost în cantitate scăzută la pacienții cu scolioză. Mai mult, s-a constatat⁽²⁴⁾ că receptorul MT2 se află într-o cantitate mai mare pe partea concavă a coloanei vertebrale și mai puțin pe partea convexă, însă în total, într-o cantitate mai mică față de grupul de control. Un alt studiu⁽³⁴⁾ a demonstrat o prezență mai mare a calmodulinei (mesager secundar al melatoninei, dar și o proteină cu rol contractil în mușchi) pe partea convexă decât pe cea concavă.

S-a demonstrat că polimorfismul genei receptorului melatoninei 1B (MTNR1B) este asociat direct cu apariția scoliozei idiopatice, fiind o genă predispozantă⁽²⁶⁾, însă nu se corelează direct cu severitatea curburilor.

În 2008 apar evidențe clare⁽²⁷⁾ ale rolului estrogenului (17-beta-estradiol) în calea de semnalizare a melatoninei în osteoblaștii pacienților cu scolioză idopatică, cu rol în cuplarea proteinei G(S)alpha cu receptorul MT2.

Moreau A. et al. dezvoltă în 2009⁽²⁸⁾ primul test adresat pacienților asimptomatici pentru determinarea riscului de a face scolioză. Având în vedere că scolioza idiopatică este asociată cu o disfuncționalitate în calea de semnalizare a melatoninei, dr. Alain Moreau a observat că, în funcție de răspunsul celular (pe o probă de sânge) la melatonină, pacienții pot fi clasificați în 3 categorii: risc crescut, risc moderat și risc scăzut de a dezvolta scolioză idiopatică. Se testează răspunsul mesagerului intracelular cAMP la melatonină.

Deși testele inițiale^(8-15) arătau că scolioza apare în legătură directă cu stațiunea bipedă, în 2009 se realiează primele teste pe pești⁽²⁹⁾. Asemănător cu modelul puilor pinealectomizati, peștii sunt puși într-o condiție de deficit de melatonină și dezvoltă scolioză. Se arată astfel că modelul biped și forța gravitațională nu sunt condiții imperative pentru apariția scoliozei. Melatonina primește astfel un rol și mai important.

S-a încercat⁽³⁰⁾ administrarea de medicamente antagoniste pentru calmodulină, pornind de la faptul că melatonina funcționează ca un antagonist pentru calmodulină, iar la puii pinealectomizați s-a presupus că lipsa melatoninei este un factor important ce a dus la scolioză. Au fost folosite singurele medicamente antagoniste cunoscute pentru calmodulină, tamoxifen (TMX) și trifluoperozine (TFP). Au fost realizate 3 grupuri (control, TMX, TFP). Toate grupurile au făcut scolioză, iar în săptămâna a șaptea erau similare. Însă în săptămâna a zecea s-a observat scăderea curburilor în grupurile cu TMX și TFP. Astfel, scolioza a putut fi redusă prin administrarea de antagoniști ai calmodulinei, urmând ca alte studii să aducă mai multe dovezi în această direcție de tratament. Un alt studiu⁽³²⁾ condus pe șoricei a arătat că, deși scolioza se produce chiar și cu administrarea de TMX și TFP, grupul testat și tratat cu TMX a arătat că scolioza se stabilizează sau, în unele cazuri, ajunge să se reducă ușor.

Tot în 2009, Machida M., în urma unui studiu controversat⁽³¹⁾, pe o durată de 6 ani și incluzând 40 de adolescenți cu scolioză (atât stabilă, cât și progresivă), măsoară nivelul de melatonină de două ori pe zi (o dată ziua, o dată noaptea) și începe tratamentul cu indole (un precursor al melatoninei). Concluzia a fost că, în urma tratamentului cu indole pentru pacienții cu deficit de melatonină (măsurat la începerea studiului) și cu unghi mai mic de 35 de grade, scolioza nu a mai progresat. Astfel, dr. Machida conchide prin faptul că tratamentul cu substituenți ai melatoninei duce la stabilizarea scoliozei, în special în cazurile cu scolioză moderată cu un unghi mai mic de 35 de grade.

În 2010 apare al doilea test de screening pentru scolioza idiopatică^(35,36), realizat de Akoume M.Y., Moreau A. et al. Testul folosește spectroscopie celulară dielectrică și celule mononucleare din sângele periferic, măsurând nivelul osteopontinei și al CD44 solubil (notat sCD44). Studiile lor au demonstrat că nivelul crescut de osteopontină se asociază cu severitatea scoliozei. sCD44 este un factor protector care „ține în loc” osteopontina. Nivelul de sCD44 este din ce în ce mai scăzut, pe măsură ce scolioza se agravează. Astfel, un nivel crescut de osteopontină și unul scăzut de sCD44 duc la determinarea și progresia scoliozei. Testele au fost realizate pe 3 grupuri: un grup de 44 de pacienți cu scolioză, un alt grup de 42 de subiecți sănătoși și un grup de 31 de copii asimptomatici la risc (provenind din familii cu scolioză). Dintre copii asimptomatici la risc, 33% au avut prognostic de a dezvolta scolioză. În următoarele 24 de luni, toți cei 33% au debutat cu scolioză.

Câteva studii^(37,38) demonstrează un deficit mineral osos secundar disfuncției căii de transmitere a melatoninei și îl corelează pe acesta cu apariția osteoporozei la pacienții cu scolioză. Machida M. et al.⁽⁴⁶⁾ observă, de asemenea, apariția scoliozei și osteoporozei la puii de găină pinealectomizați.

Câteva studii independente^(39,40,41) realizate pe un lot important de pacienți relevă că nici receptorul MT2 (MTRN1B), nici alți receptori ai melatoninei nu diferă semnificativ în populația cu scolioză idiopatică, contrar altor studii^(24,26). 

Însă un studiu⁽⁴³⁾ realizat de Man G.C. et al. în 2011 analizează expresia receptorilor melatoninei MT1 și MT2 în cadrul osteoblastelor la 11 fete cu scolioză idiopatică și la un grup de control de 8 subiecți normali. Dacă receptorul MT1 era în cantitate egală la toate cele 11 fete, receptorul MT2 a fost găsit doar la 7 din 11. Pacienții au fost tratați cu melatonină. Osteoblastele din grupul de control au proliferat sub tratamentul cu melatonină. Dacă în grupul fetelor cu scolioză doar cele care aveau expresia receptorului MT2 au proliferat, cele fără au avut o proliferare minimă. Este prima lucrare care demonstrează că tratamentul cu melatonină este eficient doar acolo unde există și receptorul MT2 și este indicat rolul modulator al melatoninei prin receptorul MT2 asupra proliferării osteoblastelor.

Takahashi Y. et al. vin cu un studiu⁽⁴³⁾ realizat pe 798 de pacienți cu scolioză idiopatică și 1.239 de persoane normale în grupul de control, în care testează polimorfismul unui singur nucleotid în receptorii MATN1, MTRN1B, TPH1 și IGF1, care au fost asociați în studii anterioare cu apariția sau severitatea scoliozei. În urma studiului, autorul afirmă că nu există corelare între acești receptori și apariția/predispoziția spre scolioză sau severitatea evoluției scoliozei.

Un alt studiu pe 312 pacienți⁽⁴⁴⁾ testează succesul terapiei prin corset la pacienții cu scolioză idiopatică în funcție de anumiți markeri genetici. 90 de pacienți au eșuat în terapia prin corset (unghi mărit cu 5 grade față de prezentarea inițială), aceștia având un anumit genotip pentru receptorul de estrogen alfa și genă TPH-1 (triptofan hidroxilaza 1).

În 2013, un studiu⁽⁴⁶⁾ realizat pe 41 de fete cu scolioză observă o corelație între scăderea expresiei receptorului MT2, severitatea scoliozei și lungimea mâinilor.

Concluzii

În ciuda numeroaselor studii realizate în ultimii 20-30 de ani, atât pe animale de laborator, cât și pe oameni, o concluzie unanim acceptată nu există.

În ceea ce privește testarea pe animale de laborator, studiile inițiale puneau accentul pe similitudini între dezvoltarea scoliozei la animale și cea de la adolescent, însă în ultimii ani s-a atras atenția asupra diferențelor structurale dintre specii. Însă deficitul de melatonină pare un factor-cheie în declanșarea scoliozei pe animalele testate.

Deși inițial apariția scoliozei era atribuită doar animalelor cu stațiune bipedă (la care se adaugă și forța gravitațională) a căror glandă pineală era scoasă, s-a demonstrat ulterior că poate să apară la fel de bine și la pești.

Studiile au continuat apoi prin măsurarea nivelului de melatonină serică la oameni, în diverse condiții. S-a observat un nivel mai scăzut de melatonină la pacienții cu scolioză. Unele studii au observat că nivelul de melatonină este cu atât mai scăzut, cu cât scolioza este mai avansată, însă acest fapt nu a fost fundamentat și de alte studii individuale.

S-a observat că pacienții aflați înspre emisfera nordică au un nivel mai scăzut de melatonină, o primă menstruație ce vine mai târziu și, consecutiv, cazuri de scolioză mai frecvente. Tot în ideea de stimul luminos și melatonină, un alt studiu pe femei nevăzătoare alese aleator a observat că 42% din ele aveau scolioză idiopatică.

Studiile din următoarea perioadă au mers mai departe și au încercat să vadă rolul receptorilor melatoninei, MT1 și MT2, în apariția și evoluția scoliozei. O serie de studii au ajuns la concluzia că receptorul MT1 este nemodificat (inclusiv de o parte și de alta a coloanei vertebrale în mușchii paravertebrali, precum și pe convexitate și pe concavitate), dar receptorul MT2 este în cantitate mai mică la pacienții cu scolioză idiopatică (diferențe existând și la nivelul mușchilor paravertebrali, fiind mai mulți pe concavitate decât pe convexitate). Însă alte studii au arătat că nu există diferențe semnificative între populația-martor și pacienții cu scolioză idiopatică în ceea ce privește receptorul MT2.

Având în vedere deficitul de melatonină pus în discuție în apariția și evoluția scoliozei, unii autori au încercat să administreze substituenți ai melatoninei atât la animale de la laborator, cât și la pacienți umani. La animalele de laborator s-a observat în mai multe rânduri că administrarea de substituenți ai melatoninei duce la stoparea progresiei scoliozei și în unele cazuri la reducerea curburilor. La pacienții umani, administrarea de indol pare să fie un tratament de succes pentru scoliozele moderate cu un unghi mai mic de 35 de grade. Un alt studiu legat de tratamentul cu substituenți ai melatoninei a arătat că există pacienți cu scolioză idiopatică care au expresia receptorului MT2, iar tratamentul are efectul dorit, dar există și pacienți cu scolioză idiopatică la care receptorul MT2 are o expresie scăzută sau nulă.

În 2009 și 2010 apar primele teste pentru depistarea precoce a scoliozei, respectiv pentru prognosticul evolutiv al ei. În ciuda rezultatelor favorabile, cu o acuratețe aparentă de 100%, testele au o evidență scăzută, întrucât nu au mai existat ulterior lucrări care să certifice independent succesul lor.

Rolul melatoninei în apariția și prognosticul evolutiv al scoliozei idiopatice a parcurs un lung drum din 1959 și până în prezent, alături de studii biomoleculare și genetice, pentru a se înțelege complexitatea ei. În mod cert, în etiopatogenia multifactorială ce duce la apariția și evoluția scoliozei idiopatice a adolescentului, melatonina joacă un rol complex, ne arată din secretele ei, iar odată cu ele naște și alte provocări.