Ozonoterapia – opţiune terapeutică în neuropatie şi boala arterială periferică la pacienţii cu diabet zaharat?

Diabetul zaharat (DZ) reprezintă o problemă importantă de sănătate, prin prisma complicaţiilor cronice pe care le poate induce în timp şi care pot deveni invalidante, cu consecinţe atât pe plan individual, cât şi social, dar şi prin complexitatea îngrijirii.

Controlul apariţiei complicaţiilor şi managementul acestora sunt dificile, în condiţiile în care vorbim de multipli factori de risc care ar trebui controlaţi. În plus, istoria naturală a diabetului presupune apariţia acestor complicaţii pe parcursul vieţii pacientului, diferă doar momentul apariţiei şi evoluţia acestora⁽¹⁾. Aceste complicaţii se manifestă prin simptome şi semne care alterează calitatea vieţii pacientului cu diabet, iar medicaţia clasică reuşeşte de multe ori să amelioreze simptomatologia doar într-o anumită măsură. Există diferite încercări de tratamente alternative care au ca scop controlul bolii, ameliorarea simptomatologiei şi creşterea calităţii vieţii pacientului cu diabet. Rezultatele sunt promiţătoare, dar sunt necesare studii aprofundate.

În practica clinică folosesc ozonoterapia ca terapie adjuvantă la pacienţii cu diabet, iar rezultatele obţinute sunt încurajatoare.

Complicaţiile diabetului sunt induse de hiperglicemie cronică, hipoglicemii frecvente şi se asociază şi cu alţi factori de risc: dislipidemie, HTA, fumat, obezitate.

Apar afectarea sistemului vascular cu leziuni, la nivel:

• microvascular (retinopatia, neuropatia, piciorul diabetic, boala renală diabetică) şi
• macrovascular (boala cardiovasculară aterosclerotică: boala cardiacă coronariană, boala cerebrovasculară, boala arterială periferică).

La acestea se adaugă modificările la nivelul tegumentului şi sistemului osteoarticular⁽²⁾.

Neuropatia diabetică este cea mai răspândită complicaţie microvasculară a DZ.

Aceasta este caracterizată prin afectarea celulelor gliale neuronale, a axonilor şi a celulelor endoteliale, cu o prevalenţă ce variază între 16% şi 87%.

În funcţie de durata de evoluţie a DZ, se estimează că, la 25 de ani de la debutul bolii, până la 50% dintre pacienţi vor dezvolta neuropatie simptomatică.

Această complicaţie se asociază cu o morbiditate crescută, din cauza traumatismelor frecvente, a ulceraţiilor (15% dintre cei cu neuropatie vor dezvolta la un moment dat în evoluţia bolii o ulceraţie) şi a infecţiilor, crescând riscul de amputaţie de până la 15 ori.

Incidenţa anuală a neuropatiei diabetice este de 2%.

Pentru evaluarea impactului neuropatiei diabetice asupra pacientului, se folosesc o serie de teste:

• Pentru stabilirea diagnosticului şi gradului de severitate al polineuropatiei diabetice periferice se foloseşte scorul Toronto modificat, care se bazează pe căutarea şi identificarea semnelor, simptomelor şi pe răspunsul la teste neurologice calitative. Se evaluează atât membrele inferioare, cât şi cele superioare, bilateral. Efectuarea şi interpretarea scorului sunt posibile cu o dotare minimă.
   

Alte teste folosite pentru cuantificarea gradului de afectare al pacientului cu neuropatie sunt:

• Scala analogică vizuală pentru durere
   

• Scorul durerii neuropate DN4⁽⁴⁾
   

• Scala de dizabilitate EDSS⁽⁵⁾
   

• Testul Michigan – instrument de autoevaluare pentru detectarea precoce a neuropatiei diabetice – test de autoevaluare a stării de sănătate a picioarelor ce cuprinde un set de 15 întrebări pentru depistarea simptomelor neuropatiei diabetice. Persoanele cu diabet zaharat ar trebui să parcurgă aceste întrebări o dată la jumătate de an pentru a depista eventualele modificări în ceea ce priveşte starea de sănătate a picioarelor lor⁽⁶⁾.

Boala arterială periferică (BAP)

Termenul defineşte afectarea aterosclerotică la nivelul tuturor teritoriilor arteriale, cu excepţia arterelor cerebrale, coronariene şi a aortei.

Afectează 33% din pacienţii cu diabet zaharat în vârstă de peste 50 de ani, crescând totodată riscul pentru infarct miocardic şi accident vascular ischemic.

În relaţie cu diabetul zaharat, prevalenţa BAP la un indice gleznă-braţ (IGB) <0,9 este de: 10-20% la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 nou diagnosticaţi, peste 30% la pacienţii cu diabet în vârstă de peste 50 de ani şi 40-60% la pacienţii cu diabet care prezintă ulcer plantar.

Boala arterială periferică la diabetici are o evoluţie nefavorabilă şi răspunde mai greu la tratament⁽⁷⁾.

Particularităţi ale BAP la persoanele cu DZ:

• Diabetul zaharat afecteză aproape tot patul vascular. Debutul modificărilor vasculare poate fi anterior diagnosticului clinic de diabet zaharat.
• Este frecvent asimptomatică, simptomele tipice (clau­dicaţia, durerea în repaus) lipsind frecvent.
• La pacienţii cu diabet este localizată distal şi creşte riscul de amputaţii.
• Calcifierea arterială, infecţiile piciorului, edemul şi neuropatia periferică pot influenţa negativ efectuarea examinărilor diagnostice în BAP.
• Este mai frecvent întâlnită decât la nondiabetici, apare la vârste mai tinere şi nu există diferenţă între sexe privind frecvenţa (existentă la nondiabetici).

Diagnosticul clinic se bazează pe tetrada clasică:

1. Claudicaţie – durere în muşchii membrelor inferioare la efort, ameliorată de odihnă.

2. Durere de repaus – persistenţa în picioare, adesea agravată în timpul nopţii.

3. Semne fizice – puls periferic diminuat sau absent la membrele inferioare, schimbări de culoare a pielii piciorului (paloare, cianoză).

4. Ulceraţii sau leziuni⁽⁸⁾.

Clasificarea Fontaine la pacienţii cu boală arterială periferică

I. Asimptomatic

II. Claudicaţie intermitentă

IIa. Claudicaţie moderată (perimetru de mers >200 m)

IIb. Claudicaţie severă (perimetru de mers <200 m)

III. Durere de repaus/nocturnă

IV. Necroză/gangrenă.

Diagnosticul BAP:

• Anamneză – simptome şi semne clinice ale bolii arteriale periferice
• Examen clinic
  • Inspecţie: culoare (cianoză), paloare la ridicarea membrului inferior, roşeaţă la trecerea în orto­statism, pierderea pilozităţii sub articulaţia genunchiului, modificări trofice/distrofii unghiale, atrofia ţesutului subcutanat (aspect de „cartof copt”), peteşii, echimoze, edem ortostatic (în forme severe de boală arterială periferică), ulcer/necroză/gangrenă.
  • Palpare: puls absent la artera pedioasă şi popliteea posterioară, temperatură scăzută în absenţa infecţiei, creşterea timpului de umplere capilară.
• Teste neinvazive
  • Doppler manual – pentru evaluarea semnalului Doppler arterial (artera pedioasă şi artera tibială posterioară).
  • Măsurarea indicelui gleznă-braţ (IGB).
  • Asocierea neuropatiei cu boala arterială periferică la pacientul diabetic creşte riscul de picior diabetic, ulcere, amputaţii şi scade calitatea vieţii pacientului.

Tratamentul acestor afecţiuni implică:

• controlul factorilor de risc;
• măsuri igieno-alimentare, activitate fizică;
• tratament al neuropatiei – etiopatogenic (acid alfalipoic, benfotiamină) şi simptomatic (duloxetin, pregabalin, gabapentin – considerate ca primă linie terapeutică pentru tratamentul durerii neuropate, antidepresive triciclice sau opioide);
• tratamentul bolii arteriale periferice cu cilostazol (I A) sau pentoxifilina (IIb A)⁽⁹⁾.

Deşi urmează tratament, mulţi pacienţi prezintă o evoluţie progresivă a bolii, cu creşterea gradului de afectare neurovasculară şi intensificarea durerii. Acest lucru conduce la necesitatea altor metode de tratament.

Ozonoterapia

Aplicarea ozonului pentru dezinfecţia şi vindecarea plăgilor a început în timpul Primului Război Mondial. La începutul secolului XX, medici din Europa (Germania, Rusia etc.) şi din SUA descoperiseră că ozonul are bune efecte hemodinamice şi antiinflamatorii.

Terapia cu ozon a fost studiată şi utilizată în ultimele cinci decenii, demonstrând eficacitate şi siguranţă.

Terapia cu ozon stimulează ciclul Krebs, prin îm­bu­nă­tă­ţirea carboxilării oxidative a piruvatului şi stimulând pro­ducţia de adenozin-trifosfat (ATP), determină o redu­cere semnificativă a nicotinamidei adenin-dinucleotid (NADH), o creştere a nivelurilor de coenzimă A pentru a alimenta ciclul Krebs şi oxidează citocromul C^(10,11).

În cadrul studiilor efectuate în ultimii ani, s-a constatat că utilizarea ozonului:

• creşte captarea glucozei de către ţesuturi şi organe;
• reduce conţinutul de metaboliţi oxidaţi din plasmă;
• îmbunătăţeşte microcirculaţia şi proprietăţile reologice ale sângelui;
• creşte volumul de oxigen din plasmă şi facilitează cedarea oxigenului celulelor de către oxihemoglobină şi, ca urmare a acestor importante mecanisme antihipoxice, se reduce severitatea hipoxiei tisulare^{(12,13,14,15)}.

Soluţiile de perfuzie ozonate menţin o viteză relativ înaltă a fluxului sangvin în patul microcirculator, previn dezvoltarea parezei tonusului vascular – a arteriolelor şi venulelor, reduc semnificativ numărul celor nefuncţionale şi cresc numărul capilarelor plasmatice, având o influenţă pozitivă asupra metabolismului eritrocitelor, previn rearanjarea conţinutului lor intracelular şi cresc rezistenţa membranei, preîntâmpină formarea unui număr mare de celule cu forme distructive şi modificate şi a agregatelor acestora.

Versatilitatea terapiei cu ozon se datorează cascadei de compuşi derivaţi din ozon capabili să acţioneze asupra mai multor ţinte, conducând la o corecţie multifactorială a diferitelor afecţiuni patologice, precum şi a afecţiunilor cardiovasculare, vasculare periferice, neurologice, ortopedice, a bolilor de piele, vindecarea rănilor, diabet zaharat şi boli pulmonare.

Terapia cu ozon promovează, de asemenea, perfuzia tisulară, efectul imunomodulator, efectul energetic al organismului şi are proprietăţi regenerative şi reparatorii. Se pare că este o metodă de tratament potenţial eficientă, fără efecte secundare, atunci când este administrată o doză corectă. Sunt necesare studii clinice şi experimentale suplimentare pentru a determina programul optim de administrare şi pentru a evalua potenţiala combinaţie a terapiei cu ozon cu alte terapii pentru a creşte eficacitatea tratamentului^{(12,13,14,15)}.

Modalităţi de aplicare a ozonului

• Aplicaţii generale (sistemice): autohemoterapia majoră, insuflaţia rectală, autohemoterapia minoră.
• Aplicaţii locale/topice: injecţii – intramusculare paravertebrale lombare (infiltraţii), periarticulare, intraarticulare, subcutanate, intradermice, sauna cu ozon, baggingul cu ozon (aplicare de saci), aplicarea apei ozonizate, aplicarea cremelor/uleiurilor ozonizate.

Contraindicaţii ale ozonoterapiei

Terapia cu ozon are o singură contraindicaţie absolută: deficitul de G6PD (,,favismul” sau anemia hemolitică acută).

Indicaţii relative: hipertiroidia necontrolată (tireotoxicoza), hipertensiunea necontrolată, sarcina – în primele trei luni (din lipsa studiilor sistematice), accidentul vascular hemoragic recent, precum şi alte stări hemoragice acute sau recente. Nu se administrează ozon prin autohemoterapie majoră în leucemii şi trombocitopenii severe^(10,12).

Caz clinic

Pacientul M.N., de 58 de ani, normoponderal, cunoscut cu DZ de tip 2 de 20 de ani, cu insulinoterapie de opt ani, se prezintă cu algoparestezii la nivelul membrelor inferioare bilateral, accentuate în timpul nopţii, cu afectarea atât a somnului, cât şi a sarcinilor din timpul zilei, pentru care a urmat tratament cu pentoxifilin, neurotrofice periferice (vitamine de grup B, acid alfa-lipoic) atât sub formă orală, cât şi perfuzabil, pregabalin iniţial, ulterior gabapentin cu doză crescută de la 300 mg în urmă cu un an la 900 mg, asociat cu tramadol, fără reducerea semnificativă a simptomatologiei.

Pacientul prezenta următoarele diagnostice: diabet zaharat de tip 2 insulinonecesitant, polineuropatie mixtă senzitivo-motorie, hipertensiune arterială esenţială – risc cardiovascular foarte înalt, dislipidemie, arteriopatie obliterantă de membre inferioare stadiul III.

Urmează tratament cu metformin 1000 mg 2 cp/zi, insulină lentă 46 UI/zi, insulină rapidă 6 UI x 3/zi, candesartan cilexetil 16 mg/zi, atorvastatină 20 mg 1 cp/zi, pentoxifilin 400 mg 3 cp/zi, clopidogrel 75 mg 1 cp/zi, gabapentin 300 mg 3/zi, tramadol 50 mg 1-2/zi, în funcţie de gradul durerii, acid alfa lipoic 600 mg 1 cp/zi, perfuzabil 10 zile/lună, vitamine grup B+uridină 1-2 cp/zi.

Valorile glicemiilor se menţin între 120 şi 220 mg/dl, HbA1c – 7,8, colesterol 220 mg/dl, LDL 150 mg/dl, profil hepatic şi renal – în limite normale.

• Examen clinic: pacient conştient, cooperant, orientat temporospaţial, normoponderal (IMC 24,2), prezintă la nivelul membrelor inferioare bilateral tegumente uscate, cianotice, fisuri la nivel plantar bilateral, atrofia grăsimii subcutanate, unghii distrofice, puncte presionale, discret edem, puls periferic foarte slab bilateral, reflex rotulian şi ahilian diminuat bilateral, sensibilitate vibratorie abolită.
• Testul Toronto: 10 puncte (9-11: neuropatie moderată).
• Indice gleznă-braţ: 0,7 bilateral.
• Scala analogică vizuală pentru durere: 7 în timpul zilei, accentuată la mers pe distanţe mai mari de 50 de metri, 9 în timpul nopţii.
• Scorul DN4: 10/10, scala de dizabilitate EDSS 4.
• Pacientul descrie simptomele: „În timpul zilei mai suport, merg la serviciu, mă dor, mă ridic, îmi trece, merg puţin, revine durerea, mai apar înţepături, furnicături, crampe, dar le suport. Însă, când vine noaptea, mi-e frig la picioare, îmi iau şosete groase indiferent de cât este de cald, mă încălzesc, adorm puţin, dar încep furnicăturile, de la vârful degetelor de la picioare şi pe toată talpa, şi începe durerea. E o senzaţie de amorţeală a picioarelor, dar cu durere şi cu senzaţie de cald şi rece în acelaşi timp. Mă descalţ, mă ridic, îmi trece puţin durerea, apoi începe iar cu frig şi mă încalţ. Şi o iau de la capăt până dimineaţa, în fiecare noapte, de peste jumătate de an. După ce îmi trece durerea, adorm câte puţin, dar durerea reapare şi mă trezeşte”.
• A urmat tratament cu injecţii subcutanate cu ozon, autohemoterapie majoră, aplicaţii locale cu ulei ozonat administrate cinci zile consecutiv, apoi la două săptămâni şi la o lună. După prima zi de tratament, durerea s-a redus la 6 (scala VAS) atât pe timpul zilei, cât şi pe timpul nopţii. După trei luni de tratament, întreaga simptomatologie s-a ameliorat. Scorul Toronto este 7 (6-8: neuropatie uşoară), scala analogică vizuală a durerii este 4, culoare normală a piciorului bilateral, fără edem, fără fisuri plantare, unghii normale, poate parcurge distanţe de peste 500 de metri fără oprire, somn normal, treziri nocturne 1-2 de 4-5 ori/săptămână.
• Urmează tratamentul alopat în continuare, cu scăderea insulinei lente de la 46 UI/zi la 40 UI/zi, cu menţinerea valorilor glicemiei la maximum 160 mg/dl, hemoglobina glicozilată 7,4, LDL 140 mg/dl.

Pe parcursul terapiei cu ozon am ajustat tratamentul durerii la gabapentin 300 mg/zi, nu a mai necesitat doze de tramadol, nu a necesitat evaluări suplimentare şi nu au fost raportate evenimente adverse.

Se impune în cazul de faţă reconsiderarea terapiei hipolipemiante, cu scopul de a atinge ţintele terapeutice, respectiv LDL <55 mg/dl. În acest scop se iniţiază terapie cu rosuvastatină 40 mg.

Particularitatea cazului constă în faptul că, la un pacient cu diabet cu un profil relativ tipic (diabet vechi des­coperit, insulinonecesitant, cu complicaţii micro- şi ma­cro­vasculare, simptomatice), se iniţiază ozonoterapie şi se constată ameliorarea simptomatologiei, evidenţiată prin teste specifice, suplimentar faţă de rezultatele medicaţiei alopate.

Mecanismele prin care ozonul interacţionează cu ţesutul nervos sunt complexe şi nu sunt pe deplin elucidate, dar cercetările indică o serie de căi moleculare interesante:

• efect antioxidant, prin inducere de enzime antioxidante, precum catalaza, superoxid dismutaza şi glutation peroxidaza, care ajută la neutralizarea radicalilor liberi;
• efect antiinflamator – inhibarea factorului kappa B, factor de transcripţie-cheie în inflamaţie, reducând astfel producţia de citokine proinflamatorii, şi prin modularea prostaglandinelor şi leucotrienelor;
• angiogeneza, prin stimularea factorului de creştere endotelial vascular;
• neuroprotecţie, prin îmbunătăţirea circulaţiei sanguine şi stimularea factorilor de creştere; ozonul poate proteja neuronii de leziuni şi poate promova regenerarea.

În concluzie, deşi există dovezi că ozonoterapia are efecte benefice în tratamentul neuropatiei şi bolii arteriale periferice la pacientul diabetic, sunt necesare cercetări suplimentare, bine controlate, pentru a confirma aceste efecte şi a stabili siguranţa şi eficacitatea acestei terapii.

Studiile privind ozonoterapia la pacientul diabetic sunt mici, cu designuri metodologice variate.

Mecanismele complexe privind interacţiunile dintre ozon şi ţesut nervos sunt complexe şi indică mai multe căi moleculare. 

Autori pentru corespondenţă: Ana-Maria Zlăvog E-mail: anamaria.zlavog@gmail.com

CONFLICT OF INTEREST: none declared.

FINANCIAL SUPPORT: none declared.

This work is permanently accessible online free of charge and published under the CC-BY.