TEMA EDIŢIEI

Hepatotoxicitatea indusă de aminopeniciline – o problemă actuală?

 Aminopenicillins-induced hepatotoxicity – an actual problem?

First published: 27 septembrie 2022

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

DOI: 10.26416/Med.148.4.2022.7022

Abstract

Aminopenicillins are a class of antibiotics that are widely used in the treatment of infections with susceptible germs, both in outpatient and hospital settings. The amoxicillin-clavulanic acid (AC) combination, with its broad spectrum of action, is preferred because of its efficacy, route of ad­mi­nis­tra­tion and good tolerability. Apart from the re­cog­nised advantages, the AC combination may cause side effects or liver injury (DILI) in some patients. The ex­tent of DILI (drug-induced liver injury) for all substances used in practice is, according to the latest estimates, 20/10,000 inhabitants; other studies show limits between 13.9/100,000 inha­bi­tants in France and 19.1/100,000 in­ha­bi­tants in Iceland. In the USA, 11% of fulminant hepatitis were due to this di­sease process. AC is among the top three phar­ma­ceu­ti­cal sub­stan­ces causing DILI worldwide; in the US it is es­ti­ma­ted that 30,000 cases per year of DILI occur in about 6 mil­li­on an­nual AC prescriptions. The clinical and biological pic­ture may remain discrete or manifest as cholestatic he­pa­titis, oc­cur­ring at a variable in­ter­val from the start of the­ra­py; in rare cases, the course may be severe to acute li­ver failure, and death. High-risk ca­te­gories of pa­tients are those over 55 years of age, the male gender and those with repeated ex­po­sure to AC treatments. Post-antibiotic he­pa­tic ad­verse reactions remain a challenge due to the un­pre­dic­table level of toxic injury, symptomatology and lack of specific therapy. The only effective actions are to identify con­tra­in­di­ca­tions to therapy, history suggestive of a previous epi­sode of drug allergy/hypersensitivity, or adverse reactions to similar therapies.

Keywords
aminopenicillins, hepatotoxicity, amoxicillin – clavulanic acid, DILI, hepatitis

Rezumat

Aminopenicilinele reprezintă o categorie de antibiotice foar­te frecvent utilizată în tratamentul infecţiilor cu ger­meni sen­si­­bili, atât în ambulatoriu, cât şi în spital. Aso­cie­rea amo­xi­ci­­li­nă – acid clavulanic (AC), prin spectrul larg de acţiune, este preferată datorită eficacităţii, căii de ad­mi­nis­tra­re şi to­­le­­ran­ţei bune. Alături de avantajele re­cu­nos­cute, com­bi­na­ţia AC poate determina, la unii pacienţi, efec­te se­cun­da­re sau le­­ziuni organice hepatice (DILI). Am­ploa­rea fe­no­me­nu­lui DILI (drug-induced liver injury), pentru toa­te sub­stan­ţe­le utilizate în practică, este, conform ultimelor eva­luări, de 20/10000 de lo­­cui­­tori; alte studii arată limite între 13,9/100000 de locuitori în Franţa şi 19,1/100000 de locuitori în Islanda. În SUA, 11% din he­­­pa­­­­ti­­­te­­­le fulminante au fost cau­zate de acest proces patologic. AC este printre primele trei sub­stan­ţe farmaceutice cauzatoare de DILI la nivel mondial; în SUA se apreciază că apar 30000 de cazuri pe an cu DILI la apro­xi­ma­tiv 6 milioane de prescripţii anua­le cu AC. Tabloul cli­nic şi biologic poate rămâne discret sau se poate manifesta sub forma unei hepatite colestatice, apă­rută la un interval va­ria­bil de la debutul antibioterapiei; în si­tua­ţii rare, evoluţia poa­te fi gravă, spre insuficienţă hepatică acu­tă şi deces. Ca­te­go­rii­le de pacienţi cu risc mare sunt cei cu vârsta de peste 55 de ani, sexul masculin şi cei cu expunere repetată la tra­ta­men­te cu AC. Reacţiile adverse hepatice post-antibiotice ră­mân o provocare din cauza nivelului imprevizibil al leziunilor to­xi­ce, simptomatologiei şi lipsei unei terapii specifice. Singurele ac­ţiuni eficiente constau în identificarea contraindicaţiilor te­ra­piei, a antecedentelor sugestive pentru un episod an­te­rior de alergie/hipersensibilizare medicamentoasă sau a reac­ţii­lor ad­verse la terapii similare.

Introducere

Antibioticele sunt printre cele mai prescrise şi utilizate clase de medicamente la nivel mondial. În ciuda numeroaselor familii de antibiotice (unele cu două sau trei generaţii de apariţie), caracteristicile lor principale (eficacitate, registru de siguranţă, efecte secundare şi complicaţii ale tratamentului) sunt bine conturate şi bazate pe date ştiinţifice de înaltă calitate.

Utilizarea pe scară largă a antibioticelor, în special în ţările mai puţin dezvoltate sau cu un sistem sanitar mai slab structurat, a favorizat apariţia unei patologii specifice – rezistenţă bacteriană crescută, dismicrobisme intestinale, suprainfecţii cu germeni înalt patogeni, efecte indezirabile generale sau toxicitate sistemică. Din aceste raţiuni, utilizarea în exces şi adesea nejustificată a antibioticelor a devenit o problemă de urgenţă majoră pentru sistemele de sănătate la nivel mondial. În cazul României, conform raportului CARMIN(1), consumul de antibiotice în anul 2018 a fost de 26,29 DDD/1000 loc./zi (DDD – defined daily dose), ţara noastră situându-se pe locul al cincilea în Europa. Îngrijorătoare rămâne şi tendinţa de utilizare a antibioticelor cu risc înalt de producere a infectiei cu Clostridium difficile, şi anume de 8,47 DDD/1000 loc./zi. Nu în ultimul rând, trebuie subliniată ponderea primelor trei clase de antibiotice utilizate: 43,2% aminopeniciline, 19,7% cefalosporine şi 12,6% pentru quinolone(1).

La nivel global, creşterea rezistenţei bacteriene din cauza antibioterapiei improprii reprezintă o altă provocare majoră pentru sistemele de sănătate. Spre deosebire de alte efecte secundare (reacţii adverse generale, contraindicaţii, toxicitate), apariţia de tulpini microbiene multirezistente se datorează atât administrării excesive a antimicrobienelor, dar şi utilizării incomplete sau greşite a acestora (durată prea scurtă/prea lungă, doze suboptimale, administrarea neconcordantă cu tipul de infecţie etc.)(2). Acest fenomen are urmări dramatice asupra eficacităţii actului medical, Center for Diseases Control (SUA) raportând în 2013 peste 23000 de decese din cauza infecţiilor cu germeni multirezistenţi. În plus, rezistenţa microbiană la antibiotice creşte rata mortalităţii cu 33-44% la pacienţii afectaţi, prelungeşte durata spitalizării şi costurile aferente(2).

O consecinţă directă a consumului excesiv de antibiotice o reprezintă creşterea incidenţei efectelor adverse şi a toxicităţii sistemice. Apariţia de infecţii cu germeni multirezistenţi, dar şi creşterea incidenţei infecţiilor cu Clostridium difficile (post-antibioterapie) obligă adesea la aplicarea unor asocieri antibiotice de 2-3 principii terapeutice, care  potenţează riscul de apariţie a unor efecte secundare generale, dar şi a afectării unor organe şi sisteme.

Unul dintre cele mai redutabile efecte secundare ale oricărei clase de medicamente îl reprezintă hepatotoxicitatea, alături de efectele nocive asupra rinichiului sau măduvei hematogene.

Antibioticele şi efectele asupra funcţiei hepatice

Acţiunea toxică a unor medicamente asupra ficatului se soldează cu apariţia leziunilor hepatice de o manieră predictibilă (utilizarea de acetaminofen) sau imprevizibilă (idiosincratice), fenomen cunoscut în literatura de specialitate sub acronimul DILI (drug-induced liver injury).

Incidenţa acestei stări patologice imprevizibile (DILI) este dificil de stabilit, având în vedere polimorfismul manifestărilor clinice, intervalul de timp variabil între oprirea terapiei şi apariţia leziunilor hepatice, precum şi lipsa unor protocoale de abordare a acestor situaţii. Studii recente citate în literatura medicală indică o incidenţă medie a cazurilor cu DILI de 20 la 100000 de locuitori(3); alte studii indică limite între 13,9/100000 de locuitori în Franţa(4) şi 19,1/100000 de locuitori în Islanda(5). În SUA, 11% din hepatitele fulminante au fost cauzate de acest proces patologic. Substanţele incriminate aparţin mai multor clase terapeutice; acetaminofenul este incriminat de rutină în producerea hepatotoxicităţii (fiind o cauză predictibilă, se pot lua măsuri de precauţie necesare), iar în cazul DILI, idiosincratice (nepredictibile), majoritatea studiilor (China, Islanda, Franţa, SUA, Coreea de Sud şi Spania) clasifică amoxicilina - clavulanatul, izoniazida şi AINS drept principalele trei cauze ale apariţiei acestei situaţii patologice(3).

În general, efectul toxic hepatic al antibioticelor evoluează adesea asimptomatic sau cu producerea unor leziuni uşoare, dificil de depistat şi având o semnificaţie prognostică minoră(6).

În cazul antibioterapiei prelungite, riscul apariţiei unor efecte hepatotoxice rămâne prezent. Literatura citează exemplul nitrofurantoinului (administrat pentru profilaxia recidivelor infecţioase urinare), a tuberculostaticelor, minociclinei (pentru acneea cronică) sau a antifungicelor. Acelaşi risc apare şi în cazul utilizării unor doze mari de antibiotice (tetraciclină sau oxacilină).

Pentru populaţia generală care beneficiază episodic de tratamente pentru afecţiuni acute, doar antibioticele şi antiinflamatoarele nesteroidiene par a fi grupele terapeutice cu riscul cel mai mare de producere a leziunilor hepatotoxice care să necesite evaluare de specialitate şi biopsie hepatică(7).

Reacţiile adverse hepatice postantibiotice rămân o provocare continuă din cauza nivelului imprevizibil al leziunilor toxice, a simptomatologiei cu apariţie aleatorie (imediat sau după săptămâni de tratament) şi a lipsei unei terapii specifice. Singurele acţiuni eficiente constau în identificarea contraindicaţiilor terapiei, a antecedentelor sugestive pentru un episod anterior de alergie/hipersensibilizare medicamentoasă sau a reacţiilor adverse la terapii similare. Evaluarea preterapeutică, deşi nu poate stabili cu certitudine riscul apariţiei unor fenomene hepatotoxice, are totuşi rolul de a identifica categoriile vulnerabile de pacienţi, care la rândul lor trebuie educaţi pentru a identifica precoce semne şi simptome posibile de toxicitate hepatică.

Aminopenicilinele şi funcţia hepatică

Aminopenicilinele (AP; denumite şi peniciline din a treia generaţie) sunt modificări semisintetice ale penicilinei naturale, care le conferă avantajul unui spectru antimicrobian de acţiune mai larg. Aminopenicilinele, ca şi penicilinele naturale din prima generaţie, se leagă de proteinele bacteriene şi inhibă sinteza peretelui celular bacterian, provocând liza celulară. Sunt utilizate pe scară largă pentru terapia infecţiilor tractului urinar, infecţii respiratorii, ale aparatului digestiv, ale pielii, oaselor şi articulaţiilor.

Principalii germeni vulnerabili la acţiunea AP sunt: Escherichia coli, Hemophilus influenzae, Listeria monocytogenesis, Neisseria gonorrhoeae, Proteus mirabilis, Salmonella, Shigella, Yersinia pestis, Leptospira, Borrellia, Staphylococcus aureus (care nu produce penicilinază), Staphylococcus epidermidis şi Streptococcus pneumoniae.

Familia AP cuprinde agenţi antimicrobieni foarte frecvent utilizaţi atât în medicina primară, cât şi în spitale, inclusiv în tratamentul unor infecţii grave (pneumonii, meningite, sepsis, endocardite, antrax, leptospiroze) sau ca profilaxie (în sfera bucodentară sau după muşcături de animale)(9). Cele mai prescrise sunt amoxicilina, ampicilina, dar şi asocierile acestora cu inhibitori de beta-lactamază (amocilină – acid clavulanic sau ampicilină - sulbactam). Din aceeaşi categorie de AP fac parte şi bacampicilina, metampicilina şi pivampicilina(9).

Toxicitatea hepatică

Ampicilina şi amoxicilina pot provoca leziuni hepatice, la fel ca şi penicilinele din prima generaţie. Manifestările clinice îmbracă tabloul unei hepatite colestatice cu debut uzual la 2-4 săptămâni după începerea terapiei. Curele cu durată medie, de 7-10 zile, nu sunt lipsite de riscuri, leziuni hepatice putându-se manifesta la 1-2 săptămâni după oprirea administrării antibioticului(8). Gradul de severitate este uşor moderat(10), dar literatura citează cazuri de evoluţie spre insuficienţă hepatică acută(11). Trebuie menţionat că, în evoluţia hepatitei colestatice severe, poate apărea progresia către un sindrom de canal biliar absent sau colestază prelungită, care rareori este fatală sau conduce la transplant hepatic(8).

O situaţie aparte o prezintă utilizarea în practica ambulatorie a asocierii amoxicilină – acid clavulanic (AC). Numeroase studii citate de literatură fac referire la locul principal pe care îl ocupă această asociere antibiotică în producerea leziunilor hepatice induse medicamentos (DILI)(6).

Amoxicilină – acid clavulanic şi toxicitatea hepatică

Efectele toxice de tip DILI induse de combinaţia amoxicilină – acid clavulanic sunt relativ frecvent înregistrate în practica medicală. În SUA şi Spania, leziunile de tip DILI produse de expunerea la AC sunt cel mai des întâlnite, după cele produse de paracetamol(12,13). Tot în SUA, unde AC este unul din cele mai utilizate antibiotice în ambulatoriu, cu peste 6 milioane de prescripţii pe an(14), se apreciază că anual aproximativ 30000 de cazuri de DILI au apărut în urma terapiei cu acest antibiotic(15).

Deşi formele manifeste clinic sunt rare, apariţia unei simptomatologii generale şi/sau digestive la un interval de timp după o terapie cu AC trebuie să ridice suspiciunea unei afectări hepatice medicamentoase. Cele mai frecvente sunt simptomele produse de colestază hepatică, care este de altfel principala formă de afectare hepatică după tratamentul cu AC. Oboseala brusc instalată, inapetenţa, pruritul tegumentar sau artralgiile sunt simptomele ce apar cel mai frecvent în astfel de situaţii(16), manifestări însoţite adesea de icterul tegumentar.

Evoluţia clinică este limitată, majoritatea pacienţilor cu astfel de leziuni recuperându-se complet. Totuşi, literatura de specialitate semnalează şi cazuri severe care necesită transplant hepatic sau cazuri rare de deces(17).

Categoriile de pacienţi cu risc mare sunt cei cu vârsta de peste 55 de ani, sexul masculin(18,19) şi cei cu expunere repetată la tratamente cu AC(14).

Mecanismul de producere a leziunilor hepatice prin AC

Concluzia generală a studiilor privind fenomenul DILI arată că leziunile hepatice postmedicamentoase se datorează în principal unor reacţii imun-alergice care provoacă migrarea şi infiltrarea spaţiilor porte cu limfocite T, în special limfocite citotoxice CD8+(20). Se sugerează că în procesul de lezare toxică hepatică s-ar desfăşura o acţiune mediată imun asupra colangiocitelor sau hepatocitelor(21).

În cazul particular al AC, apariţia DILI după administrare ar fi cauzată de reacţii imunitare celulare, cu implicarea de neoantigene produse pentru structurile beta-lactam ale amoxicilinei din componenţa AC. Deşi AC este prescrisă la scară largă, în milioane de prescripţii anuale, totuşi, reacţiile de tip DILI apar la un număr foarte limitat de persoane, posibil posesori ai unei susceptibilităţi genetice particulare (HLA clasele I şi II)(22).

Similitudinea între tabloul clinic şi biologic al DILI apărută după administrarea de amoxicilină singură şi, respectiv, după AC ar putea sugera că amoxicilina ar fi cauza apariţiei fenomenelor toxice hepatice post-AC, mai probabil decât acidul clavulanic(21). Rămân totuşi controverse privind rolul clavulanatului în producerea DILI, unele studii citate în literatura de specialitate incriminându-l exclusiv în apariţia primului episod de DILI, precum şi în menţinerea riscului de recidivă severă a leziunilor hepatice (mergând până la ciroză hepatică) după repetarea tratamentului cu antimicrobiene conţinând această substanţă(14).

Managementul fenomenelor hepatotoxice

Evoluţia clinico-biologică poate fi prelungită în formele asociate cu icter (4-24 de săptămâni), dar foarte rar se soldează cu leziuni de durată sau cu deces, în special la pacienţii cu comorbidităţi, ciroză hepatică sau expuneri prelungite. Nu există un tratament specific (corticoterapia nu şi-a demonstrat eficacitatea, iar colestiramina poate ameliora simptomatologia, dar fără efecte notabile de durată). Singura atitudine eficientă este evitarea utilizării AC la pacienţii la care s-a certificat anterior DILI cauzat de această combinaţie antibiotică(14).

De importanţă majoră pentru stabilirea cauzei DILI asociate cu administrarea de antibiotice, inclusiv cu AC, este evaluarea terapiei concomitente (potenţial generatoare de toxicitate hepatică), dar şi alte circumstanţe, cum ar fi infecţia virală acută, consumul de alcool, hipoxemia sau boli ale tractului biliar. Nu se vor exclude nici polipragmazia în afara recomandărilor medicale sau autoadministrarea suplimentelor de vitamine, alimentare ori vegetale(21).

Concluzii

Utilizarea pe scară largă a antibioticelor este însoţită de creşterea riscului de apariţie a efectelor adverse la această clasă terapeutică. Leziunile hepatice secundare asociate administrării aminopenicilinelor, în special amoxicilină – acid clavulanic, sunt relativ rare şi de severitate moderată. La persoanele susceptibile sau la cei cu boli cronice asociate, riscul de producere a unor leziuni hepatice majore, evoluând spre insuficienţă hepatică acută sau deces, trebuie să fie evaluat cu maximă atenţie, ţinând cont de tabloul clinic şi biologic adesea nespecific şi de particularităţile pacientului.  

 

Conflict of interests: The author declares no conflict of interests.

 

Bibliografie

  1. Popescu GA, Şerban R, Niculcea A, Leuştean M, Pistol A. Consumul de antibiotice, Rezistenţa microbiană şi Infecţii Asociate Asistenţei Medicale în România - 2018, CARMIAAM-ROMÂNIA. 2018. Disponobil la: nsp.gov.ro/download/CNSCBT/docmanfiles/Analiza%20date%20supraveghere/infectii_asociate_asistentei_medicale/Consumul-deantibiotice-rezistenta-microbiana-si-infectiile-asociate-asistentei-medicale-Romania-2018.pdf

  2. López Romo A, Quirós R. Appropriate use of antibiotics: an unmet need. Ther Adv Urol. 2019;11:1756287219832174.

  3. Leise MD, Poterucha JJ, Talwalkar JA. Drug-Induced Liver Injury. Mayo Clin Proc. 2014;89(1):95-106.

  4. Sgro C, Clinard F, Ouazir K, et al. Incidence of drug-induced hepatic injuries: a French population-based study. Hepatology. 2002;36(2):451-455.

  5. Bjornsson ES, Bergmann OM, Bjornsson HK, Kvaran RB, Olafsson SM. Incidence, presentation, and outcomes in patients with drug induced liver injury in the general population of Iceland. Gastroenterology. 2013;144(7):1419-1425, 1425.e1-3; quiz e19-20.

  6. Thiim M, Friedman LS. Hepatotoxicity of antibiotics and antifungals. Clin Liver Dis. 2003;7(2):381-vii.

  7. Aithal PG, Day CP. The natural history of histologically proved drug induced liver disease. Gut. 1999;44:731-5.

  8. LiverTox: Clinical and Research Information on DrugInduced Liver Injury [Internet]. Bethesda (MD): National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases; 2012-. Penicillins (3rd Generation). [Updated 2020 Oct 20].

  9. Miftode, EG. Boli Infecţioase - Note de curs. Editura Gr. T. Popa Iaşi, 2021, pp. 41-42.

  10. de Abajo FJ, Montero D, Madurga M, Rodriguez LAG. Acute and clinically relevant drug-induced liver injury: a population based case-control study. Brit J Clin Pharm. 2004;58:71-80. 

  11. Reuben A, Koch DG, Lee WM. Acute Liver Failure Study Group. Drug-induced acute liver failure: results of a US multicenter, prospective study. Hepatology. 2010;52:2065-76. 

  12. Chalasani N, Fontana RJ, Bonkovsky HL, et al. Causes, clinical features, and outcomes from a prospective study of drug-induced liver injury in the United States. Gastroenterology. 2008;135:1924–1934.  

  13. Andrade RJ, Lucena MI, Fernandez MC, et al. Drug-induced liver injury: an analysis of 461 incidences submitted to the Spanish registry over a 10-year period. Gastroenterology. 2005;129:512–521.

  14. LiverTox: Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury [Internet]. Bethesda (MD): National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases; 2012-. Amoxicillin-Clavulanate. [Updated 2020 Oct 20]

  15. Fontana RJ. Pathogenesis of idiosyncratic drug-induced liver injury and clinical perspectives. Gastroenterology. 2014;146:914–928. 

  16. Mohi-ud-din R, Lewis JH. Drug - and chemical-induced cholestasis. Clin Liver Dis. 2004;8:95-132, vii. 

  17. Fontana RJ, Shakil AO, Greenson JK, Boyd I, Lee WM. Acute liver failure due to amoxicillin and amoxicillin/clavulanate. Dig Dis Sci. 2005;50:1785–1790. 

  18. Lucena MI, Andrade RJ, Fernandez MC, et al. Determinants of the clinical expression of amoxicillin–clavulanate hepatotoxicity: a prospective series from Spain. Hepatology. 2006;44:850-856.

  19.  Larrey D, Vial T, Micaleff A, et al. Hepatitis associated with amoxycillin-clavulanic acid combination report of 15 cases. Gut. 1992;33:368-371. 

  20. Foureau DM, Walling TL, Maddukuri V, et al. Comparative analysis of portal hepatic infiltrating leucocytes in acute drug-induced liver injury, idiopathic autoimmune and viral hepatitis. Clin Exp Immunol. 2015;180(1):40-51.

  21. deLemos AS, Ghabril M, Rockey DC, et al. Amoxicillin-Clavulanate-Induced Liver Injury. Dig Dis Sci. 2016;61(8):2406-2416.

  22. Lucena MI, Molokhia M, Shen Y, et al. Susceptibility to amoxicillin–clavulanate–induced liver injury is influenced by multiple HLA class I and II alleles. Gastroenterology. 2011;141:338-347. 

Articole din ediţiile anterioare

SUPLIMENT REUMATOLOGIE | Ediţia 2 122 / 2018

Importanţa diagnosticului precoce în bolile inflamatorii reumatice

Prof. univ. dr. Ruxandra Ionescu

În România, mai mult de 600.000 de pacienţi (3% din po­pu­laţie), din care 2.000 de copii, suferă de boli reumatice in­flamatorii precum artrita re...

29 aprilie 2018