REVIEW

Manifestările oculare în poliartrita reumatoidă – review al literaturii

 Ocular involvement in rheumatoid arthritis – literature review

First published: 18 aprilie 2022

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

DOI: 10.26416/Med.146.2.2022.6317

Abstract

Rheumatoid arthritis (RA) is the most common systemic autoimmune disease that can be associated with ocular complications – keratoconjunctivitis sicca, episcleritis, scle­ri­tis, corneal changes and retinal vasculitis. The purpose of the review is to illustrate the ocular mani­fes­ta­tions of RA, focusing on pathogenesis, clinical examination and the­ra­peutic management. Eye manifestations in RA benefit from the use of artificial tears, eye gels, ointments or topical nonsteroidal anti-inflammatory drugs or corticosteroids. Nonresponsive or severe forms should benefit from topical drops containing the supply of immunosuppressants or cy­clo­sporine A. Rheumatic disease-modifying medication (DMARDs) has been reported to be effective in patients with refractory or corticosteroid-dependent cases. Bio­lo­gi­cal substances – infliximab, adalimumab and ri­tu­xi­mab – can be used successfully in patients considered nonresponders to synthetic therapy. Surgical treatment is re­served for severe cases, which are associated with local com­pli­ca­tions. In conclusion, collaborative efforts between oph­thal­mo­lo­gists and rheumatologists in the assessment and treatment of patients with RA are essential for the effective management of any ocular complications that may occur.
rheumatoid arthritis, ocular manifestations, specific therapy

Keywords
rheumatoid arthritis, ocular manifestations, specific therapy

Rezumat

Poliartrita reumatoidă (PR) este cea mai frecventă boală au­to­imu­nă sistemică ce poate asocia complicaţii oculare – ke­ra­to­conjunctivită sicca, episclerită, sclerită, modificări cor­nee­ne şi vasculită retiniană. Scopul review-ului realizat este de a ilustra manifestările oculare ale PR, concen­trân­du-ne pe patogeneză, examenul clinic şi managementul tera­peu­tic. Manifestările oculare din PR beneficiază de utilizarea lacri­mi­lor artificiale, a gelurilor oculare, a unguentelor sau a me­­di­­ca­­men­telor antiinflamatoare nesteroidiene topice sau a corticosteroizilor. Formele neresponsive sau severe tre­bu­ie să beneficieze de picături topice care conţin agenţi imu­no­su­presori sau ciclosporină A. Medicaţia modificatoare a evoluţiei bolii reumatismale (DMARDs) a fost raportată a fi eficientă la pacienţii cu forme refractare sau în cazurile corticodependente. Substanţele biologice – infliximab, adalimumab şi rituximab – pot fi utilizate cu succes în rândul pacienţilor consideraţi nonresponderi la terapia sintetică. Tratamentul chirurgical este rezervat cazurilor severe care asociază complicaţii locale. În concluzie, eforturile de co­la­bo­rare între oftalmologi şi reumatologi în evaluarea şi tratamentul pacienţilor cu PR sunt esenţiale pentru ges­tio­na­rea eficientă a oricărei complicaţii oculare care poate apărea.

Introducere

Poliartrita reumatoidă (PR), cea mai frecventă boală autoimună sistemică, afectează aproximativ 1% din populaţia generală, femeile fiind mai frecvent afectate decât bărbaţii(1). Se caracterizează prin inflamaţia membranei sinoviale de la nivelul articulaţiilor mari şi mici, manifestându-se clinic prin durere, tumefacţie şi sensibilitate la palpare, evoluând progresiv către distrugeri ale cartilajului articular, eroziuni osoase şi deformări articulare, iar în stadiile finale, către anchiloză. PR poate asocia diverse manifestări extraarticulare, precum noduli reumatoizi, vasculite reumatoide, complicaţii pleuropulmonare, neurologice, digestive, cardiovasculare, cutanate, hematologice şi oculare, acestea fiind prezente în special la pacienţii cu titruri mari ale factorului reumatoid(1). Afectarea oculară este mai frecvent asociată spondilartropatiilor, iar în PR este în general subdiagnosticată, cel mai frecvent întâlnite complicaţii fiind keratoconjunctivita sicca, episclerita, sclerita, modificările corneene şi vasculita retiniană(2,3,4). Scopul review-ului nostru este de a prezenta cele mai frecvente manifestări oculare ale PR, concentrându-ne pe patogeneză, manifestări clinice şi managementul terapeutic.

Manifestările oculare în PR – patogeneză, manifestări clinice şi tratament specific

Keratoconjunctivita sicca, cunoscută şi sub denumirea de sindromul de ochi uscat, este cea mai frecventă manifestare oculară în PR, fiind cauzată de scăderea producţiei de lacrimi sau de pierderea excesivă de lichid de la suprafaţa ochiului, având ca rezultat o lubrifiere insuficientă a ochiului. Citokinele implicate în distrucţia articulară, interleukina-1 (IL-1) şi factorul de necroză tumorală (TNF), par să fie implicate şi în patogeneza ochiului uscat, dar mecanismul de acţiune rămâne în mare parte necunoscut. Procesul inflamator este responsabil de producerea stresului oxidativ care distruge epiteliul de la suprafaţa oculară şi ţesutul lacrimal, astfel contribuind la disfuncţia producţiei lacrimale(5). În mod fiziologic, filmul lacrimal conţine factori imunomodulatori precum inhibitorii de colagenază, cu importante proprietăţi antimicrobiene. Pacienţii cu sindrom sicca prezintă deficit al acestor enzime, prezentând însă o creş­tere a enzimelor proteolitice, cum ar fi activatorul de plasminogen(6). Hiperosmolaritatea lacrimală permanentă favorizează creşterea concentraţiilor de TNF-a, IL-1b şi IFN-g şi de metaloproteinaze matriceale (MMP). S-a dovedit că macrofagele, prin modularea CD4Th17, joacă un rol important în patogeneza ochiului uscat, în special M1, care perturbă concentraţiile plasmatice de NO sintetază, IL18 şi celule natural killer(7,8). De asemenea, s-au remarcat niveluri crescute ale moleculelor de adeziune intercelulară 1 (ICAM) în celulele epiteliale conjunctivale şi activitate crescută a celulelor T CD4 şi CD8 la pacienţii cu keratoconjunctivită sicca. Simptomele includ ochi uscat, senzaţie de corp străin, arsură, durere, scăderea acuităţii vizuale, fotofobie şi prurit(9). Keratita punctiformă filamentară sau superficială, ulcerul cornean sau distrucţia corneană sunt câteva dintre complicaţiile keratoconjunctivitei sicca. Managementul include educarea pacientului, utilizarea lacrimilor artificiale şi a gelurilor oculare sau a unguentelor cu lubrifianţi, acestea fiind alcătuite dintr-o bază polimerică sau un agent de vâscozitate (metilceluloză, hialuronat) cu rolul de a amortiza suprafaţa oculară. Întrucât utilizarea îndelungată a antiinflamatoarelor nesteroidiene topice sau a corticosteroizilor poate cauza apariţia reacţiilor adverse, se recomandă ca acestea să fie prescrise de oftalmologi pe termen scurt (maximum 2-4 săptămâni). Keratoconjunctivita sicca refractară sau severă beneficiază de tratament pe bază de picături topice care conţin agenţi imunosupresori. Utilizarea picăturilor cu ciclosporină A trebuie luată în considerare la pacienţii cu uscăciune oculară refractară sau severă, care necesită cicluri repetate de tratament cu picături lacrimogene pe bază de glucocorticoizi sau a celor care nu răspund sau prezintă intoleranţă la soluţiile topice cu ciclosporină A(10,11). Hidroxiclorochina, agenţii imunosupresori sau rituximabul sunt recomandate în tratarea uscăciunii oculare. Procedurile efectuate în cabinetul oftalmologic constau în ocluzie punctuală, unguente utilizate pe parcursul nopţii, ochelari de protecţie cu cameră de lubrifiere şi utilizarea topicelor pe bază de steroizi şi secretagogi. De asemenea, cunoscând faptul că LASIK (operaţia cu laser) are potenţialul de a exacerba sindromul de ochi uscat, PR rămâne o contraindicaţie relativă în practicarea chirurgiei refractive.

Episclerita – inflamaţia episclerei – este de obicei idiopatică şi reprezintă 10% din complicaţiile oculare în PR. În 40% din cazuri este bilaterală şi autolimitantă şi se manifestă prin fotofobie, ochi de culoare roz-somon şi durere uşoară, care poate iradia în obraji, sprâncene şi tâmple(12). Poate avea distribuţie radială, difuză şi, mai puţin frecvent, nodulară. Episclerita este consecinţa inflamaţiei nongranulomatoase de la nivelul vaselor superficiale ale episclerei, dar cauzele care stau la baza acestui fenomen rămân încă necunoscute. Procesul inflamator este responsabil de scăderea nivelurilor factorului de creştere transformator-b (TGF-b) şi IL-1Ra, citokine antiinflamatorii care se găsesc în mod fiziologic în lacrimile populaţiei generale(13). Antiinflamatoarele nesteroidiene orale şi topice şi corticosteroizii pot fi utilizate în formele simptomatice, o atenţie sporită fiind necesară atunci când se utilizează corticoterapia, din cauza riscului potenţial de creştere a presiunii intraoculare şi de apariţie a cataractei(14). DMARDs au fost raportate a fi eficiente la pacienţii neresponsivi la terapia locală sau corticodependenţi – metotrexatul, ciclofosfamida, ciclosporina A sau azatioprina fiind aprobate pentru administrare(15).

Sclerita este inflamaţia sclerei şi se caracterizează prin vasodilataţia vaselor episclerale, atât a celor superficiale, cât şi a celor profunde, şi poate fi primul semn al PR, anterior afectării articulaţiilor. Frecvent, sclerita apare bilateral şi este clasificată ca anterioară sau posterioară, forme ce pot fi uşor diferenţiate în urma examenului clinic. Sclerita anterioară este inflamaţia survenită anterior locului de inserţie a muşchilor drepţi extraoculari şi poate fi nodulară, difuză sau necrozantă, manifestându-se de obicei prin vedere înceţoşată, fotofobie sau durere in­ten­să, amplificată de mişcările oculare(16). Scle­romala­cia perforans este un subtip de sclerită necrozantă anterioară, nedurereroasă, care se instalează progresiv, majoritar la pacienţii cu PR cu istoric lung al bolii şi se poate complica cu astigmatism şi perforarea globului ocular, care vor duce treptat la pierderea vederii(17). Sclerita posterioară, inflamaţia sclerei posterior situsului de inserţie a muşchilor drepţi, se caracterizează prin aplatizarea părţii posterioare a globului ocular, îngroşarea coroidei şi a sclerei şi edem retrobulbar(18,19), putând duce la detaşarea seroasei retiniene. Indiferent de tipul de sclerită, pierderea vederii este una dintre cele mai de temut consecinţe(20). În sclerita necrozantă, celulele T au un rol important în patogeneză, fiind responsabile de exprimarea citokinelor proinflamatorii IL-1 şi TNF alfa, care la rândul lor activează MMP în fibroblastele sclerale. La biopsia ţesuturilor provenite de la nivel ocular, prelevate de la pacienţii cu boli autoimune şi afectare oftalmică, s-a întâlnit frecvent inflamaţie granulomatoasă cu necroză focală(21). În cazurile uşoare de sclerită necrozantă se recomandă începerea tratamentului cu AINS, în timp ce în cazul afecţiunilor moderate sau severe (sclerită difuză sau nodulară severă) este necesară utilizarea steroizilor orali. În formele necrozante sau care nu răspund la tratamentul iniţial, este necesară asocierea medicamentelor imunosupresoare, precum metotrexat, ciclofosfamidă, ciclosporină sau azatioprină cu prednison în doză mică. Agenţii antifactor de necroză tumorală (anti-TNF alfa) sau agenţii anti-CD20, utilizaţi cu succes în afectarea articulară din PR, pot fi administraţi în afectarea oculară, având un efect promiţător. Există un număr mic de studii citate în literatură care demonstrează eficienţa administrării orale de inhibitori de Janus-kinază în tratarea scleritei(22). Cunoscând potenţialul toxic al ciclofosfamidei, aceasta ar trebui utilizată doar în cazurile neresponsive la tratamentul standard sau în formele foarte severe, experţii sugerând mai degrabă utilizarea glucocorticoizilor orali în combinaţie cu DMARDs sau iniţierea terapiei biologice. Pulsterapia cu glucocorticoizi trebuie rezervată pacienţilor cu sclerită posterioară severă sau sclerită anterioară necrozantă, iar debridarea şi grefarea zonei oculare afectate pot fi necesare în caz de recurenţă(23).

PR afectează frecvent periferia corneană, în special la pacienţii de sex masculin. Keratita ulcerativă periferică (KUP) este inflamaţia stromei corneene, având drept consecinţe distrugerea epiteliului, invadarea stromei cu celule inflamatorii şi degradarea acesteia. Este un proces distructiv mediat de enzimele colagenolitice şi proteolitice. Inflamaţia debutează în corneea periferică, proximal de limbul corneei, la nivelul căreia se acumulează celulele inflamatorii, rezultând eroziuni în epiteliul periferic şi subţierea stromei. Evenimentul iniţial este reprezentat de activarea celulelor T CD4, urmată de producerea de anticorpi, ducând în final la formarea de complexe imune care se depun în marginile corneei(24). Prin urmare, complementul se activează, ducând la migrarea neutrofilelor şi macrofagelor activate şi la producerea de colagenaze şi proteaze distructive precum MMP-1, MMP-2 şi MMP-9. În KUP au fost descrise, de asemenea, niveluri ridicate de TNF alfa(25). Pacienţii acuză iniţial eritem ocular dureros, vedere înceţoşată şi fotofobie, în absenţa tratamentului, scăderea acuităţii vizuale survenind după câteva zile. Managementul KUP include antibiotice topice pentru prevenirea suprainfecţiei bacteriene, utilizarea lacrimilor artificiale şi a lentilelor de contact, care ajută la reepitelizarea ulceraţiilor, în timp ce, în formele neinfecţioase, glucocorticoizii sistemici sunt tratamentul principal, având scopul de a minimiza riscul de perforare a corneei. Agenţii imunosupresori sistemici pot reduce semnificativ progresia bolii oculare, pot îmbunătăţi sau stabiliza acuitatea vizuală şi pot preveni dezvoltarea altor manifestări extraoculare(26). Terapiile pe bază de agenţi biologici, cum ar fi infliximab, adalimumab şi rituximab, pot fi administrate cu succes în formele refractare de KUP(27,28). În cazurile severe, tratamentul cu viză chirurgicală, implicând bandajul adeziv tisular, grefa lamelară şi grefa tectonică a corneei, trebuie luat în considerare(29).

Vasculita retiniană, o altă afecţiune cu potenţial evolutiv spre orbire, poate fi întâlnită în PR. Poate fi idiopatică ori secundară scleritei sau KUP. Pacienţii pot fi asimptomatici sau pot prezenta o varietate de simptome, inclusiv scăderea acuităţii vizuale, scotoame, scăderea capacităţii de a diferenţia culorile şi metamorfopsie. La pacienţii asimptomatici, examinarea angiografică cu fluoresceină a fundului de ochi poate fi necesară pentru a detecta zonele de inflamaţie a retinei, exsudaţie şi edem macular. Vasculita retiniană severă necesită tratament cu corticosteroizi sistemici sau terapie imunomodulatoare(30).

Medicamente antireumatice modificatoare de boală utilizate în manifestările oculare din PR

Imunosupresoarele orale, cum ar fi metotrexatul, ciclofosfamida, azatioprina, sulfasalazina sau ciclosporina A, pot fi utilizate atât în formele necrozante ale scleritei sau neresponsive la tratamentul iniţial, cât şi în tratamentul episcleritei. Dozele mici de prednison administrate pe o perioadă scurtă pot fi asociate tratamentului imunosupresor până când controlul activităţii bolii este obţinut. Picăturile cu ciclosporină A trebuie prescrise pacienţilor diagnosticaţi cu sindrom sicca refractar sau sever, sau în cazul celor care necesită administrări repetate de picături lacrimogene conţinând glucocorticoizi. La pacienţii cu sclerită idiopatică, terapiile imunosupresoare de primă linie sunt metotrexat, micofenolat mofetil şi azatioprină, în timp ce la cei cu sclerită necrozantă sau KUP este necesară administrarea unui tratament mai agresiv – agenţi alchilanţi precum ciclofosfambucilul sau clorofosfambucilul. De asemenea, s-a demonstrat că DMARDs-urile au potenţialul de a induce manifestări oculare minime, însă acestea sunt autolimitante şi nu necesită tratament specific(31).

Tratamentul biologic

Agenţi anti-TNF alfa

S-a demonstrat că TNF alfa este implicat atât în patogeneza oculară, cât şi în cea articulară. În timp ce infliximab şi adalimumab şi-au dovedit eficienţa în numeroase cazuri, etanercept pare să fie mai puţin eficace în tratarea inflamaţiei oculare(32). Etanerceptul este un blocant selectiv al receptorului TNF alfa, în timp ce adalimumab şi infliximab blochează atât receptorul TNF alfa, cât şi TNF alfa circulant. Această diferenţă în ceea ce priveşte mecanismul de acţiune poate explica lipsa de eficacitate a etanerceptului în sclerite şi uveite(33).

Rituximab

Rituximabul este un anticorp monoclonal chimeric îndreptat împotriva receptorului CD20 de pe suprafaţa limfocitului B, fiind util în tratamentul formelor moderat-severe de PR. În anul 2009 a fost aprobat pentru tratamentul scleritei refractare din PR, dovedindu-se a fi un alt agent promiţător în tratarea manifestărilor oculare. În 2010, Iaccheri şi colab. au raportat un caz de keratită şi sclerită stromală acută, parţial responsiv la ciclofosfamidă, care a prezentat un real succes terapeutic după administrarea de două cicluri de rituximab. Un alt studiu a concluzionat faptul că rituximabul, în asociere cu glucocorticoizii în doză mică, are o eficienţă similară cu combinaţia de ciclofosfamidă şi glucocorticoizi în ceea ce vizează tratarea vasculitei asociate cu anticorpi antineutrofili citoplasmatici (ANCA). Însă, dacă un pacient nu răspunde la două cicluri de rituximab, trebuie luată în considerare schimbarea tratamentului cu ciclofosfamidă(34).

Gevokizumab, abatacept şi tocilizumab

Gevokizumab este un anticorp monoclonal anti-IL-1b care a fost utilizat cu succes pentru a controla sclerita refractară din PR(35). Abatacept şi tocilizumab, deşi sunt frecvent administraţi în PR, nu au prezentat suficiente studii relevante până în prezent pentru a fi utilizaţi în siguranţă în afecţiunile oftalmologice(36).

Alte perspective

Tofacitinib – studiile efectuate în ultima vreme arată rezultate promiţătoare ale JAK inhibitorilor în controlul inflamaţiei din PR. Tofacitinib este în prezent studiat pentru eficacitatea sa în afectarea oculară. Eficienţa lui a fost demonstrată în sclerita refractară şi la pacienţii cu sclerită necrozantă, dar este rar folosit din cauza efectelor sale sistemice secundare(37).

Gelul ACTH – un produs obţinut prin purificarea hormonului adrenocorticotrop (ACTH), inclus într-un gel cu eliberare prelungită, utilizat într-o varietate de boli inflamatorii, inclusiv lupus eritematos sistemic, scleroză multiplă sau boli de rinichi – ar putea fi introdus în viitor pentru tratarea scleritei(38).

Injecţii subconjunctivale: triamcinolon
şi sirolimus

În ceea ce priveşte tratamentul topic al manifestărilor oculare, opţiunile sunt limitate. Studiile au arătat că injecţiile subconjunctivale cu triamcinolonă au prezentat succes în reducerea semnelor şi simptomelor oculare şi au scăzut nevoia de AINS orale, steroizi şi imunosupresoare la 97% dintre pacienţii trataţi, iar dintre aceştia 50% nu au prezentat fenomene de recidivă la 24 de luni după administrarea injecţiei(39). Efectele secundare sunt reprezentate de cataractă, hipertensiune oculară şi glaucom. Injecţiile subconjunctivale ar trebui să fie o opţiune pentru pacienţii care prezintă complianţă scăzută pentru picăturile oftalmice sau pentru cei care asociază comorbidităţi severe incompatibile asocierii tratamentului sistemic. Cu toate acestea, tratamentul local nu trebuie administrat pacienţilor cu sclerită necrozantă(40).

Consideraţii chirurgicale în boala oculară

Din cauza potenţialului de distrugere oculară, tratamentul chirurgical nu este întotdeauna indicat la pacienţii cu afectare oculară şi poate fi efectuat doar când managementul medical eşuează. Trauma indusă de stresul chirurgical poate iniţia infiltrarea oculară cu macrofage şi neutrofile, ducând la un răspuns imunologic necontrolat, care va avea ca rezultat depunerea complexelor imune în cornee, contribuind astfel la un răspuns imun de tip keratolitic. În timpul procesului inflamator iniţial, fibroblastele sunt recrutate şi stimulate, intensificând producţia componentei C1 a complementului şi contribuind astfel la activarea cascadei complementului. Traumatismul chirurgical în sine poate compromite sistemul imunitar ocular şi poate iniţia răspunsuri imune din cauza mimetismului molecular. Intervenţia chirurgicală urgentă care implică grefe tectonice utilizând ţesut corneoscleral sau fascia lata este necesară în diagnosticul tardiv al formei necrozante cu subţiere sclerală severă sau care implică perforarea globului ocular. Din cauza riscului de distrucţie corneană sterilă postchirurgicală, anterior oricărei intervenţii chirurgicale oculare, tratamentul medicamentos al PR trebuie considerat. Administrarea orală de prednison perioperatoriu trebuie avută în vedere la pacienţii cu RA cunoscută(41).

Discuţie

În perioada 1998-2009, un grup multidisciplinar de la Universitatea de Medicină din Serbia, format din medici oftalmologi, reumatologi şi neurologi, a examinat 691 de pacienţi cu PR seropozitivă, stadiul I sau II. Rezultatul studiului a evidenţiat că frecvenţa PR creşte odată cu vârsta şi incidenţa atinge vârfuri la persoanele cu vârsta cuprinsă între 31 şi 51 de ani. De asemenea, PR este mai frecventă la pacienţii de sex feminin decât la cei de sex masculin. Manifestările oculare la pacienţii examinaţi au fost prezente la 182 dintre cazuri – 27,2%. Keratoconjunctivita sicca a fost prezentă în 17% din cazuri, episclerita în 5,06%, în timp ce sclerita, în 2,06%. S-a concluzionat că cea mai frecventă formă de sclerită a fost cea nodulară. Nu s-a identificat niciun pacient cu manifestări de sclerită posterioară sau necrozantă, în timp ce vasculita retiniană a fost prezentă doar la trei pacienţi(41).

Un alt review, publicat în februarie 2020, a raportat două cazuri de manifestări oculare la pacienţii diag­nos­ticaţi cu PR, trataţi cu succes cu terapie biologică. Primul caz prezintă o femeie de 45 de ani diagnosticată în urmă cu 17 ani cu PR seropozitivă refractară la medicamentele antireumatice convenţionale şi la rituximab. În 2017, pacienta a acuzat durere şi scăderea acuităţii vizuale la nivelul ochiului stâng. Examenul oftalmologic a evidenţiat o perforaţie la nivelul corneei ochiului stâng şi o preperforare în cel drept. Pacientei i s-a administrat pulsterapie cu metilprednisolon 1g/zi, timp de trei zile, urmată de infliximab, care s-a dovedit a fi eficient atât în controlul bolii reumatice, cât şi în cazul manifestărilor oculare. Al doilea caz a evaluat un pacient în vârstă de 68 de ani cunoscut cu PR seropozitivă din 2017, neresponsivă la DMARDs, care în iulie 2017 a prezentat perforarea corneei la ochiul drept. A fost iniţial tratat cu pulsterapie cu metilprednisolon 500 mg/zi, timp de trei zile, urmat de două cicluri de rituximab. După şase luni, s-au constatat stabilizarea leziunilor corneene şi absenţa simptomelor articulare(42,44).

În urma unei metaanalize efectuate la Universitatea din Western Ontario, bazată pe 65 de studii, al cărei scop a fost evidenţierea prevalenţei şi tipului de manifestare oftalmică în PR şi în alte boli ale ţesutului conjunctiv, s-a evidenţiat că simptomele din sfera oftal­mologică au fost prezente în proporţii de 18% în PR, 31% în lupusul eritematos sistemic, 35% în sindromul antifosfolipidic, 27% în arterita cu celule gigantice şi 27% în sarcoidoză, keratoconjunctivita sicca fiind cea mai frecventă manifestare. A fost efectuată o subanaliză pentru a compara frecvenţa manifestărilor oculare la pacienţii adulţi şi copiii diagnosticati cu PR şi s-a demonstrat un procentaj mai crescut în cazul adulţilor – 28% faţă de 13% la copii (42,43).

În contextul pandemic recent ar trebui amintit că manifestările extraarticulare ale bolilor reumatice au fost potenţate de infecţia cu SARS-CoV-2 sau de vaccinarea anti-SARS-CoV-2. Astfel, aceste complicaţii sistemice identificate recurent au crescut necesarul terapeutic imunosupresor sau au dus la înlocuirea clasei terapeutice, printr-o abordare ţintită(43,44,45).

Concluzii

PR este asociată cu multiple manifestări extraarticulare, una dintre cele mai frecvente fiind afectarea oculară – keratoconjunctivita sicca, episclerita, sclerita, keratita ulcerativă periferică şi vasculita retiniană. Sindromul sicca este cel mai frecvent simptom la femei cu titruri ridicate de factor reumatoid. Mecanismele fiziopatologice implicate includ secreţia de citokine, permeabilitatea vasculară, formarea şi depunerea complexelor imune, stresul oxidativ şi inflamaţia cronică. În ciuda faptului că tratamentele topice reprezintă managementul de primă linie în manifestările oculare, imunomodulatoarele şi terapia biologică sunt o alternativă eficientă pentru pacienţii nonresponsivi sau cu boală severă. Alţi agenţi precum inhibitorii JAK (tofacitinib) şi gelul ACTH aşteaptă să fie aprobaţi pentru utilizare. Rituximab, infliximab şi adalimumab au demonstrat un beneficiu important în manifestările oftalmice în multe studii, în special în sclerită. Este esenţială colaborarea între oftalmologi şi reumatologi în evaluarea şi tratarea pacienţilor cu PR pentru gestionarea eficientă a oricăror complicaţii oculare ce pot apărea pe parcursul evoluţiei bolii.  

 

Conflict of interests: The authors declare no con­flict of interests.

Bibliografie

  1. McInnes IB, Schett G. The pathogenesis of rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2011 Dec 8;365(23):2205-19. doi: 10.1056/NEJMra1004965.

  2. Florescu A, Pădureanu V, Florescu DN, Bobircă A, Florescu LM, Bumbea AM, Pădureanu R, Muşetescu AE. The Role of Clinical and Ultrasound Enthesitis Scores in Ankylosing Spondylitis. Life (Basel). 2021 Mar 9;11(3):218.  doi:10.3390/life11030218.

  3. Muşetescu AE, Bobircă A, Gherghina FL, Florescu A, Bobircă F, Ciurea PL, Criveanu C, Muscă A, Florescu LM, Gheonea IA. Interobserver Reliability of Magnetic Resonance Imaging of Sacroiliac Joints in Axial Spondyloarthritis. Life. 2022;12:470. doi.org/10.3390/life12040470.

  4. Turesson C, O’Fallon W, Crowson C, Gabriel S, Matteson EL, et al. Extra-articular disease manifestations in rheumatoid arthritis: incidence trends and risk factors over 46 years. Ann Rheum Dis. 200;62:722–727. doi: 10.1136/ard.62.8.722.

  5. Wei Y, Asbell P. The Core Mechanism of Dry Eye Disease Is Inflammation. Eye Contact Lens. 2014;40(4):248-256. doi:10.1097/ICL.0000000000000042.

  6. Lemp MA. Dry eye (keratoconjunctivitis sicca), rheumatoid arthritis, and Sjögren’s syndrome. Am J Ophthalmol. 2005;140:898–899 doi: 10.1016/j.ajo.2005.06.031.

  7. Chen Y, Chauhan SK, Saban DR, Sadrai Z, Okanobo A, et al. Interferon-gamma-secreting NK cells promote induction of dry eye disease. J Leukoc Biol. 2011;89:965–972. doi:10.1189/jlb.1110611.

  8. You IC, Coursey TG, Bian F, Barbosa FL, de Paiva CS, et al. Macrophage Phenotype in the Ocular Surface of Experimental Murine Dry Eye Disease. Arch Immunol Ther Exp (Warsz). 2015;63:299–304. doi: 10.1007/s00005-015-0335-0.

  9. Sainz de la Maza M, Molina N, Gonzalez-Gonzalez LA, Doctor PP, Tauber J, et al. Clinical characteristics of a large cohort of patients with scleritis and episcleritis. Ophthalmology. 2012;119:43–50. doi: 10.1016/j.ophtha.2011.07.013.

  10. Artifoni M, Rothschild PR, Brézin A, Guillevin L, Puéchal X, et al. Ocular inflammatory diseases associated with rheumatoid arthritis. Nat Rev Rheumatol. 2014;10:108. doi: 10.1038/nrrheum.2013.

  11. Craig JP, Nelson JD, Azar DT, Belmonte C, Bron AJ, et al. TFOS DEWS II Report Executive Summary. Ocul Surf. 2017;15:802–812. doi: 10.1016/j.jtos.2017.08.003.

  12. Akpek EK, Uy HS, Christen W, Gurdal C, Foster CS, et al. Severity of episcleritis and systemic disease association. Ophthalmology. 1999;106:729–731. doi:10.1016/S0161-6420(99)90157-4.

  13. Watson PG, Young RD. Scleral structure, organisation and disease. A review. Exp Eye Res. 2004 Mar;78(3):609-23. doi: 10.1016/s0014-4835(03)00212-4.

  14. Williams C, Browning A, Sleep T, Webber S, McGill J, et al. A randomised, double-blind trial of topical ketorolac vs artificial tears for the treatment of episcleritis. Eye. 2005;19:739–742. doi: 10.1038/sj.eye.6701632.

  15. Leibowitz H, Hyndiuk R, Lindsey C, Rosenthal A. Fluorometholone acetate: clinical evaluation in the treatment of external ocular inflammation. Ann Ophthalmol. 1984;16:1110–1115.

  16. Hochberg MC, Johnston SS, John AK. The incidence and prevalence of extra-articular and systemic manifestations in a cohort of newly-diagnosed patients with rheumatoid arthritis between 1999 and 2006. Curr Med Res Opin. 2008 Feb;24(2):469-80. doi: 10.1185/030079908x261177.

  17. Usui Y, Parikh J, Goto H, Rao NA. Immunopathology of necrotising scleritis. Br J Ophthalmol. 2008;92:417–419. doi: 10.1136/bjo.2007.

  18. Perez VL, Azar DT, Foster CS. Sterile corneal melting and necrotizing scleritis after cataract surgery in patients with rheumatoid arthritis and collagen vascular disease. Review. Semin Ophthalmol. 2002;17(3-4):124–130. doi: 10.1076/soph.17.3.124.14786.

  19. Boote C, Sigal IA, Grytz R, Hua Y, Nguyen TD, Girard MJA. Scleral structure and biomechanics. Prog Retin Eye Res. 2020;74:100773. doi:10.1016/j.preteyeres.2019.100773.

  20. Galor A, Jabs DA, Leder HA, Kedhar SR, Dunn JP, Peters GB. Comparison of antimetabolite drugs as corticosteroid-sparing therapy for noninfectious ocular inflammation. Ophthalmol. 2008;115(10):1826-1832. doi: 10.1016/j.ophtha.2008.04.026.

  21. Vergouwen DPC, Rothova A, Berge JCT, et al. Current insights in the pathogenesis of scleritis. Exp Eye Res. 2020;197:108078. doi:10.1016/j.exer.2020.108078.

  22. Bauer AM, Fiehn C, Becker MD. Celecoxib, a selective inhibitor of cyclooxygenase 2 for therapy of diffuse anterior scleritis. Am J Ophthalmol. 2005;139:1086–1089. doi: 10.1016/j.ajo.2005.01.030.

  23. Murphy CC, Ayliffe WH, Booth A, Makanjuola D, Andrews PA, et al. Tumor necrosis factor α blockade with infliximab for refractory uveitis and scleritis. Ophthalmology. 2004;111:352–356. doi: 10.1016/S0161-6420(03)00721-8.

  24. Messmer EM, Foster CS. Vasculitic peripheral ulcerative keratitis. Surv Ophthalmol. 1999;43:379–396. doi: 10.1016/s0039-6257(98)00051-4. 

  25. Smith V, Hoh H, Easty D. Role of ocular matrix metalloproteinases in peripheral ulcerative keratitis. Br J Ophthalmol. 1999;83:1376–1383. doi: 10.1136/bjo.83.12.1376.

  26. Zlatanović G, Veselinović D, Cekić S, Zivković M, Dorđević-Jocić J, Zlatanović M. Ocular manifestation of rheumatoid arthritis-different forms and frequency. Bosn J Basic Med Sci. 2010;10(4):323-327. doi: 10.17305/bjbms.2010.2680.

  27. Rao NA, Marak GE, Hidayat AA. Necrotizing scleritis. A clinicopathologic study of 41 cases. Ophthalmology. 1985;92:1542-1549.

  28. Cao Y, Zhang W, Wu J, Zhang H, Zhou H, et al. Peripheral ulcerative keratitis associated with autoimmune disease: pathogenesis and treatment. J Ophthalmol. 2017;2017:7298026. doi: 10.1155/2017/7298026.

  29. Dana MR, Qian Y, Hamrah P. Twenty-five-Year Panorama of Corneal Immunology: Emerging Concepts in the Immunopathogenesis of Microbial Keratitis, Peripheral Ulcerative Keratitis, and Corneal Transplant Rejection. Cornea. 2000;19:625–643. doi: 10.1097/00003226-200009000-00008.

  30. Huerva V, Ascaso FJ, Grzybowski A. Infliximab for peripheral ulcerative keratitis treatment. Medicine. 2014;93:176. doi: 10.1097/MD.0000000000000176.

  31. Jabs DA, Rosenbaum JT, Foster CS, Holland GN, Jaffe GJ, et al. Guidelines for the use of immunosuppressive drugs in patients with ocular inflammatory disorders: recommendations of an expert panel. Am J Ophthalmol. 2000;130:492–513. doi: 10.1016/s0002-9394(00)00659-0.

  32. Doctor P, Sultan A, Syed S, Christen W, Bhat P, et al. Infliximab for the treatment of refractory scleritis. Br J Ophthalmol. 2010;94:579–583. doi:10.1136/bjo.2008.150961.

  33. Zandavalli FM, de Castro GR, Mazzucco M, Stöfler ME, Pereira IA. Infliximabe é eficaz em ceratite ulcerada periférica de difícil controle. Um relato de três casos [Infliximab is effective in difficult-to-control peripheral ulcerative keratitis. A report of three cases]. Rev Bras Reumatol. 2015;55(3):310-312. doi:10.1016/j.rbr.2014.05.006. 

  34. Suhler EB, Lim LL, Beardsley RM, Giles TR, Pasadhika S, et al. Rituximab therapy for refractory scleritis: results of a phase I/II dose-ranging, randomized, clinical trial. Ophthalmology. 2014;121:1885–1891. doi: 10.1016/j.ophtha.2014.04.044.

  35. Knickelbein JE, Tucker WR, Bhatt N, Armbrust K, Valent D, et al.  Gevokizumab in the Treatment of Autoimmune Non-necrotizing Anterior Scleritis: Results of a Phase I/II Clinical Trial. Am J Ophthalmol. 2016;172:104–110. doi: 10.1016/j.ajo.2016.09.017.

  36. Calvo-Río V, de la Hera D, Beltrán-Catalán E, Blanco R, Hernandez M, et al. Tocilizumab in uveitis refractory to other biologic drugs: a study of 3 cases and a literature review. Clin Exp Rheumatol. 2014;32:S54–S57.

  37. Paley MA, Karacal H, Rao PK, Margolis TP, Miner JJ. Tofacitinib for refractory uveitis and scleritis. Am J Ophthalmol Case Rep. 2018;13:53-55. Published 2018 Dec 4. doi:10.1016/j.ajoc.2018.12.001

  38. Sturman RM. Sympathetic ophthalmia cured by cortisone and ACTH. Eye Ear Nose Throat Mon. 1956 Jun;35(6):372-5.  doi.org/10.2147/OPTH.S289688.

  39. Sohn EH, Wang R, Read R, et al. Long-term, multicenter evaluation of subconjunctival injection of triamcinolone for non-necrotizing, noninfectious anterior scleritis. Ophthalmology. 118:1932–1937. doi: 10.1016/j.ophtha.2011.02.043.

  40. Bhatt N, Dalal M, Tucker W, Obiyor D, Nussenblatt R, et al. Subconjunctival administration of sirolimus in the treatment of non-necrotizing anterior autoimmune scleritis: results of a phase I / II clinical trial. Am J Ophthalmol. 2015;159:601–606. doi: 10.1016/j.ajo.2014.12.009.

  41. Kraus CL, Culican SM, et al. Use of biologic agents in ocular manifestations of rheumatic disease. Int J Rheumatol. 2012;203819. doi:10.1155/2012/203819.

  42. Benchérifa S, Amine B, El Binoune I, Rostom S, Bahiri R. Two cases of perforated corneal ulcers complicating rheumatoid arthritis treated successfully by biological therapy. BMC Rheumatol. 2020 Feb 7;4:6. doi: 10.1186/s41927-019-0108-1.

  43. Turk MA, Hayworth JL, Nevskaya T, Pope JE. Ocular manifestations in rheumatoid arthritis, connective tissue disease and vasculitis: a systematic review and meta-analysis. The Journal of Rheumatology. 2021 Jan 1;48(1):25-34. doi: 10.3899/jrheum.190768.

  44. Bobircă A, Bobircă F, Ancuţa I, Florescu A, Bojincă M, Muscă A, Florescu DN, Florescu LM, Sima RM, Florescu A, Muşetescu AE. COVID-19 – A Trigger Factor for Severe Immune-Mediated Thrombocytopenia in Active Rheumatoid Arthritis. Life (Basel). 2022 Jan 6;12(1):77.  doi: 10.3390/life12010077.

  45. Leon L, Perez-Sancristobal I, Madrid A, et al. Persistent post-discharge symptoms after COVID-19 in rheumatic and musculoskeletal diseases. Rheumatol Adv Pract. 2022;6(1):rkac008doi: 10.1093/rap/rkac008.

Articole din ediţiile anterioare

SUPLIMENT REUMATOLOGIE | Ediţia 2 122 / 2018

Importanţa diagnosticului precoce în bolile inflamatorii reumatice

Prof. univ. dr. Ruxandra Ionescu

În România, mai mult de 600.000 de pacienţi (3% din po­pu­laţie), din care 2.000 de copii, suferă de boli reumatice in­flamatorii precum artrita re...

29 aprilie 2018