SINTEZE CLINICE

Ganglionul-santinelă – etapă de diagnostic al stadiului de boală în melanomul cutanat

 Sentinel lymph node – method of diagnosis for disease staging in cutaneous melanoma

First published: 30 noiembrie 2022

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

DOI: 10.26416/Med.150.6.2022.7356

Abstract

Melanoma is an aggressive malignant tumor that most com­monly occurs on the skin; however, it can also affect other organs such as the eye, meninges, and mucous mem­branes. The increasing incidence in recent decades de­ter­mines the need for continuous improvement of pre­ven­tion, diagnosis, and treatment methods. The main treat­ment is surgical ex­ci­sion with safety margins, and the most important predictor of survival and recurrence is the sta­tus of regional lymph nodes. Currently, sentinel lymph node biop­sy is the standard staging method for patients with me­la­no­ma with a tumor thickness between 1 and 4 mm and with clinically negative lymph nodes for tumor invasion. This procedure consists of identifying the first lymph node, called the sentinel node, that could be invaded by the tumor, removing it, followed by its histopathological analy­sis. Following the evaluation of the sentinel lymph node, the necessity for regional lymph­adenectomy can be de­ter­mined, and also patients can re­ceive new adjuvant the­ra­pies such as immunotherapy and tar­ge­ted therapies to improve their prognosis.
 

Keywords
melanoma, sentinel lymph node biopsy, prognosis

Rezumat

Melanomul este o tumoră malignă agresivă care apare cel mai frecvent la nivel cutanat, dar poate afecta şi alte or­­ga­­ne, cum ar fi ochiul, meningele sau mucoasele. Creşterea in­ci­den­ţei în ultimele decade determină necesitatea per­fec­­ţio­nării con­tinue a metodelor de prevenţie, diagnostic şi tratament. Tra­ta­men­tul de elecţie rămâne excizia chi­­­rur­­­gi­­ca­lă a leziunii cu margini de siguranţă, iar cel mai im­por­tant predictor al supravieţuirii şi al recurenţei este sta­tu­sul ganglionilor lim­­fa­­tici regionali. În prezent, biop­­sia gan­gli­o­nu­lui-santinelă reprezintă standardul de stadializare a pacienţilor cu me­la­nom cu grosime tu­mo­ra­lă în­tre 1 mm şi 4 mm, cu ganglioni lim­fa­tici clinic ne­ga­tivi pen­­tru invazie tumorală. Această pro­­ce­­du­­ră cons­tă în iden­tificarea primului ganglion limfatic, denumit gan­gli­on-san­ti­nelă, care ar putea fi invadat tu­mo­ral, alături de în­de­păr­ta­rea şi evaluarea his­to­pa­to­lo­gi­că a aces­tu­ia. Eva­lua­rea ganglionului-san­ti­ne­lă poate decide ne­ce­si­ta­tea lim­fa­de­nec­­to­­miei regionale şi permite accesul la terapii adjuvante noi, cum ar fi imunoterapia şi terapii tar­ge­ta­te, ameliorând prog­nos­ti­cul acestor pacienţi.
 

1. Introducere

Melanomul este o tumoră malignă care, deşi reprezintă aproximativ 1% dintre cancerele cutanate, constituie o problemă de sănătate globală, fiind cel mai agresiv cancer cutantat, caracterizat prin mortalitate şi morbiditate importante, dar şi de o creştere a incidenţei în ultimele decade(1,2). Ganglionii limfatici regionali reprezintă primele şi cele mai frecvente situsuri de metastazare ale me­la­nomului înainte de diseminarea către alte organe(3).

Conform ghidurilor de diagnostic şi tratament, standardul de tratament al melanomului rămâne excizia cu margini de siguranţă de 1 cm până la 2 cm, în funcţie de grosimea tumorală. În ultimele decade s-au dezvoltat noi strategii în managementul pacientului cu melanom pentru a ameliora supravieţuirea, incluzând: biopsia ganglionului-santinelă ca metodă de stadializare în faze precoce (stadiile I, II, conform clasificării Comitetului Unit American pentru Cancer – AJCC), terapii sistemice adjuvante la pacienţii în stadiile III/IV de boală(4).

Încadrarea într-un stadiu de boală, urmată de un ma­nage­ment adecvat, reprezintă factori importanţi ce in­flu­en­ţează rata supravieţuirii acestor pacienţi(5).

Cei mai importanţi factori de prognostic ai pa­cien­ţi­lor cu melanom în stadii precoce (I, II AJCC) sunt re­pre­zen­taţi de caracteristicile histopatologice ale tumorii primare (grosimea tumorală – indicele Breslow, ulceraţia, rata mitotică) şi de prezenţa/absenţa metastazelor chiar şi sub formă de micrometastaze la nivelul ganglionilor limfatici locali(6).

Biopsia ganglionului-santinelă este o metodă utili­za­tă în stadializarea unor malignităţi, cu precădere în cazul melanomului şi al cancerului de sân. Astfel, eva­lua­rea ganglionului-santinelă a devenit o metodă de stadializare timpurie a pacienţilor cu melanom şi de stabilire a prognosticului şi a riscului de recidivă, cu atât mai mult, cu cât statusul ganglionului-santinelă este necesar pentru a asigura accesul pacienţilor la terapiile adjuvante(4).

Biopsia ganglionului-santinelă a devenit o metodă validată şi integrată în sistemul TNM (Tumor, Node, Metastasis) pentru stadializarea melanomului cutanat localizat(7).

2. Ce este ganglionul-santinelă?

În trecut, pentru a confirma prezenţa metastazelor ganglionare locale, era utilizată disecţia ganglionilor limfatici regionali. În anul 1992, Morton şi Cochran au descris biopsia ganglionară ca metodă de diagnostic minim invazivă, având la bază teoria conform căreia celule maligne de la nivelul tumorii primare se pot desprinde, parcurg căile limfatice aferente către primul nodul limfatic, unde rămân blocate, acesta fiind denumit ganglion-santinelă. În anii următori au fost evaluate diferite as­pec­te ale procedurii, fiind secondată, de rutină, o perioa­dă de timp, de disecţia ganglionară totală pentru a valida me­toda, urmând a fi adoptată pe scară largă în centrele de tratament al melano­mului, ca parte a managementu­lui standard(8).

Astfel, prin evaluarea primei staţii ganglionare de dre­naj din sistemul limfatic regional, biopsia de gangli­on-santinelă a devenit o metodă de stadializare a pa­cien­­ţilor la care, clinic, prin palpare, sau imagistic, prin eco­gra­fie ganglionară, nu s-au evidenţiat metastaze. Se evi­tă disecţii ganglionare care nu sunt necesare, grevate de o morbiditate ridicată(4).

3. Indicaţii şi contraindicaţii ale biopsiei ganglionului-santinelă

3.1. Indicaţii ale biopsiei de ganglion-santinelă

Biopsia de ganglion-santinelă se realizează într-un timp ulterior biopsiei excizionale a melanomului, urmată de confirmare histopatologică. La pacienţii cu melanom în stadiul clinic I sau II, biopsia de ganglion-santinelă reprezintă un predictor important de prognostic(9).

Clasic, ghidurile recomandau biopsia ganglionului-san­­tinelă pentru melanoame cu grosimi intermediare (in­dice Breslow 1,01-4 mm), în timp ce indicaţiile pentru indice Breslow 1 mm sau >4 mm erau considerate controversate(7).

Conform ghidului NCCN (National Comprehensive Cancer Network, 2022), biopsia ganglionului-santinelă le este recomandată pacienţilor în stadiul IB/II de boală care îndeplinesc următoarele criterii:

Melanom în stadiul clinic I (T1b) – indice Breslow <0,8 mm cu ulceraţie sau indice Breslow de 0,8-1 mm sau melanom în stadiul T1a (IB <0,8 mm, fără ulceraţie) însoţit de rată mitotică înaltă (>2/mm2) şi de invazie limfovasculară. Probabilitatea pozitivităţii ganglionului santinelă este de 5-10%.

Melanom în stadiul clinic IB (T2a) sau II (T2b sau >T2b). Probabilitatea de pozitivitate a ganglionului-santinelă depăşeste 10%(9).

O situaţie particulară este întâlnită în melanomul desmoplastic în care indicele Breslow nu se corelează cu pozitivitatea ganglionului-santinelă. Acest subtip de melanom este format din stromă de colagen în proporţie de peste 90%, asociată cu hipocelularitate cu celule fusiforme cu nuclei hipercromatici, insule de limfocite, fiind caracterizat de un risc scăzut de metastaze la distanţă(6).

Imposibilitatea obţinerii grosimii tumorale prin biop­sie superficială sau prin tratarea în prealabil a leziunii prin crioterapie, cauterizare sau laser, impune, de asemenea, efectuarea biopsiei de ganglion-santinelă(10).

La pacienţii care prezintă semne de regresie tumorală se poate realiza tehnica ganglionului-santinelă, însă indicaţia acestuia este controversată, existând studii care nu arată o asociere între regresia tumorală şi statusul ganglionului-santinelă(11).

3.2. Contraindicaţii ale biopsiei de gan­­gli­on-san­ti­ne­lă

Realizarea biopsiei de ganglion-santinelă nu este întotdeauna necesară; de exemplu, la pacienţii cu boală sis­te­mică sau cu metastaze clinic evidente nu modifică tra­ta­mentul sau prognosticul(12).

Contraindicaţii: excizie iniţială cu margini de si­gu­ranţă prin dezorganizarea vaselor limfatice locale, comorbidităţi ce împiedică efectuarea intervenţiei, metastaze evidente, deoarece în acest caz pacientul este încadrat în stadiul III de boală, iar biopsia ganglionului-santinelă nu modifică opţiunile terapeutice ale acestuia(13).

4. Tehnica ganglionului-santinelă

Biopsia ganglionului-santinelă se realizează în acelaşi timp operator, înainte de excizia cu margini de siguranţă a cicatricei rezultate în urma biopsiei excizionale(9). Preope­ra­toriu, în ziua intervenţiei sau cu o zi anterior, se injectează intradermic un radiotrasor, 0,5-1,0 mCi Tehneţiu Tc-99m radiocoloidal în 4-5 puncte în jurul cicatricei, la maximum 1 cm distanţă de aceasta, apoi se realizează limfoscintigrafia pentru a detecta drenajul limfatic. În anumite regiuni anatomice, cum ar fi extremitatea cefalică sau regiunea pelviană, pot fi necesare imagini suplimentare pentru localizarea ganglionului-santinelă, obţinute prin intermediul tomografiei cu emisie de fotoni unici (single photon emission computed tomography – SPECT)(14). Opţional, pentru creşterea sensibilităţii metodei se poate utiliza şi injectarea intradermică de albastru de metilen la nivelul locului biopsiei, urmată de masarea zonei pentru a stimula drenajul limfatic. Ganglionul-santinelă este identificat vizual prin coloraţia albastră şi prin măsurarea radioactivităţii cu ajutorul sondei gama. Biopsia ganglionară reprezintă o provocare pentru întreaga echipă medicală implicată în managementul pacientului cu melanom, de aceea, recent, noi trasori au fost creaţi pentru a creşte acurateţea metodei. Din această categorie fac parte trasorii hibrizi, formaţi din radiotrasor asociat cu o substanţă fluorescentă (verde de indocianină). Proprietăţile radiotrasorului sunt îmbunătăţite de substanţa fluorescentă, indicând cu mai multă acurateţe ganglionul-santinelă aflat în vecinătatea apropiată a locurilor de injectare, ganglionul-santinelă localizat la nivelul extremităţii cefalice sau ganglionul-santinelă care nu captează albastrul de metilen, dar asociază riscul contaminării câmpului operator(15). Cu ajutorul unei sonde gama se identifică apoi zonele cu radioactivitate ridicată, deci ganglionul-santinelă, urmată de plasarea unor mici incizii orientate de-a lungul direcţiei de disecţie ulterioară a ganglionilor. Ganglionul-santinelă poate fi identificat de la 1 minut până la 30 de minute după injectarea substanţei de contrast, iar după aproximativ 4 ore nu mai poate fi diferenţiat de cei din jur(16). Ganglionul-santinelă este identificat, îndepărtat şi analizat ex vivo cu ajutorul sondei gama. Se continuă explorarea ganglionilor limfatici pentru identificarea prezenţei şi a altor staţii de drenaj, prin identificarea ganglionilor cu radioactivitate mai mare de 10% faţă de ganglionul identificat iniţial. Ganglionul sau ganglionii identificaţi se înaintează către examinare histopatologică prin colorare clasică cu hematoxilin-eozină, completată cu analiza imunohistochimică. Intervenţia se încheie prin excizia cu margini de siguranţă a cicatricei, în funcţie de grosimea tumorală a melanomului, stabilită prin examenul histopatologic al piesei iniţiale(9).

Analiza histopatologică a ganglionului-santinelă se poate realiza în timpul operator prin analiza secţiunilor îngheţate, însă există studii care arată că această metodă nu poate identifica micrometastazele cu diametrul mai mic de 2 mm(17).

Această metodă se utiliza pentru confirmarea diagnosticului intraoperatoriu, în scopul evidării ganglionare complete în acelaşi timp operator(16). În melanom, utilitatea secţionării intraoperatorii de rutină a ganglionului-santinelă este controversată, deoarece există posibilitatea ca această analiză să perturbe topografia celulelor maligne localizate la nivel ganglionar(18).

Metoda standard de analiză a ganglionului-santinelă este prin fixarea pieselor de examinat în formol, încorporarea în parafină, secţionare seriată, colorare hematoxilin-eozină, apoi realizarea analizei imunohistochimice cu S100, HMB45, MART-1 pentru analiza moleculară(13).

5. Stabilirea stadiului de boală, tratament şi prognostic

La finalul examinării histopatologice a ganglionilor biopsiaţi se stabileşte numărul ganglionilor pozitivi, dar şi cantitatea de ţesut tumoral de la nivelul ganglionului limfatic, cuantificată prin măsurarea în milimetri, în două dimensiuni, a depozitului tumoral; localizarea (subcapsulară sau intraparenchimatoasă); prezenţa extensiei în afara capsulei ganglionare. Un studiu care a inclus 1437 de pacienţi cu 237 de ganglioni-santinelă pozitivi a stratificat în trei grupe de risc prognosticul acestor pacienţi:

invadarea a unu sau doi ganglioni limfatici şi dimensiunea metastazei ganglionare <2 mm şi absenţa ulceraţiei la nivelul tumorii primare;

prezenţa ulceraţiei la nivelul tumorii primare sau metastaze ganglionare >2 mm;

invadarea a trei sau mai mulţi ganglioni, sau ulceraţie în tumora primară şi metastaze ganglionare >2 mm(6).

Ganglionul-santinelă negativ indică faptul că ţesutul tumoral a invadat local tegumentul, dar nu a metastazat pe cale limfatică în ganglionii locoregionali sau la distanţă. Ganglionul-santinelă pozitiv indică prezenţa ţesutului tumoral în nodulul limfatic şi posibilitatea răspândirii către nodulii limfatici regionali sau la alte organe, deci primul stadiu al bolii metastatice. Astfel, în funcţie de statusul ganglionului-santinelă, pacienţii sunt încadraţi într-un stadiu de boală în scopul începerii unui plan terapeutic şi/sau de urmărire periodică(19).

Aproximativ 80% dintre pacienţii investigaţi prezintă ganglion-santinelă negativ, evitând astfel o evidare ganglionară largă, grevată de numeroase complicaţii, însă, pentru cei aproximativ 20% cu ganglion-santinelă pozitiv, această metodă a îmbunătăţit prognosticul iniţial, asigurând accesul la terapia adjuvantă(20).

Pentru a evalua rolul biopsiei ganglionului-santinelă s-au realizat de-a lungul timpului numeroase studii. Rezultatele studiului de limfadenectomie selectivă multicentrică (MSLT-1) a arătat că această metodă este utilă în stratificarea melanoamelor cu grosime intermediară. Pacienţii cu ganglion-santinelă pozitiv au avut rate de supravieţuire mai ridicate, probabil prin detectarea metastazelor oculte şi îndepărtarea ganglionilor invadaţi tumoral(21).

Studiul de fază 3 MSLT-II confirmă siguranţa biopsiei ganglionului-santinelă asociată cu evidarea ganglionară completă. Urmărirea pe o perioadă medie de 43 de luni a peste 1900 de pacienţi nu a arătat un beneficiu privind supravieţuirea specifică a biopsiei ganglionului-santinelă asociată cu disecţia completă a ganglionilor limfatici faţă de biopsia ganglionului-santinelă asociată cu urmărirea activă prin ecografie periodică de părţi moi şi disecţie în cazul în care apar semne de metastază ganglionară(22,23).

În mod tradiţional, pozitivitatea ganglionului-santine­lă impunea disecţia completă a ganglionilor limfatici. Actualmente, în urma studiilor care nu au arătat beneficiile disecţiei ganglionare complete, s-au elaborat noi strategii terapeutice. Ganglionul-santinelă stratifică pacienţii din grupele de risc intermediar sau înalt în subgrupuri prognostice pentru a identifica pacienţii care pot beneficia de terapia adjuvantă(24). Descoperirea terapii­lor adjuvante, incluzând anticorpii monoclonali anti-CTLA-4, anti-PD-1 sau moleculele targetate, a crescut supravieţuirea la pacienţii cu ganglion-santinelă pozitiv, în stadiul III de boală(25).

6. Concluzii

Biopsia ganglionului-santinelă reprezintă standardul de diagnostic în managementul pacientului cu melanom în stadii incipiente. Această metodă asigură stadializarea pacienţilor şi furnizează informaţii prognostice, cunoscându-se faptul că prezenţa metastazelor ganglionare este un factor important de prognostic în stadiile incipiente de melanom. De asemenea, biopsia ganglionului-santinelă selectează pacienţii eligibili pentru începerea terapiei adjuvante şi, conform studiilor, evită disecţia ganglionară totală, care în trecut se realiza de rutină. Biopsia ganglionului-santinelă a revoluţionat managementul pacientului cu melanom, iar această tehnică este supusă permanent îmbunătăţirii, pentru a creşte acurateţea diagnostică.

Conflict of interests: The authors declare no con­flict of interests.

 

Bibliografie

  1. Wong SL, Faries MB, Kennedy EB, Agarwala SS, Akhurst TJ, Ariyan C, Balch CM, Berman BS, Cochran A, Delman KA, Gorman M, Kirkwood JM, Moncrieff MD, Zager JS, Lyman GH. Sentinel Lymph Node Biopsy and Management of Regional Lymph Nodes in Melanoma: American Society of Clinical Oncology and Society of Surgical Oncology Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol. 2018 Feb 1;36(4):399-413. doi: 10.1200/JCO.2017.75.7724. Epub 2017 Dec 12. PMID: 29232171.

  2. Melanoma: Statistics, Approved by the Cancer. Net Editorial Board, 02/2022. https://www.cancer.net/cancer-types/melanoma/statistics 

  3. Reintgen D, Cruse CW, Wells K, Berman C, Fenske N, Glass F, Schroer K, Heller R, Ross M, Lyman G, et al. The orderly progression of melanoma nodal metastases. Ann Surg. 1994 Dec;220(6):759-67. doi: 10.1097/00000658-199412000-00009. PMID: 7986143; PMCID: PMC1234478. 

  4. Garbe C, Amaral T, Peris K, Hauschild A, Arenberger P, Bastholt L, Bataille V, Del Marmol V, Dréno B, Fargnoli MC, Grob JJ, Höller C, Kaufmann R, Lallas A, Lebbé C, Malvehy J, Middleton M, Moreno-Ramirez D, Pellacani G, Saiag P, Stratigos AJ, Vieira R, Zalaudek I, Eggermont AMM; European Dermatology Forum (EDF), the European Association of Dermato-Oncology (EADO), and the European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC). European consensus-based interdisciplinary guideline for melanoma. Part 1: Diagnostics - Update 2019. Eur J Cancer. 2020 Feb;126:141-158. doi: 10.1016/j.ejca.2019.11.014. Epub 2020 Jan 9. PMID: 31928887.

  5. Bae YC, Jeong DK, Kim KH, Nam KW, Kim GW, Kim HS, Nam SB, Bae SH. Adequacy of sentinel lymph node biopsy in malignant melanoma of the trunk and extremities: Clinical observations regarding prognosis. Arch Plast Surg. 2020 Jan;47(1):42-48. doi: 10.5999/aps.2019.00934. Epub 2020 Jan 15. PMID: 31964122; PMCID: PMC6976750.

  6. Prieto VG. Sentinel Lymph Nodes in Cutaneous Melanoma. Clin Lab Med. 2017 Sep;37(3):417-430. doi: 10.1016/j.cll.2017.05.002. Epub 2017 Jun 29. PMID: 28802493.

  7. Tardelli E, Mazzarri S, Rubello D, Gennaro M, Fantechi L, Duce V, Romanini A, Chondrogiannis S, Volterrani D, Colletti PM, Manca G. Sentinel Lymph Node Biopsy in Cutaneous Melanoma: Standard and New Technical Procedures and Clinical Advances. A Systematic Review of the Literature. Clin Nucl Med. 2016 Dec;41(12):e498-e507. doi: 10.1097/RLU.0000000000001370. PMID: 27749418.

  8. Morton DL, Wen DR, Wong JH, Economou JS, Cagle LA, Storm FK, Foshag LJ, Cochran AJ. Technical details of intraoperative lymphatic mapping for early stage melanoma. Arch Surg. 1992 Apr;127(4):392-9. doi: 10.1001/archsurg.1992.01420040034005. PMID: 1558490.

  9. National Comprehensive Cancer Network. Bone Cancer (Version 3.2022). https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/cutaneous_melanoma.pdf 

  10. Bluemel C, Herrmann K, Giammarile F, Nieweg OE, Dubreuil J, Testori A, Audisio RA, Zoras O, Lassmann M, Chakera AH, Uren R, Chondrogiannis S, Colletti PM, Rubello D. EANM practice guidelines for lymphoscintigraphy and sentinel lymph node biopsy in melanoma. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2015 Oct;42(11):1750-1766. doi: 10.1007/s00259-015-3135-1. Epub 2015 Jul 25. PMID: 26205952.

  11. Socrier Y, Lauwers-Cances V, Lamant L, Garrido I, Lauwers F, Lopez R, Rochaix P, Chevreau C, Payoux P, Viraben R, Paul C, Meyer N. Histological regression in primary melanoma: not a predictor of sentinel lymph node metastasis in a cohort of 397 patients. Br J Dermatol. 2010 Apr;162(4):830-4. doi: 10.1111/j.1365-2133.2009.09606.x. Epub 2009 Dec 21. PMID: 20030641.

  12. Coit DG, Andtbacka R, Bichakjian CK, Dilawari RA, Dimaio D, Guild V, Halpern AC, Hodi FS, Kashani-Sabet M, Lange JR, Lind A, Martin L, Martini MC, Pruitt SK, Ross MI, Sener SF, Swetter SM, Tanabe KK, Thompson JA, Trisal V, Urist MM, Weber J, Wong MK; NCCN Melanoma Panel. Melanoma. J Natl Compr Canc Netw. 2009 Mar;7(3):250-75. doi: 10.6004/jnccn.2009.0020. PMID: 19401060.

  13. Amy E Somerset AE, et al. Sentinel Lymph Node Biopsy in Patients with Melano­ma. Updated: Oct 14, 2021. Available at: https://emedicine.medscape.com/article/854424-overview#a1 

  14. Stoffels I, Boy C, Pöppel T, Kuhn J, Klötgen K, Dissemond J, Schadendorf D, Klode J. Association between sentinel lymph node excision with or without preoperative SPECT/CT and metastatic node detection and disease-free survival in melanoma. JAMA. 2012 Sep 12;308(10):1007-14. doi: 10.1001/2012.jama.11030. PMID: 22968889.

  15. van den Berg NS, Brouwer OR, Schaafsma BE, Mathéron HM, Klop WM, Balm AJ, van Tinteren H, Nieweg OE, van Leeuwen FW, Valdés Olmos RA. Multimodal Surgical Guidance during Sentinel Node Biopsy for Melanoma: Combined Gamma Tracing and Fluorescence Imaging of the Sentinel Node through Use of the Hybrid Tracer Indocyanine Green-(99m)Tc-Nanocolloid. Radiology. 2015 May;275(2):521-9. doi: 10.1148/radiol.14140322. Epub 2014 Dec 17. PMID: 25521776.

  16. Amersi F, Morton DL. The role of sentinel lymph node biopsy in the manage­ment of melanoma. Adv Surg. 2007;41:241-256. doi:10.1016/j.yasu.2007.05.015.

  17. Stojadinovic A, Allen PJ, Clary BM, Busam KJ, Coit DG. Value of frozen-section analysis of sentinel lymph nodes for primary cutaneous malignant melanoma. Ann Surg. 2002 Jan;235(1):92-8. doi: 10.1097/00000658-200201000-00012. PMID: 11753047; PMCID: PMC1422400.

  18. Scolyer RA, Thompson JF, McCarthy SW, Gershenwald JE, Ross MI, Cochran AJ. Intraoperative frozen-section evaluation can reduce accuracy of pathologic assessment of sentinel nodes in melanoma patients. J Am Coll Surg. 2005 Nov;201(5):821-3; author reply 823-4. doi: 10.1016/j.jamcollsurg.2005.07.017. PMID: 16256927.

  19. Thompson JF, Shaw HM. Sentinel node mapping for melanoma: results of trials and current applications. Surg Oncol Clin N Am. 2007;16:35e54.

  20. Dogan NU, Dogan S, Favero G, Köhler C, Dursun P. The Basics of Sentinel Lymph Node Biopsy: Anatomical and Pathophysiological Considerations and Clinical Aspects. Journal of Oncology. 2019; 2019: 3415630. https://doi.org/10.1155/2019/3415630.

  21. Kachare SD, Brinkley J, Wong JH, Vohra NA, Zervos EE, Fitzgerald TL. The influence of sentinel lymph node biopsy on survival for intermediate-thickness melanoma. Ann Surg Oncol. 2014;21(11):3377-3385. doi:10.1245/s10434-014-3954-5.

  22. Faries MB, Thompson JF, Cochran AJ, Andtbacka RH, Mozzillo N, Zager JS, Jahkola T, Bowles TL, Testori A, Beitsch PD, Hoekstra HJ, Moncrieff M, Ingvar C, Wouters MWJM, Sabel MS, Levine EA, Agnese D, Henderson M, Dummer R, Rossi CR, Neves RI, Trocha SD, Wright F, Byrd DR, Matter M, Hsueh E, MacKenzie-Ross A, Johnson DB, Terheyden P, Berger AC, Huston TL, Wayne JD, Smithers BM, Neuman HB, Schneebaum S, Gershenwald JE, Ariyan CE, Desai DC, Jacobs L, McMasters KM, Gesierich A, Hersey P, Bines SD, Kane JM, Barth RJ, McKinnon G, Farma JM, Schultz E, Vidal-Sicart S, Hoefer RA, Lewis JM, Scheri R, Kelley MC, Nieweg OE, Noyes RD, Hoon DSB, Wang HJ, Elashoff DA, Elashoff RM. Completion Dissection or Observation for Sentinel-Node Metastasis in Melanoma. N Engl J Med. 2017 Jun 8;376(23):2211-2222. doi: 10.1056/NEJMoa1613210. PMID: 28591523; PMCID: PMC5548388.

  23. Nakamura Y. The Role and Necessity of Sentinel Lymph Node Biopsy for Invasive Melanoma. Front Med (Lausanne). 2019;6:231. Published 2019 Oct 22. doi:10.3389/fmed.2019.00231.

  24. Carr MJ, Monzon FA, Zager JS. Sentinel lymph node biopsy in melanoma: beyond histologic factors. Clin Exp Metastasis. 2022 Feb;39(1):29-38. doi: 10.1007/s10585-021-10089-9. Epub 2021 Jun 8. PMID: 34100196.

  25. Ralli M, Botticelli A, Visconti IC, et al. Immunotherapy in the Treatment of Metastatic Melanoma: Current Knowledge and Future Directions. J Immunol Res. 2020;2020:9235638. Published 2020 Jun 28. doi:10.1155/2020/9235638.

Articole din ediţiile anterioare

SINTEZE CLINICE | Ediţia 6 126 / 2018

Hipertensiunea arterială la vârstnic

Rodica Dr. Tănăsescu

Pacienţii vârstnici au numeroase particularităţi legate de pato­logia cardiovasculară. Majoritatea covârşitoare a aces­tora au un profil de risc în...

26 noiembrie 2018
SUPLIMENT CARDIOLOGIE | Ediţia 4 / 2016

Hipertensiunea pulmonară arterială - estimarea riscului și evaluare prognostică

Ioan Ţilea

Hipertensiunea pulmonară (HTP) este o condiţie fiziopatologică care include numeroase situații clinice şi care prin evoluția însăși a patologiei ...

07 iulie 2016