1. Introducere
Melanomul este o tumoră malignă care, deşi reprezintă aproximativ 1% dintre cancerele cutanate, constituie o problemă de sănătate globală, fiind cel mai agresiv cancer cutantat, caracterizat prin mortalitate şi morbiditate importante, dar şi de o creştere a incidenţei în ultimele decade(1,2). Ganglionii limfatici regionali reprezintă primele şi cele mai frecvente situsuri de metastazare ale melanomului înainte de diseminarea către alte organe(3).
Conform ghidurilor de diagnostic şi tratament, standardul de tratament al melanomului rămâne excizia cu margini de siguranţă de 1 cm până la 2 cm, în funcţie de grosimea tumorală. În ultimele decade s-au dezvoltat noi strategii în managementul pacientului cu melanom pentru a ameliora supravieţuirea, incluzând: biopsia ganglionului-santinelă ca metodă de stadializare în faze precoce (stadiile I, II, conform clasificării Comitetului Unit American pentru Cancer – AJCC), terapii sistemice adjuvante la pacienţii în stadiile III/IV de boală(4).
Încadrarea într-un stadiu de boală, urmată de un management adecvat, reprezintă factori importanţi ce influenţează rata supravieţuirii acestor pacienţi(5).
Cei mai importanţi factori de prognostic ai pacienţilor cu melanom în stadii precoce (I, II AJCC) sunt reprezentaţi de caracteristicile histopatologice ale tumorii primare (grosimea tumorală – indicele Breslow, ulceraţia, rata mitotică) şi de prezenţa/absenţa metastazelor chiar şi sub formă de micrometastaze la nivelul ganglionilor limfatici locali(6).
Biopsia ganglionului-santinelă este o metodă utilizată în stadializarea unor malignităţi, cu precădere în cazul melanomului şi al cancerului de sân. Astfel, evaluarea ganglionului-santinelă a devenit o metodă de stadializare timpurie a pacienţilor cu melanom şi de stabilire a prognosticului şi a riscului de recidivă, cu atât mai mult, cu cât statusul ganglionului-santinelă este necesar pentru a asigura accesul pacienţilor la terapiile adjuvante(4).
Biopsia ganglionului-santinelă a devenit o metodă validată şi integrată în sistemul TNM (Tumor, Node, Metastasis) pentru stadializarea melanomului cutanat localizat(7).
2. Ce este ganglionul-santinelă?
În trecut, pentru a confirma prezenţa metastazelor ganglionare locale, era utilizată disecţia ganglionilor limfatici regionali. În anul 1992, Morton şi Cochran au descris biopsia ganglionară ca metodă de diagnostic minim invazivă, având la bază teoria conform căreia celule maligne de la nivelul tumorii primare se pot desprinde, parcurg căile limfatice aferente către primul nodul limfatic, unde rămân blocate, acesta fiind denumit ganglion-santinelă. În anii următori au fost evaluate diferite aspecte ale procedurii, fiind secondată, de rutină, o perioadă de timp, de disecţia ganglionară totală pentru a valida metoda, urmând a fi adoptată pe scară largă în centrele de tratament al melanomului, ca parte a managementului standard(8).
Astfel, prin evaluarea primei staţii ganglionare de drenaj din sistemul limfatic regional, biopsia de ganglion-santinelă a devenit o metodă de stadializare a pacienţilor la care, clinic, prin palpare, sau imagistic, prin ecografie ganglionară, nu s-au evidenţiat metastaze. Se evită disecţii ganglionare care nu sunt necesare, grevate de o morbiditate ridicată(4).
3. Indicaţii şi contraindicaţii ale biopsiei ganglionului-santinelă
3.1. Indicaţii ale biopsiei de ganglion-santinelă
Biopsia de ganglion-santinelă se realizează într-un timp ulterior biopsiei excizionale a melanomului, urmată de confirmare histopatologică. La pacienţii cu melanom în stadiul clinic I sau II, biopsia de ganglion-santinelă reprezintă un predictor important de prognostic(9).
Clasic, ghidurile recomandau biopsia ganglionului-santinelă pentru melanoame cu grosimi intermediare (indice Breslow 1,01-4 mm), în timp ce indicaţiile pentru indice Breslow ≤1 mm sau >4 mm erau considerate controversate(7).
Conform ghidului NCCN (National Comprehensive Cancer Network, 2022), biopsia ganglionului-santinelă le este recomandată pacienţilor în stadiul IB/II de boală care îndeplinesc următoarele criterii:
Melanom în stadiul clinic I (T1b) – indice Breslow <0,8 mm cu ulceraţie sau indice Breslow de 0,8-1 mm sau melanom în stadiul T1a (IB <0,8 mm, fără ulceraţie) însoţit de rată mitotică înaltă (>2/mm2) şi de invazie limfovasculară. Probabilitatea pozitivităţii ganglionului santinelă este de 5-10%.
Melanom în stadiul clinic IB (T2a) sau II (T2b sau >T2b). Probabilitatea de pozitivitate a ganglionului-santinelă depăşeste 10%(9).
O situaţie particulară este întâlnită în melanomul desmoplastic în care indicele Breslow nu se corelează cu pozitivitatea ganglionului-santinelă. Acest subtip de melanom este format din stromă de colagen în proporţie de peste 90%, asociată cu hipocelularitate cu celule fusiforme cu nuclei hipercromatici, insule de limfocite, fiind caracterizat de un risc scăzut de metastaze la distanţă(6).
Imposibilitatea obţinerii grosimii tumorale prin biopsie superficială sau prin tratarea în prealabil a leziunii prin crioterapie, cauterizare sau laser, impune, de asemenea, efectuarea biopsiei de ganglion-santinelă(10).
La pacienţii care prezintă semne de regresie tumorală se poate realiza tehnica ganglionului-santinelă, însă indicaţia acestuia este controversată, existând studii care nu arată o asociere între regresia tumorală şi statusul ganglionului-santinelă(11).
3.2. Contraindicaţii ale biopsiei de ganglion-santinelă
Realizarea biopsiei de ganglion-santinelă nu este întotdeauna necesară; de exemplu, la pacienţii cu boală sistemică sau cu metastaze clinic evidente nu modifică tratamentul sau prognosticul(12).
Contraindicaţii: excizie iniţială cu margini de siguranţă prin dezorganizarea vaselor limfatice locale, comorbidităţi ce împiedică efectuarea intervenţiei, metastaze evidente, deoarece în acest caz pacientul este încadrat în stadiul III de boală, iar biopsia ganglionului-santinelă nu modifică opţiunile terapeutice ale acestuia(13).
4. Tehnica ganglionului-santinelă
Biopsia ganglionului-santinelă se realizează în acelaşi timp operator, înainte de excizia cu margini de siguranţă a cicatricei rezultate în urma biopsiei excizionale(9). Preoperatoriu, în ziua intervenţiei sau cu o zi anterior, se injectează intradermic un radiotrasor, 0,5-1,0 mCi Tehneţiu Tc-99m radiocoloidal în 4-5 puncte în jurul cicatricei, la maximum 1 cm distanţă de aceasta, apoi se realizează limfoscintigrafia pentru a detecta drenajul limfatic. În anumite regiuni anatomice, cum ar fi extremitatea cefalică sau regiunea pelviană, pot fi necesare imagini suplimentare pentru localizarea ganglionului-santinelă, obţinute prin intermediul tomografiei cu emisie de fotoni unici (single photon emission computed tomography – SPECT)(14). Opţional, pentru creşterea sensibilităţii metodei se poate utiliza şi injectarea intradermică de albastru de metilen la nivelul locului biopsiei, urmată de masarea zonei pentru a stimula drenajul limfatic. Ganglionul-santinelă este identificat vizual prin coloraţia albastră şi prin măsurarea radioactivităţii cu ajutorul sondei gama. Biopsia ganglionară reprezintă o provocare pentru întreaga echipă medicală implicată în managementul pacientului cu melanom, de aceea, recent, noi trasori au fost creaţi pentru a creşte acurateţea metodei. Din această categorie fac parte trasorii hibrizi, formaţi din radiotrasor asociat cu o substanţă fluorescentă (verde de indocianină). Proprietăţile radiotrasorului sunt îmbunătăţite de substanţa fluorescentă, indicând cu mai multă acurateţe ganglionul-santinelă aflat în vecinătatea apropiată a locurilor de injectare, ganglionul-santinelă localizat la nivelul extremităţii cefalice sau ganglionul-santinelă care nu captează albastrul de metilen, dar asociază riscul contaminării câmpului operator(15). Cu ajutorul unei sonde gama se identifică apoi zonele cu radioactivitate ridicată, deci ganglionul-santinelă, urmată de plasarea unor mici incizii orientate de-a lungul direcţiei de disecţie ulterioară a ganglionilor. Ganglionul-santinelă poate fi identificat de la 1 minut până la 30 de minute după injectarea substanţei de contrast, iar după aproximativ 4 ore nu mai poate fi diferenţiat de cei din jur(16). Ganglionul-santinelă este identificat, îndepărtat şi analizat ex vivo cu ajutorul sondei gama. Se continuă explorarea ganglionilor limfatici pentru identificarea prezenţei şi a altor staţii de drenaj, prin identificarea ganglionilor cu radioactivitate mai mare de 10% faţă de ganglionul identificat iniţial. Ganglionul sau ganglionii identificaţi se înaintează către examinare histopatologică prin colorare clasică cu hematoxilin-eozină, completată cu analiza imunohistochimică. Intervenţia se încheie prin excizia cu margini de siguranţă a cicatricei, în funcţie de grosimea tumorală a melanomului, stabilită prin examenul histopatologic al piesei iniţiale(9).
Analiza histopatologică a ganglionului-santinelă se poate realiza în timpul operator prin analiza secţiunilor îngheţate, însă există studii care arată că această metodă nu poate identifica micrometastazele cu diametrul mai mic de 2 mm(17).
Această metodă se utiliza pentru confirmarea diagnosticului intraoperatoriu, în scopul evidării ganglionare complete în acelaşi timp operator(16). În melanom, utilitatea secţionării intraoperatorii de rutină a ganglionului-santinelă este controversată, deoarece există posibilitatea ca această analiză să perturbe topografia celulelor maligne localizate la nivel ganglionar(18).
Metoda standard de analiză a ganglionului-santinelă este prin fixarea pieselor de examinat în formol, încorporarea în parafină, secţionare seriată, colorare hematoxilin-eozină, apoi realizarea analizei imunohistochimice cu S100, HMB45, MART-1 pentru analiza moleculară(13).
5. Stabilirea stadiului de boală, tratament şi prognostic
La finalul examinării histopatologice a ganglionilor biopsiaţi se stabileşte numărul ganglionilor pozitivi, dar şi cantitatea de ţesut tumoral de la nivelul ganglionului limfatic, cuantificată prin măsurarea în milimetri, în două dimensiuni, a depozitului tumoral; localizarea (subcapsulară sau intraparenchimatoasă); prezenţa extensiei în afara capsulei ganglionare. Un studiu care a inclus 1437 de pacienţi cu 237 de ganglioni-santinelă pozitivi a stratificat în trei grupe de risc prognosticul acestor pacienţi:
invadarea a unu sau doi ganglioni limfatici şi dimensiunea metastazei ganglionare <2 mm şi absenţa ulceraţiei la nivelul tumorii primare;
prezenţa ulceraţiei la nivelul tumorii primare sau metastaze ganglionare >2 mm;
invadarea a trei sau mai mulţi ganglioni, sau ulceraţie în tumora primară şi metastaze ganglionare >2 mm(6).
Ganglionul-santinelă negativ indică faptul că ţesutul tumoral a invadat local tegumentul, dar nu a metastazat pe cale limfatică în ganglionii locoregionali sau la distanţă. Ganglionul-santinelă pozitiv indică prezenţa ţesutului tumoral în nodulul limfatic şi posibilitatea răspândirii către nodulii limfatici regionali sau la alte organe, deci primul stadiu al bolii metastatice. Astfel, în funcţie de statusul ganglionului-santinelă, pacienţii sunt încadraţi într-un stadiu de boală în scopul începerii unui plan terapeutic şi/sau de urmărire periodică(19).
Aproximativ 80% dintre pacienţii investigaţi prezintă ganglion-santinelă negativ, evitând astfel o evidare ganglionară largă, grevată de numeroase complicaţii, însă, pentru cei aproximativ 20% cu ganglion-santinelă pozitiv, această metodă a îmbunătăţit prognosticul iniţial, asigurând accesul la terapia adjuvantă(20).
Pentru a evalua rolul biopsiei ganglionului-santinelă s-au realizat de-a lungul timpului numeroase studii. Rezultatele studiului de limfadenectomie selectivă multicentrică (MSLT-1) a arătat că această metodă este utilă în stratificarea melanoamelor cu grosime intermediară. Pacienţii cu ganglion-santinelă pozitiv au avut rate de supravieţuire mai ridicate, probabil prin detectarea metastazelor oculte şi îndepărtarea ganglionilor invadaţi tumoral(21).
Studiul de fază 3 MSLT-II confirmă siguranţa biopsiei ganglionului-santinelă asociată cu evidarea ganglionară completă. Urmărirea pe o perioadă medie de 43 de luni a peste 1900 de pacienţi nu a arătat un beneficiu privind supravieţuirea specifică a biopsiei ganglionului-santinelă asociată cu disecţia completă a ganglionilor limfatici faţă de biopsia ganglionului-santinelă asociată cu urmărirea activă prin ecografie periodică de părţi moi şi disecţie în cazul în care apar semne de metastază ganglionară(22,23).
În mod tradiţional, pozitivitatea ganglionului-santinelă impunea disecţia completă a ganglionilor limfatici. Actualmente, în urma studiilor care nu au arătat beneficiile disecţiei ganglionare complete, s-au elaborat noi strategii terapeutice. Ganglionul-santinelă stratifică pacienţii din grupele de risc intermediar sau înalt în subgrupuri prognostice pentru a identifica pacienţii care pot beneficia de terapia adjuvantă(24). Descoperirea terapiilor adjuvante, incluzând anticorpii monoclonali anti-CTLA-4, anti-PD-1 sau moleculele targetate, a crescut supravieţuirea la pacienţii cu ganglion-santinelă pozitiv, în stadiul III de boală(25).
6. Concluzii
Biopsia ganglionului-santinelă reprezintă standardul de diagnostic în managementul pacientului cu melanom în stadii incipiente. Această metodă asigură stadializarea pacienţilor şi furnizează informaţii prognostice, cunoscându-se faptul că prezenţa metastazelor ganglionare este un factor important de prognostic în stadiile incipiente de melanom. De asemenea, biopsia ganglionului-santinelă selectează pacienţii eligibili pentru începerea terapiei adjuvante şi, conform studiilor, evită disecţia ganglionară totală, care în trecut se realiza de rutină. Biopsia ganglionului-santinelă a revoluţionat managementul pacientului cu melanom, iar această tehnică este supusă permanent îmbunătăţirii, pentru a creşte acurateţea diagnostică.
Conflict of interests: The authors declare no conflict of interests.