SINTEZE CLINICE

Fluorochinolonele şi reacţiile adverse ale acestora

 Fluoroquinolones and their adverse reactions

First published: 28 mai 2020

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

DOI: 10.26416/Med.135.3.2020.3234

Abstract

Fluoroquinolones are a family of broad-spectrum antibiotics, with bactericide actions active on a wide spectrum of Gram-positive and Gram-negative aerobic and anaerobic mi­cro­or­ganisms. Fluoro­quinolones have been used on a large scale in the last 30 years, especially for treating res­pi­ra­to­ry and urinary tract infections. As in the case of many other antibiotics, fluoro­quinolones were also overused, ad­verse reactions being present. The most frequent ad­verse reactions of the fluoroquinolones involve the gas­tro­in­tes­ti­nal tract, skin and central nervous system. Some ad­verse reactions, although rare, can be serious and per­sis­tent, like tendons diseases, neuropathic and central ner­vous system di­sor­ders, and cardiotoxic effects, causing in­fir­mities or even death. The adverse reactions of systemic fluoro­quinolones can manifest rapidly, after only 1-2 pills or injections, even after a few hours from the beginning of the treatment, some being tran­si­tory and others being long-term reactions or even per­ma­nent. Several national and international agencies that regulate and supervise medical products are warning on the serious adverse reactions of the fluoroquinolones and make a series recommendations on their use, focusing on the importance of studying possible alternatives and keeping these antimicrobial agents only for situations when no other safe and effective alternative exists.

Keywords
fluoroquinolones, adverse reactions, tendinopathy, neuropathy, cardiotoxic effects

Rezumat

Fluorochinolonele sunt antibiotice cu spectru larg, cu acţiune bactericidă, active faţă de o gamă largă de microorganisme aerobe Gram-pozitive şi Gram-negative, precum şi micro­or­ga­nis­me anaerobe. Fluorochinolonele au fost utilizate pe sca­ră lar­gă de peste 30 de ani, mai ales în terapia infecţiilor res­pi­ra­to­rii şi a infecţiilor tractului urinar. Ca în cazul multor an­ti­bio­ti­ce, şi fluorochinolonele au fost suprautilizate de-a lun­gul anilor, fiind asociate şi cu reacţii adverse. Cele mai frec­ven­te efecte se­cun­dare ale fluorochinolonelor implică trac­tul gas­tro­in­tes­ti­nal, pielea şi sistemul nervos central (SNC). Unele reac­ţii adverse, deşi rare, pot fi foarte severe şi persistente, pre­cum: ten­di­no­patii, neu­ro­patii şi tulburări ale SNC, efecte car­dio­toxi­ce, putând cau­za infirmităţi sau chiar moartea. Efec­te­le se­cun­da­re ale fluo­ro­chi­no­lo­ne­lor sistemice pot să apa­ră ra­pid, după nu­mai 1-2 pastile sau injecţii, chiar de la câ­te­va ore de la începerea tra­ta­men­tului, unele fiind tranzitorii, iar multe din­tre acestea pu­tând fi de lungă durată sau chiar per­ma­nen­te. Mai multe agen­ţii naţionale şi internaţionale care re­gle­men­tea­ză punerea pe piaţă şi supravegherea utilizării me­di­ca­men­te­lor avertizează asu­pra efectelor adverse grave ale fluorochinolonelor şi fac o serie de recomandări privind uti­lizarea acestor antibiotice, su­bli­niind importanţa studierii cu aten­ţie a alternativelor şi, even­tual, păstrarea acestor agenţi an­ti­mi­cro­bieni numai pentru si­tua­ţiile în care nu există o al­ter­na­ti­vă sigură şi eficientă.

Introducere

Dezvoltarea chinolonelor a început încă din anul 1962, odată cu descoperirea acidului nalidixic, primul dintre chinolonele sintetice. Fluorochinolonele (FCH) sunt derivaţi ai chinolonelor, prin introducerea atomului de fluor în poziţia C-6 a moleculei, fluorul jucând un rol important în activitatea antibacteriană(1) (figura 1). În timp s-au dezvoltat cinci generaţii de FCH – antibiotice cu spectru larg, cu acţiune bactericidă, active faţă de o gamă largă de microorganisme aerobe Gram-pozitive (incluzând germeni neproducători şi producători de penicilinaze: stafilococi, Streptococcus pneumoniae, streptococi viridans, Enterococcus faecalis, Listeria monocytogenes, Nocardia) şi Gram-negative (Neisseria meningitidis şi Neisseria gonorrhoeae, Haemophilus influenzae, majoritatea speciilor din genul Enterobacteriaceae – importante din punct de vedere clinic, Pseudomonas aeruginosa, Vibrio), precum şi faţă de bacterii anaerobe (Peptococcus, Bacteroides, Peptostreptococcus).

Fluorochinolonele au fost utilizate pe scară largă de peste 30 de ani, fiind destul de eficiente în terapia infecţiilor respiratorii (pneumonie comunitară, bronşită bacteriană, sinuzită), a infecţiilor tractului genito-urinar, intraabdominale, articulare şi osoase, cutanate şi ale ţesuturilor moi, în febra tifoidă, gastroenterite bacteriene, septicemie etc.

Mecanismul de acţiune al FCH constă în inhibarea sintezei ADN-ului bacterian, prin inhibarea activităţii a două enzime bacteriene esenţiale, implicate în replicarea, recombinarea şi repararea ADN-ului: ADN-giraza şi topoizomeraza IV. Prin interferarea cu aceste enzime, chinolonele blochează creşterea celulelor bacteriene, conducând la moartea bacteriei(2,3).

Suprautilizarea acestor antibiotice a dus şi la apa­ri­ţia rezistenţei antimicrobiene, pe lângă reacţiile adverse raportate. În ceea priveşte rezistenţa agenţilor microbieni la FCH, sunt descrise mecanismele: 1) mutaţii cromozomiale care afectează genele ce codifică cele două enzime-ţintă bacteriene, ADN-giraza şi topoizomeraza IV, modificând afinitatea de legare a antibioticului la aceste enzime; 2) reducerea concentraţiilor intracelulare ale antibioticului prin: 2a) diminuarea penetrării intracelulare (reducerea porinelor), sau 2b) prin eflux activ (supraexprimarea pompelor de eflux)(3). Rezistenţa la FCH a apărut de-a lungul timpului la o varietate de microorganisme (Staphylococcus aureus meticilino-rezistent [MRSA], Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Enterobacter, Pseudomonas aeruginosa, Neisseria gonorrhoeae etc.), dar procentul de tulpini bacteriene sensibile la FCH variază şi în funcţie de aşezarea geografică, fiind necesară supravegherea continuă a susceptibilităţii germenilor la aceste antibiotice. Utilizarea FCH a scăzut din cauza reacţiilor adverse, a apariţiei rezistenţei antimicrobiene şi a dezvoltării de noi antibiotice, în prezent fiind disponibile următoarele FCH: ciprofloxacina, gemifloxacina, levofloxacina, moxifloxacina şi ofloxacina.

Reacţii adverse ale fluorochinolonelor

Fluorochinolonele, prezentate ca antibiotice cu un spectru larg, foarte sigure, în general bine tolerate, au devenit rapid antibioticele de elecţie pentru anumite infecţii comune, prescrise pe scară largă, fiind utilizate în special pentru tratarea pneumoniei, sinuzitei, bronşitei şi a infecţiilor tractului urinar. Utilizarea în exces a FCH, ca în cazul majorităţii medicamentelor, a dus şi la apariţia reacţiilor adverse. Multe dintre aceste efecte adverse cauzate de FCH sunt autolimitante şi pot trece neobservate de către familie şi clinicieni. Cele mai frecvente efecte secundare, raportate pentru toate chinolonele, implică pielea (erupţii cutanate şi reacţii alergice), tractul gastrointestinal şi sistemul nervos central (SNC). Unele reacţii adverse, deşi rare, pot fi foarte severe şi persistente, precum: tendinopatii, neuropatii şi tulburări ale SNC, rupturi la nivelul aortei, putând cauza infirmităţi sau chiar moartea. Efectele secundare ale FCH sistemice (administrate pe cale orală sau injectabilă) pot să apară rapid, după numai 1-2 pastile sau injecţii, dar în general sunt legate de durata tratamentului – se pot produce de la câteva ore până la săptămâni după începerea tratamentului. Au fost prezentate în literatură cazuri de reacţii adverse severe, care s-au dezvoltat după administrarea de FCH la adulţi sănătoşi anterior medicaţiei, reacţii care au continuat şi au progresat după întreruperea tratamentului: tendinopatie, slăbiciune musculară, neuropatie periferică, tulburări de somn, disfuncţie cognitivă şi tulburări psihiatrice, unele devenind chiar permanente(4).

1. Reacţiile adverse la nivelul tractului gastrointestinal

Aceste efecte adverse au fost raportate cel mai frecvent, fiind înregistrate la 3-15% dintre pacienţii trataţi cu FCH şi se manifestă prin anorexie, greaţă, vărsături şi disconfort abdominal. Diareea uşoară nu este de obicei semnificativă, dar FCH pot prezenta un risc crescut pentru diareea cauzată de Clostridium difficile(5,6). Un exemplu edificator: scăderea în Marea Britanie a infecţiei cauzate de C. difficile a fost determinată, foarte probabil, de reducerea prescrierii fluorochinolonelor(7).

2. Reacţiile adverse la nivelul sistemului nervos central

Neobişnuite pentru un antibiotic, reacţiile adverse de la nivelul sistemului nervos central au o incidenţă relativ mare (10% dintre pacienţii trataţi cu FCH). Mulţi pacienţi au simptome uşoare, cum ar fi cefalee, ameţeli şi insomnie. Modificările nespecifice ale dispoziţiei sunt destul de frecvente. Pot să apară halucinaţii, delir şi convulsii. Pacienţii trataţi cu FCH prezintă un risc mai mare de a dezvolta neuropatii clinice, care includ durere, arsură, furnicături, slăbiciune şi o schimbare a senzaţiilor la atingere uşoară, precum şi tulburări de atenţie şi memorie, dezorientare, agitaţie sau nervozitate. Neuropatia periferică poate apărea în orice moment în timpul tratamentului, poate dura mai mulţi ani şi este destul de problematică pentru unii pacienţi, neexistând un tratament specific. FCH au activitate de blocare neuromusculară şi pot exacerba slăbiciunea musculară la pacienţii cu miastenia gravis(8-10). Printre FCH disponibile, levofloxacina, ofloxacina şi moxifloxacina au cel mai mic potenţial de a induce reacţii adverse la nivelul SNC, levofloxacina prezentând profilul de toleranţă cel mai bun(11-14).

Figura 1. Structura de bază a fluorochinolonelor
Figura 1. Structura de bază a fluorochinolonelor

În producerea efectelor adverse la nivelul SNC au fost considerate responsabile mai multe mecanisme. S-a discutat despre implicarea neurotransmisiei acidului g-aminobutiric şi a aminoacidului excitator, precum şi a cineticii distribuţiei chinolonelor în ţesutul cerebral: FCH, prin fluorul pe care-l conţin, favorizează pătrunderea în ţesuturi foarte sensibile, inclusiv în SNC, având capacitatea de a traversa bariera hematoencefalică, ceea ce le face să fie o neurotoxină puternică(15). De asemenea, FCH interacţionează cu alte medicamente, teofilină şi medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), putând determina reacţii adverse la nivelul SNC(16).

Au fost publicate numeroase rapoarte de caz care au estimat riscul incidenţei convulsiilor la pacienţii cărora li s-a prescris FCH pe cale orală(17-19). Autorii nu au putut totuşi exclude faptul că riscul crescut de convulsii ar putea fi asociat şi cu complicaţiile legate de infecţie. Deşi mai multe rapoarte de caz au descris o potenţială asociere între utilizarea FCH şi apariţia convulsiilor, acestea reprezintă un eveniment advers rar al utilizării FCH, iar clinicienii ar trebui să cântărească riscul şi beneficiile acestor antibiotice, însă utilizarea lor nu trebuie exclusă la pacienţii cu indicaţie adecvată. Este important de remarcat faptul că simptomele la nivelul SNC şi simptomele musculoscheletale şi psihiatrice sunt mult mai frecvente în cazul utilizării FCH sistemice, faţă de alte clase de antibiotice. Spre deosebire de FCH sistemice, FCH topice (aplicate la ochi sau urechi) nu sunt cunoscute ca prezentând risc pentru neuropatie periferică(20).

Administraţia americană pentru alimente şi medicamente (Food and Drug Administration = FDA) a semnalat încă din 2003 şi a continuat să semnaleze apariţia neuropatiei periferice, care a debutat rapid după începerea terapiei cu FCH, adesea în câteva zile. Unii pacienţi care au încetat să mai ia medicamente au continuat să prezinte simptome caracteristice leziunilor la nivelul nervilor pentru mai mult de un an. În 2013, FDA a solicitat actualizarea informaţiilor privind riscul administrării FCH pentru neuropatie periferică ireversibilă(21).

3. Complicaţii musculoscheletale asociate cu FCH

Aceste evenimente adverse pot implica nu numai tendonul, ci şi cartilajul, osul şi muşchiul. Deşi rupturile de tendon, legate de FCH, au fost raportate la nivelul umărului, la mâini şi în alte zone, cel mai frecvent raportate sunt rupturile tendonului lui Ahile. Date din literatură sugerează că rupturile tendonului lui Ahile apar de 3-4 ori mai frecvent la pacienţii trataţi cu o fluorochinolonă, comparativ cu restul populaţiei. Ruptura tendonului lui Ahile este o complicaţie clasică care necesită intervenţie chirurgicală(22). Şi FDA a atras atenţia asupra efectelor secundare ale FCH privind creşterea riscului de tendinită şi de ruptură a tendonului(23). Simptomele de tendinopatie asociate cu FCH au fost observate mai devreme de două ore după consumul iniţial de fluorochinolonă şi până la 6 luni după întreruperea tratamentului. Din această cauză, prescrierea antibioticelor nu este recomandată la sportivi(24). În ultimii ani s-au obţinut progrese în cunoaşterea etiopatologiei toxicităţii FCH asupra ţesuturilor musculoscheletale. Astfel, un rol important în producerea acestor complicaţii îl au modificările proteinelor celulare de semnalizare şi efectele toxice directe asupra ţesuturilor musculosche­letale. Creşterea vârstei, administrarea concomitentă de corticosteroizi şi transplantul de organe sunt factori importanţi care pot creşte semnificativ riscul evenimentelor adverse.

În 2016, FDA a avertizat cu privire la efectele secundare potenţiale ale FCH, care au implicat tendoane, muşchi, articulaţii, nervi şi SNC, şi a subliniat necesitatea limitării utilizării acestor antibiotice(25).

4. Reacţii adverse ale FCH semnalizate la copii

Rezultatele unui studiu multicentric, experimental comparativ, efectuat între 1998 şi 2000 în departamente pediatrice din Franţa, au arătat că ratele efectelor adverse au fost mai mari la grupul de copii trataţi cu FCH decât la grupul-martor de copii, trataţi cu alte antibiotice. Această observaţie, dar şi artropatia cu degradarea cartilajelor, provocată de FCH în studiile pe modele de animale tinere, susţin declaraţia Academiei Americane de Pediatrie, care limitează utilizarea FCH la pacienţii pediatrici(26-28). Ocazional, au fost evidenţiate şi evenimente majore, cu probleme semnificative de tolerabilitate, cum ar fi fototoxicitatea, cardiotoxicitatea, artropatia şi tendinita(29). Astfel, administrarea FCH la pacienţii pediatrici a fost contraindicată de autorităţile de reglementare a utilizării medicamentelor din SUA şi Uniunea Europeană.

5. Cardiotoxicitatea fluorochinolonelor

Unele FCH au fost asociate cu prelungirea intervalului QT şi cu aritmii care pot pune viaţa în pericol. Moxifloxacina prezintă cel mai mare risc de prelungire a intervalului QT dintre toate FCH disponibile în practica clinică şi trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu factori predispozanţi pentru torsada vârfurilor. Experţii recomandă evitarea moxifloxacinei la pacienţii cu prelungirea intervalului QT cunoscut, hipopotasemie şi hipomagneziemie. Utilizarea antiaritmicelor de clasă 1 (chinidină, procainamidă, amiodaronă şi sotalol) poate prezenta, de asemenea, un risc pentru pacient. Deşi gemifloxacina, levofloxacina şi ofloxacina sunt asociate cu un risc mai scăzut de prelungire a intervalului QT în comparaţie cu moxifloxacina, acestea trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu risc de prelungire a intervalului QT. Ciprofloxacina pare să fie asociată cu cel mai mic risc de prelungire a intervalului QT şi cu cea mai mică rată de tornadă a vârfurilor(30,31). În decembrie 2018 a fost transmis un nou avertisment din partea FDA: FCH pot creşte riscul de ruptură a aortei, cu moarte subită la majoritatea pacienţilor. Rupturile sunt mai frecvente în cazul în care aorta a devenit progresiv mai slabă, cu producerea anevrismului aortic. Fumatul, ateroscleroza, hipertensiunea arterială şi diferite boli şi infecţii ale vaselor de sânge, sau anumite afecţiuni genetice, ca şi persoanele în vârstă prezintă risc pentru anevrismul aortic şi implicit creşte riscul pentru ruptura de aortă. Acest avertisment a apărut după rapoartele de caz ale FDA revizuite şi după câteva studii observaţionale publicate, care au arătat că persoanele care au utilizat FCH au avut rata acestor efecte adverse de două ori mai mare în comparaţie cu pacienţii care nu au primit FCH(32-34).

Alte reacţii adverse includ toxicitate hepatică acută, insuficienţă renală acută, reacţii adverse psihiatrice şi tulburări grave ale glicemiei (îndeosebi scăderea glicemiei) – în special la vârstnici şi diabetici, efecte care pot progresa şi chiar ameninţa viaţa(35,36). De asemenea, mai pot apărea probleme legate de utilizarea FCH, privind auzul sau vederea, precum şi alte probleme de sănătate – unele fiind tranzitorii, iar multe dintre acestea putând fi de lungă durată sau chiar permanente.

Recomandări

Mai multe autorităţi de reglementare a utilizării medicamentelor, naţionale şi internaţionale, precum FDA, Health Canada, Agenţia Europeană pentru Medicamente (European Medicines Agency = EMA), Agenţia britanică de reglementare a medicamentelor şi produselor de îngrijire a sănătăţii (Medicines and Healthcare products Regulatory Agency = MHRA – GOV. UK), avertizează asupra efectelor adverse grave ale FCH şi fac o serie de recomandări privind utilizarea acestor antibiotice(37-41).

Deoarece riscul acestor efecte secundare grave depăşeşte, în general, beneficiile pentru pacienţii cu sinuzită bacteriană acută, bronşită cronică acutizată şi infecţii necomplicate ale tractului urinar, aceste agenţii au stabilit că utilizarea FCH ar trebui să fie limitată numai la pacienţii care nu au alternative de tratament.

Fluorochinolonele ar trebui utilizate cu precauţie specială la pacienţii cu un risc crescut al apariţiei unor reacţii adverse, precum vârstnici, pacienţi cu afecţiuni renale şi la cei care au efectuat un transplant de organ, pacienţi cu boală vasculară aterosclerotică periferică, hipertensiune arterială sau anumite afecţiuni genetice. De asemenea, trebuie evitată utilizarea combinată a unui corticosteroid cu o fluorochinolonă, aceasta crescând riscul apariţiei unor reacţii adverse la nivel musculoscheletal. În toate aceste cazuri, FCH pot fi prescrise numai dacă nu sunt disponibile alte opţiuni de tratament.

Ca urmare a riscului crescut de apariţie a reacţiilor adverse cu implicaţii grave la copii, utilizarea FCH este contraindicată pentru populaţia pediatrică.

Alegerea medicaţiei la pacienţii spitalizaţi cu pneumonie acută sau infecţii ale tractului urinar include, în cele mai multe cazuri, o fluorochinolonă (de obicei levofloxacină şi moxifloxacină), deşi există deseori alternative mai sigure. Pentru a atenua riscurile legate de utilizarea fluorochinolonelor, ghidurile privind administrarea antibioticelor recomandă ca spitalele să reducă prescrierea FCH(6,42). Astfel, mulţi clinicieni evită FCH în favoarea unei betalactamine şi a unui macrolid(43).

Se subliniază necesitatea modificării prospectelor însoţitoare ale FCH pentru informarea atât a clinicienilor, cât şi a pacienţilor privind efectele secundare severe şi potenţialul de permanentizare a acestora, iar în cazul apariţiei primului semn al unui efect secundar care implică muşchii, tendoanele sau articulaţiile şi sistemul nervos (ex.: dureri articulare şi musculare, umflături sau rupturi ale tendonului, furnicături, amorţeală, slăbiciune sau alte modificări senzoriale, tremor, nelinişte, anxietate, halucinaţii, paranoia, depresie, coşmaruri, insomnie, gânduri suicidare), pacienţii trebuie sfătuiţi să oprească imediat tratamentul.

La recomandarea FDA, în SUA sunt disponibile în prezent cinci FCH (ciprofloxacina, levofloxacina, moxifloxacina, ofloxacina, delafloxacina), iar alte şase au fost retrase de pe piaţă începând cu sfârşitul anilor 1990 (grepafloxacina – pentru efectul advers cardiac; sparfloxacina – din lipsa vânzărilor; trovafloxacina – pentru toxicitate hepatică; gatifloxacina – pentru efectele hipo-/hiperglicemiante; norfloxacina şi gemifloxacina).

Comitetul pentru medicamente de uz uman al EMA (CHMP) a aprobat recomandările Comitetului pentru siguranţă al EMA (PRAC) şi a concluzionat că autorizaţia de introducere pe piaţă a medicamentelor care conţin cinoxacină, flumechină, acid nalidixic şi acid pipemidic ar trebui suspendată. Avizul CHMP a fost transmis Comisiei Europene, care a emis o decizie definitivă obligatorie din punct de vedere juridic la 14 februarie 2019 pentru Quinsair® (chinolone administrate prin inhalare) şi la 11 martie 2019 pentru alte chinolone şi fluorochinolone administrate pe cale orală şi prin injectare, aplicabilă în toate ţările UE. Autorităţile naţionale vor aplica decizia pentru aceste antibiotice autorizate în ţările lor şi vor lua, de asemenea, alte măsuri adecvate pentru a promova utilizarea corectă a acestora(44,45).

În concluzie:

Deşi sunt rare, reacţiile adverse grave ale FCH au un impact dramatic asupra calităţii vieţii, cum ar fi diverse infirmităţi, pierderea locului de muncă, probleme financiare etc.

Fluorochinolonele ar putea fi evitate în terapia infecţiilor uşoare, moderate şi necomplicate, care nu pun viaţa în pericol.

Riscul de persistenţă a efectelor adverse grave, cu posibilitatea unor disfuncţii multisistemice, chiar dacă acestea sunt rare, subliniază importanţa cântăririi cu atenţie a alternativelor şi, eventual, rezervarea acestor agenţi antimicrobieni pentru situaţiile în care nu există o alternativă sigură şi eficientă pentru terapia unei infecţii severe şi cauzate, de obicei, de bacterii multirezistente la antibiotice.

Potrivit lui Edward Cox, MD, director al Biroului de produse antimicrobiene din Centrul pentru evaluarea şi cercetarea medicamentelor al FDA, „fluorochinolonele au riscuri şi beneficii care ar trebui să fie luate în considerare foarte atent. Este important ca atât furnizorii de servicii medicale, cât şi pacienţii să conştientizeze atât riscurile, cât şi beneficiile fluorochinolonelor şi să ia o decizie în cunoştinţă de cauză cu privire la utilizarea lor”.

Conflict of interests: The author declares no conflict of interests.

Bibliografie

  1. Mohanty SK, Khuntia A, Ayyanna C Yellasubbaiah N. “Fluoroquinolones” - Under FDA’S Strongest Warning List. Safety Issues, Red Lined antibiotic, Boxed warning, Permanent disabling side effects. Are we aware of? Pharma Times. 2018 January;50(1):9-11.

  2. Maxwell A. The molecular basis of quinolone action. J Antimicrob Chemother. 1992 Oct;30(4):409-14.

  3. Correia S, Poeta P, Hébraud M, Capelo JL, Igrejas G. Mechanisms of quinolone action and resistance: where do we stand? J Med Microbiol. 2017 May;66(5):551-559.

  4. Golomb BA, Koslik HJ, Redd AJ. Fluoroquinolone-induced serious, persistent, multisymptom adverse effects. BMJ Case Rep. Published online: 1 September 2015. doi:10.1136/bcr-2015.

  5. Pépin J, Saheb N, Coulombe MA, et al. Emergence of fluoroquinolones as the predominant risk factor for Clostridium difficile-associated diarrhea: a cohort study during an epidemic in Quebec. Clin Infect Dis. 2005;41:1254-60.

  6. Barlam TF, Cosgrove SE, Abbo LM, et al. Implementing an antibiotic stewardship program: guidelines by the Infectious Diseases Society of America and the Society for Healthcare Epidemiology of America. Clin Infect Dis. 2016; 62:e51-77.

  7. Dingle KE, Didelot X, Quan TP, et al. Modernising Medical Microbiology Informatics Group. Effects of control interventions on Clostridium difficile infection in England: an observational study. Lancet Infect Dis. 2017;17:411-21.

  8. Christ W. Central nervous system toxicity of quinolones: human and animal findings. J Antimicrob Chemother. 1990 Oct;26 Suppl B:219-25.  

  9. Stahlmann R, Lode H. Toxicity of quinolones. Drugs. 1999;58 Suppl 2:37-42.  

  10. Jones SC, Sorbello A, Boucher RM. Fluoroquinolone-associated myasthenia gravis exacerbation: evaluation of postmarketing reports from the US FDA adverse event reporting system and a literature review. Drug Saf. 2011 Oct 1;34(10):839-47.

  11. Norrby SR. Side-effects of quinolones: Comparisons between quinolones and other antibiotics. European Journal of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. April 1991;10 Issue 4:378-383.

  12. Carbon C. Comparison of Side Effects of Levofloxacin versus Other Fluoroquinolones. Chemotherapy. 2001;47(suppl 3):9-14.

  13. Christ W. Central nervous system toxicity of quinolones: human and animal findings. J Antimicrob Chemother.1990, 26 suppl. B, 219.

  14. Stahlmann R, Lode H. Toxicity of quinolones. Drugs. 1999; 58 (Suppl. 2):37-42.

  15. Mercola JM. Bitter Pill: The Dangerous Side Effects of Fluoridated Antibiotics. November 01, 2014, Available at: https://articles.mercola.com/sites/articles/archive/2014/11/01/fluoroquinolone-antibiotic-side-effects.aspx.

  16. De Sarro A, De Sarro G. Adverse Reactions to Fluoroquinolones. An Overview on Mechanistic Aspects. Current Medicinal Chemistry. 2001;8,371-384.

  17. Darwish T. Ciprofloxacin-induced seizures in a healthy patient. N Z Med J. 2008;121:104-105.

  18. Gervasoni C, Cattaneo D, Falvella FS, et al. Levofloxacin induced seizures in a patient without predisposing risk factors: the impact of pharmacogenetics. Eur J Clin Pharmacol. 2013;69:1611-1613.

  19. Chui CSL, Chan EW, Wong AYS, et al. Association between oral fluoroquinolones and seizures. Neurology. May 3, 2016;86:1708-1715.

  20. Leone R, Venegoni M, Motola D, et al. Adverse drug reactions related to the use of fluoroquinolone antimicrobials: an analysis of spontaneous reports and fluoroquinolone consumption data from three Italian regions. Drug Saf. 2003;26:109-20.

  21. FDA. Drug Safety Communication: FDA requires label changes to warn of risk for possibly permanent nerve damage from antibacterial fluoroquinolone drugs taken by mouth or by injection. Safety Announcement. 8-15-2013.

  22. Waknine Y. Fluoroquinolones Earn Black Box Warning for Tendon-Related Adverse Effects. Medscape. Jul 09, 2008.

  23. Tanne JH. FDA adds “black box” warning label to fluoroquinolone antibiotics. BMJ. 2008 Jul 19;337(7662):135.

  24. Hall MM, Finnoff JT, Smith J. Musculoskeletal complications of fluoroquinolones: guidelines and precautions for usage in the athletic population. PM&R. 2011 Feb;3(2):132-42.

  25. FDA. Limit Fluoroquinolone Use in Light of Risks. Medscape. May 12, 2016.

  26. Schmidt M, Hoffmann K. The use of quinolones in children-toxicological aspects. Adv Antimicrob Antineopl Chemother. 1992;11-2s:251-255.

  27. Gendrel D, Moulin F. Fluoroquinolones in paediatrics. Paediatr Drugs. 2001;3:365-377.

  28. Chalumeau M, Tonnelier S, d’Athis P et al. Fluoroquinolone Safety in Pediatric Patients: A Prospective, Multicenter, Comparative Cohort Study in France. Pediatrics. June 2003; 111 (6), e714 - e719.

  29. Schaad UB. Role of the new quinolones in pediatric practice. Pediatric Infectious Disease Journal. 1992;11,1043-1046.

  30. Rubinstein E, Camm J. Cardiotoxicity of fluoroquinolones. J Antimicrob Chemoth. 2002; 29:593-596.

  31. Briasoulis A, Agarwal V, Pierce WJ. QT prolongation and torsade de pointes induced by fluoroquinolones: infrequent side effects from commonly used medications. Cardiology. 2011; 120(2):103-110.

  32. Daneman N, Lu H, Redelmeier A. Fuoroquinolones and collagen associated severe adverse effects: a longitudinak cohort study. BMJ. 2015; 5:e010077.

  33. Pasternak B, Inghammar M, Svanstrom H. Fluoroquinolone use and risk of aortic aneurysm and dissection: national cohort study. BMJ. 2018; 360:k578.

  34. Wendling P. FDA Warns of Aortic Aneurysm Risk With Fluoroquinolones. December 20, 2018.

  35. FDA: Stronger Fluoroquinolone Warnings for Mental Health, Hypoglycemia. Medscape. Jul. 10, 2018.

  36. FDA. Drug Safety Communication FDA reinforces safety information about serious low blood sugar levels and mental health side effects with fluoroquinolone antibiotics; requires label changes. Safety Announcement. July 10, 2018

  37. FDA Drug Safety Communication: FDA update warnings for oral and injectable fluoroquinolone antibiotics due to disabling side effects. Available at: https://www.fda.gov/Druds/Drugsafety/ucm511530.htm.

  38. Alberta Health Services (Canada). Antimicrobial Stewardshipp Backgrounder Fluoroquinolones: Not a First Line Choice. Issue 16 - November 2018.  

  39. Government of Canada. Fluoroquinolones - Risk of disabling and persistent serious adverse reactions. Available at: http://healthycanadians.gc.ca/recall-alert-rappel-avis/hc-sc/2017/61900a-eng.php.

  40. EMA. Quinolone and fluoroquinolone-containing medicinal products. Last update: 19/03/2019. Available at: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/referrals/quinolone-fluoroquinolone-containing-medicinal-products.

  41. MHRA - GOV. UK. Fluoroquinolone antibiotics: new restrictions and precautions for use due to very rare reports of disabling and potentially long-lasting or irreversible side effects. Drug Safety Update. March 2019; 12, issue 8: 1: pp. 2-6.

  42. Werner NL, Hecker MT, Sethi AK, Donskey CJ. Unnecessary use of fluoroquinolone antibiotics in hospitalized patients. BMC Infect Dis. 2011;11:187. Available at: http://www.biomedcentral.com/1471-2334/11/187.

  43. Roberts JR. Fluoroquinolone Side Effects Just Got Scarier. Emergency Medicine News. Oct. 2018; 26-27.

  44. Comisia Europeană. Decizia de punere în aplicare a Comisiei, privind autorizaţiile de introducere pe piaţă a medicamentelor de uz uman „medicamente din clasa chinolonelor şi fluorochinolonelor pentru administrare sistemică şi prin inhalare…” Bruxelles, 11.03.2019 (C (2019) 2050 final).

  45. EMA - Reacţiile adverse invalidante şi potenţial permanente conduc la suspendarea sau la impunerea unor restricţii ale antibioticelor din clasa chinolonelor şi fluorochinolonelor - 11 martie 2019; EMA/175398/2019.