Introducere
Macrolidele, antibiotice bacteriostatice cu un spectru larg de activitate, sunt utilizate pe scară largă pentru a combate bolile tractului respirator şi infecţiile pielii şi ţesuturilor moi cauzate de agenţi patogeni Gram-pozitivi (ex.: streptococi, stafilococi, clostridii, corynebacterii) şi patogeni Gram-negativi (ex.: Haemophilus spp., Moraxella şi Neisseria meningitidis). Popularitatea acestei clase de antibiotice se datorează în mare măsură spectrului de activitate şi siguranţei relative. Spectrul antimicrobian al macrolidelor este mai mare decât cel al penicilinei, fiind comparabil cu multe cefalosporine de ultimă generaţie.
Macrolidul generic al acestei clase de antibiotice este eritromicina, care a fost iniţial izolată în 1952 din ciuperca Streptomyces erythreus, apoi au fost produse derivate semisintetice ale eritromicinei. Eritromicina a fost aprobată pentru utilizare în SUA în 1967, iar în prezent este prescrisă anual în peste 1,5 milioane de cazuri.
Alte macrolide, cum ar fi claritromicina şi azitromicina, sunt mai active decât eritromicina faţă de mai multe bacterii Gram-negative, precum Mycoplasma pneumoniae, Helicobacter pylori, Toxoplasma gondii şi câteva micobacterii atipice. Antibioticele macrolide mai sunt active faţă de germenii anaerobi; de asemenea, sunt eficiente în infecţiile cauzate de Chlamydia şi Legionella pneumophila, faţă de care multe alte antibiotice, inclusiv b-lactaminele, sunt ineficiente. Antibioticele macrolide au fost utilizate cu succes ca alternativă la tratamentul pacienţilor cu alergie la penicilină şi la pacienţii din ambulatoriu(1).
Utilizarea pe scară largă a acestor antibiotice a determinat apariţia tulpinilor rezistente la macrolide, în special în rândul germenilor Gram-pozitivi: Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes şi Staphylococcus aureus. Ca urmare a apariţiei acestor agenţi patogeni rezistenţi, s-a dezvoltat a treia generaţie de macrolide, reprezentată de ketolide (ex.: telitromicina).
Deşi sunt în general bine tolerate, utilizarea pe termen lung a macrolidelor poate cauza efecte adverse, cu semnificaţie clinică deosebită. De asemenea, macrolidele pot provoca interacţiuni medicamentoase prin mai multe mecanisme. Mecanismul cel mai bine studiat este inhibarea enzimelor citocromului P450 (unul dintre cele mai importante sisteme enzimatice implicate în metabolizarea medicamentelor, prezentând mai mult de 50 de enzime identificate la om), în special enzima 3A4, care joacă un rol important în metabolismul mai multor medicamente şi care este puternic inhibată de claritromicină şi eritromicină, dar nu şi de azitromicină(2,3). Macrolidele sunt metabolizate de enzima 3A4 a citocromului microsomal P450, fiind inhibitoare puternice ale acestei enzime, motiv pentru care pot provoca interacţiuni medicamentoase grave cu alţi agenţi metabolizaţi de enzima 3A4. În prezenţa unui inhibitor al acestei enzime (în cazul nostru, eritromicina sau claritromicina), medicamentele − care necesită citocromul P450 3A4 pentru metabolizare − se vor acumula, conducând la creşterea concentraţiilor, care pot fi toxice pentru organismul uman(4,5). Citocromul P450 3A4 are multe substraturi de relevanţă clinică, dar statinele şi blocanţii canalelor de calciu prezintă o importanţă deosebită.
Macrolidele şi leziunile hepatice
Macrolidele sunt inactivate în ficat, iar calea principală de eliminare este prin bilă. Acestea au o toxicitate scăzută, iar efectele grave sunt rareori întâlnite. Efectele adverse posibile includ: reacţii de hipersensibilitate, creşterea enzimelor hepatice, hepatită şi tulburări gastrointestinale (ex.: diaree, greaţă, vărsături).
Leziunile hepatice cauzate de macrolide sunt rare, dar ca urmare a utilizării frecvente a acestora au devenit una dintre cele mai comune cauze ale leziunilor hepatice induse de medicamente. S-a observat faptul că mai multe antibiotice macrolide administrate oral pot determina, în rare cazuri, leziuni hepatice acute, care de obicei sunt autolimitate, dar uneori pot provoca vătămări grave şi deces.
1-5% dintre pacienţii trataţi cu macrolide administrate oral (în funcţie de durata tratamentului şi de intensitatea monitorizării) pot prezenta concentraţii serice crescute ale aminotransferazelor, dar aceste creşteri sunt, în general, uşoare până la moderate, asimptomatice clinic şi autolimitate, rareori necesitând modificarea dozei sau întreruperea tratamentului.
Leziunile hepatice cu manifestare clinică, cauzate de macrolide, sunt reprezentate în mod obişnuit de o hepatită colestatică autolimitată, care apare în decurs de 1 până la 3 săptămâni de la începerea tratamentului. Simptomele includ oboseală, urină închisă la culoare şi icter, adesea dureri în hipocondrul drept şi febră. Leziunile sunt, de obicei, autolimitate şi benigne, dar în unele cazuri prezintă colestază prelungită şi persistenţa anomaliilor testelor hepatice după 6 luni. O a doua formă de hepatotoxicitate simptomatică clinic, cauzată de macrolide, este o leziune hepatocelulară acută care apare de obicei în câteva zile de la începerea tratamentului. Această leziune hepatocelulară cu icter poate duce la insuficienţă hepatică acută, cu necesitatea transplantului hepatic, şi chiar la deces. Acest model hepatocelular este cauzat cel mai frecvent de telitromicină, dar este de asemenea descris în cazul administrării azitromicinei şi mai puţin frecvent cauzat de claritromicină şi eritromicină.
Cauza afectării hepatice idiosincrazice de către macrolide nu este cunoscută, însă rapiditatea debutului şi recurenţa/recăderea, precum şi manifestările alergice tipice (erupţii cutanate, febră şi eozinofilie), sugerează hipersensibilitatea ca posibilă cauză.
În unele situaţii, macrolidele pot determina leziuni hepatice ca urmare a interacţiunii cu alte medicamente administrate concomitent şi a creşterii nivelului sangvin al acestor medicamente, cu creşterea consecutivă a toxicităţii la nivelul ficatului(6).
Macrolidele şi moartea subită cardiacă
Un număr tot mai mare de articole de specialitate sugerează faptul că macrolidele ar putea interacţiona cu alte medicamente, cu efecte clinice grave, până la moarte subită.
O lucrare din 2004 prezintă rezultatele unui studiu care, conform rapoartelor de caz, remarcă un risc crescut de moarte subită cardiacă la pacienţii trataţi cu eritromicină concomitent cu unul dintre medicamentele metabolizate de enzima 3A4. Acest studiu evidenţiază faptul că riscul de moarte subită cauzată de administrarea pe cale orală a eritromicinei este de două ori mai mare comparativ cu utilizarea amoxicilinei(7).
Un studiu realizat în perioada 2004-2012, care a inclus 37.516 femei în vârstă de ≥60 de ani, a arătat o asociere a utilizării pe termen lung a macrolidelor cu un risc crescut pentru moartea subită cardiacă sau tahiaritmiile ventriculare(8).
Food and Drug Administration (FDA) − SUA a atras atenţia încă din 2005 asupra pericolului pe care-l prezintă administrarea claritromicinei la pacienţii cu boli cardiace, revenind cu atenţionări şi în 2013 şi 2018(9,10).
Administrarea concomitentă a claritromicinei şi colchicinei
Claritromicina este frecvent utilizată pentru tratarea pneumoniei comunitare la vârstnici, iar colchicina este utilizată pentru profilaxia şi tratamentul gutei. Claritromicina, ca şi eritromicina, poate interacţiona cu colchicina, care este, de asemenea, metabolizată de către enzima 3A4. Astfel, administrarea concomitentă a acestor medicamente poate creşte riscul de toxicitate fatală a colchicinei la nivelul măduvei osoase, în special la pacienţii cu afectare renală, precum şi riscul de deces. Deoarece există alte medicamente pentru tratamentul pneumoniei şi gutei, aceste două medicamente nu ar trebui să fie prescrise concomitent(11).
Administrarea concomitentă a claritromicinei/eritromicinei şi statinelor
Statinele sunt prescrise la milioane de persoane pentru tratamentul dislipidemiei şi pentru prevenirea bolilor cardiovasculare.
Prescrierea concomitentă a unei statine cu un macrolid este foarte comună. Până în prezent, consecinţele clinice ale unei potenţiale interacţiuni între aceste medicamente au fost necunoscute. Se ştie că statinele sunt metabolizate de enzima 3A4 a citocromului P450, iar macrolidele inhibă această enzimă. Astfel, prescrierea claritromicinei sau a eritromicinei concomitent cu o statină poate creşte riscul de toxicitate statinică la adulţii mai în vârstă, potrivit unui studiu de cohortă bazat pe populaţie(12). Statinele sunt asociate cu două efecte adverse mai puţin frecvente, dar importante: o creştere asimptomatică a activităţii enzimatice hepatice şi miopatie. În momentul în care fibra musculară este lezată, se elimină în sânge mioglobina, care poate precipita la nivel renal, cu efect toxic şi posibilitatea apariţiei insuficienţei renale acute. De asemenea, distrugerea ţesutului muscular poate cauza un dezechilibru electrolitic important, cu apariţia deshidratării şi a tulburărilor de ritm cardiac cauzate de valorile crescute ale potasemiei.
Deşi nu sunt contestate câştigurile mari în sănătate datorate statinelor, care sunt frecvent utilizate, totuşi medicii trebuie să fie deosebit de precauţi în prescrierea acestora. În funcţie de statina utilizată, ar trebui exclusă utilizarea medicamentelor care inhibă enzima 3A4 (cum ar fi macrolidele sau antifungicele)(13,14). De menţionat că azitromicina are cele mai puţine interacţiuni cu statinele, în timp ce claritromicina şi eritromicina cresc concentraţia sistemică la toate statinele, cu excepţia rosuvastatinei şi fluvastatinei(15).
Ghidul MHRA (Medicines & Healthcare products Regulatory Agency − GOV.UK) recomandă ca statinele să fie întrerupte în timpul tratamentului cu un macrolid din cauza riscului de miopatie şi rabdomioliză, însă alţi autori susţin faptul că utilizarea concomitentă de statine şi macrolide, în timpul tratamentului pentru pneumonia bacteriană, îmbunătăţeşte supravieţuirea atât în timpul spitalizării, cât şi după externare(16).
Riscul unui eveniment advers grav cauzat de administrarea concomitentă de eritromicină sau claritromicină cu statine este redus, însă gravitatea potenţială este suficient de mare pentru a se încerca să se evite această interacţiune. Întreruperea temporară a statinei, selectarea unei statine care nu este metabolizată de 3A4 sau selectarea unui antibiotic macrolid care nu este un inhibitor al 3A4 reprezintă alternative rezonabile. Patel şi colaboratorii demonstrează că alegerea unui antibiotic care nu inhibă 3A4 (de exemplu, azitromicina) este o modalitate simplă de a evita interacţiunea potenţială cu statine, care sunt substraturi pentru 3A4(12).
Pe lângă macrolide, mai există şi alţi agenţi antimicrobieni care inhibă enzima 3A4: antifungice, telitromicină (ketek), quinupristin/dalfopristin (Synercid®), izoniazidă, precum şi numeroşi agenţi antivirali.
Administrarea concomitentă a macrolidelor şi blocanţilor canalelor de calciu
Blocanţii canalelor de calciu sunt utilizaţi pe scară largă pentru mai multe afecţiuni cronice, incluzând hipertensiunea arterială la vârstnici şi boala coronariană(17). Toţi blocanţii canalelor de calciu sunt metabolizaţi de citocromul P450 3A4, iar macrolidele, claritromicina şi eritromicina, pot determina creşterea concentraţiei sistemice a blocanţilor canalelor de calciu prin inhibarea enzimei 3A4 a citocromului P450, constatându-se (mai ales la pacienţii mai în vârstă care au luat un blocant al canalelor de calciu) un risc crescut de spitalizare pentru tratamentul hipotensiunii sau şocului după administrarea de claritromicină sau eritromicină(18-20).
Potrivit unor cercetări mai noi, claritromicina prescrisă la pacienţii hipertensivi, care iau deja blocanţi ai canalelor de calciu, este asociată cu un număr crescut de spitalizări din cauza leziunilor renale acute sau a hipotensiunii arteriale şi chiar cu deces(21,22).
Concluzii
Macrolidele sunt utilizate pe scară largă pentru combaterea infecţiilor tractului respirator, ale pielii şi ţesuturilor moi, devenind una dintre cele mai comune cauze ale leziunilor hepatice induse de medicamente.
Efectele adverse ale utilizării pe termen lung a macrolidelor şi ale interacţiunii acestor antibiotice cu statine sau blocanţi ai canalelor de calciu nu sunt foarte frecvente, nefiind încă bine caracterizate, şi sunt chiar subapreciate. Însă s-a observat − mai ales la pacienţii cu boli cardiovasculare şi la vârstnici − că există riscul potenţial de apariţie a unor efecte clinice foarte grave, cum ar fi: moarte subită cardiacă, insuficienţă hepatică sau renală acută etc.
Personalul medical trebuie să fie conştient de aceste riscuri semnificative, să cântărească beneficiile şi riscurile administrării macrolidelor (în special claritromicina şi eritromicina) la orice pacient, chiar pentru perioade scurte, să evite prescrierea concomitentă a acestor antibiotice şi a medicamentelor care sunt metabolizate de enzima 3A4 a citocromului P450 şi să ia în considerare utilizarea altor antibiotice disponibile.
Conflict of interests: The author declares no conflict of interests.