Provocări medicale ale dermatitei atopice

Dermatita atopică este o boală inflamatorie cutanată cronică, intens pruriginoasă, cu o evoluţie în puseuri, deseori dificil de tratat, având un impact major asupra calităţii vieţii pacienţilor şi a familiei acestora. Ca urmare a evoluţiei cronice, strategiile necesită o abordare pe termen lung^(1,2).

Prevalenţa dermatitei atopice

În prezent, 14-24% din populaţie este afectată de der­ma­tită atopică, fiind mai frecvent întâlnită la copii (0,3-20,5%) decât la adulţi (2-10%). În jur de 50% dintre cazuri sunt diagnosticate sub vârsta de 1 an⁽³⁾. Statistic, aproximativ 70% dintre copiii cu dermatită atopică se pot vindeca; restul vor dezvolta recurenţe de-a lungul vieţii. Prognosticul cel mai bun aparţine formelor clinice cu debut în primul an de viaţă. Majoritatea celor afectaţi sunt cunoscuţi cu un istoric familial de atopie⁽³⁾.

În general, simptomele alergice se dezvoltă în timp, în raport cu vârsta, iar cel mai frecvent sunt asociate cu creşterea anticorpilor de tip IgE la alergenii din mediu şi la cei alimentari. O mare parte dintre pacienţi asociază alte manifestări de tip alergic, precum astm sau rinită alergică^(1,3).

De reţinut este faptul că simptomele dermatitei atopice se pot diminua în timp, chiar dispărând, sau boala poate avea o evoluţie cronică, cu puseuri de activitate. Simptomul distinctiv al dermatitei atopice este pruritul cronic; în lipsa acestuia nu se poate pune diagnosticul de dermatită atopică⁽³⁾.

Anatomia şi fiziologia pielii

Epidermul reprezintă prima linie de apărare între corpul uman şi mediul înconjurător, fiind alcătuit din patru straturi (sau cinci, în zone cu pielea groasă, precum palmele şi plantele). Cel mai superficial strat – stratul cornos – este principala barieră împotriva iritanţilor şi a alergenilor, fiind implicat în reglarea transepidermală a pierderii de apă⁽¹⁾.

Etiopatogenie

Până în prezent, etiopatogenia dermatitei atopice nu este complet elucidată. Dermatita atopică prezintă o etiologie multifactorială, rezultată din interacţiuni nu doar între gene, dar şi dintre gene şi mediu. Modificări ale genelor ce influenţează funcţia de barieră a pielii, împreună cu expunerea la factorii de mediu declanşatori cresc riscul de dermatită atopică.

Genetică

Studiile recente au demonstrat că dermatita atopică are o componentă genetică importantă:  60% dintre cei cu un părinte afectat şi 80% dintre cei cu doi părinţi afectaţi vor dezvolta dermatită atopică pe parcursul vieţii. Astfel, prezenţa terenului atopic în rândul membrilor apropiaţi ai familiei este, de asemenea, un factor de risc⁽⁴⁾.

S-a constatat că există două grupe majore de gene implicate

1. Gene ce codează elemente principale ale sistemului imunitar, precum interleukine (gene ce codează IL-4, IL-13), citokine (mutaţii ale genei RANTES-CCL5), eotaxina-1 (gena CCL11).

2. Gene ce codează proteine structurale epidermale/epiteliale: filagrina (gena FLG), enzima chimotroptică a stratului cornos (gena KLK7), inhibitorul limfoepitelial de tip Kazal (gena SPINK5)⁽⁴⁾.

Alterarea funcţiei de barieră a pielii

Scăderea funcţiei de barieră a pielii este asociată cu afectarea producţiei de filagrină, cu un nivel scăzut de ceramide şi o creştere a pierderii transepidermale de apă, asociată de obicei spălării frecvente a mâinilor. Clinic, se va constata xeroză cutanată, adică uscăciunea pielii, ce poate fi asociată cu prurit, fisuri, eritem şi scuame⁽⁵⁾.

Din păcate, există un cerc vicios la baza acestei patologii, deoarece gratajul accentuează pruritul, iar pruritul determină, la rândul său, grataj. Ulterior, acesta va duce la afectarea tegumentului, va amplifica inflamaţia şi va creşte riscul de infecţii (de exemplu, cu Staphylococcus aureus). De aceea, este esenţială întreruperea ciclului grataj-prurit⁽⁶⁾.

Ca o consecinţă a alterării funcţiei barierei epidermale, alergenii vor penetra cu o uşurinţă mai mare pielea şi va fi facilitată interacţiunea între aceştia, celulele prezentatoare de antigen locale şi celulele sistemului imunitar. Acest lucru va conduce la o sensibilizare sistemică a imunoglobulinelor de tip IgE şi la tranziţia la statusul de atopie⁽⁶⁾.

Alţi factori de risc implicaţi în dermatita atopică

• Statutul socioeconomic. Dermatita atopică este mai des întâlnită în rândul copiilor care provin din familii cu statut socioeconomic crescut.
• Mărimea familiei. Copiii care provin din familii cu mai puţini membri prezintă un risc mai mare de a dezvolta dermatită atopică. Explicaţia constă în faptul că, într-o familie numeroasă, fiecare membru va intra în contact cu mai mulţi agenţi infecţioşi, prin intermediul celorlalţi. 
• Poluarea. Efectului iritant al poluanţilor sporeşte riscul de dermatită atopică, mai ales pentru copiii care trăiesc în zone urbane, industralizate.
• Clima. S-a constatat o prevalenţă mai mare a bolii în zonele cu temperaturi scăzute, în timp ce expunerea la soare reprezintă un factor protector.
• Săpunuri şi detergenţi. Ca urmare a creşterii pH-ului pielii, homeostazia barierei sale va fi alterată, amplificând susceptibilitatea de a dezvolta dermatită atopică^(1,2).
• Terenul atopic şi alergiile. Prezenţa alergiilor diagnosticate în primii ani de viaţă poate prezice un prognostic de dermatită atopică severă. Aproximativ 50-70% dintre copiii cu un debut timpuriu al bolii sunt sensibilizaţi la unul sau mai mulţi alergeni. Alergenii cel mai frecvent identificaţi sunt cei alimentari, precum laptele de vacă, ouăle, alunele, dar pot fi implicaţi şi alţii, cum ar fi polenul, acarienii sau animalele domestice⁽³⁾.
• Dieta. O alimentaţie de tip fast-food creşte semnificativ riscul de dermatită atopică. În schimb, fructele proaspete şi alimentaţia pe bază de peşte au fost propuse ca factori ce diminuează riscul. Numeroase studii au demonstrat beneficiile alimentaţiei la sân ca măsură preventivă. În plus, o diversificare tardivă a alimentaţiei copilului poate creşte riscul de a dezvolta boala.
• Obezitatea este un factor important în apariţia dermatitei atopice.
• Colonizarea microbiană cutanată anormală. Comparativ cu pielea persoanelor sănătoase, Staphylococcus aureus şi Malassezia spp. pot coloniza în mod anormal epiderma celor cu dermatită atopică⁽³⁾.

Imunologia dermatitei atopice

Disfuncţia imună este un factor-cheie în patofiziologia şi etiologia bolii. Aceasta se exprimă printr-un răspuns sistemic crescut al limfocitelor de tip Th2 şi o combinaţie de răspunsuri ale limfocitelor Th2 şi Th1 la nivelul leziunilor din piele. Atât pielea cu leziuni, cât şi cea aparent indemnă prezintă alterări imunologice, comparativ cu pielea indivizilor sănătoşi. De asemenea, o inflamaţie subclinică este regăsită şi în pielea fără leziuni a pacienţilor cu dermatită atopică. În plus, disfuncţia imună creşte hiperreactivitatea la factorii de mediu⁽⁶⁾.

Cascada inflamaţiei din dermatita atopică

• Gratajul stimulează keratinocitele să elibereze un întreg arsenal de citokine şi chemokine, care activează celulele prezentatoare de antigen, determină diferenţierea limfocitelor Th0 şi, astfel, se declanşează producţia mai multor citokine. Acestea conduc la inflamaţia pielii, similară celei din acutizările induse de alergeni⁽⁶⁾.

Manifestări cutanate ale dermatitei atopice

Pruritul este manifestarea sine qua non a dermatitei atopice, fiind asociat cu grataj şi ulterior va fi întreţinut ciclul vicios prurit-grataj. În funcţie de stadiul de evoluţie a dermatitei, simptomele cutanate pot fi clasificate în acute sau cronice⁽⁷⁾.

1. În faza acută se remarcă papule şi plăci slab delimitate, eritematoase, ce pot prezenta scuame fine. Frecvent se poate întâlni edemul, iar pielea poate avea un aspect „pufos”. Ca urmare a leziunilor de grataj, se pot observa eroziuni liniare sau punctate, ce reprezintă o posibilă poartă de intrare pentru agenţii infecţioşi. Pielea poate fi extrem de uscată, fisurată şi scuamoasă^(2,4).

2. Odată cu cronicizarea dermatitei, apare lichenificarea (îngroşarea pielii, cu accentuarea liniarităţii pielii), ca o consecinţă a gratajului persistent. De asemenea, apar fisuri dureroase, în special la nivelul zonelor de flexie, pe palme, degete şi plante. Poate asocia inclusiv alopecia laterală a sprâncenelor şi hiperpigmentare perioculară, tot ca urmare a gratajului. Destul de specifică este apariţia pliului infraorbital, semnul Dennie-Morgan^(2,4,7).

Diagnosticul dermatitei atopice

Deşi de-a lungul timpului au fost propuse numeroase stratategii de diagnosticare a dermatitei atopice, cele mai utilizate la nivel internaţional rămân criteriile clasice Hanifin & Rajka (tabelul 1). Astfel, diagnosticul este stabilit pe prezenţa a trei criterii majore şi a trei criterii minore^(7,8).
 

Din păcate, nu există markeri de laborator pa­to­gno­monici pentru dermatita atopică. Deşi se asocia­ză frecvent cu titruri crescute ale imungolobulinelor IgE se­ri­ce, alergen-specifice, sau cu o sensibilizare cutatată cres­cută, mediată IgE, acestea nu sunt prezente în toate cazurile de dermatită atopică. Astfel, s-au introdus no­ţiu­nile de dermatită atopică intrinsecă, neasociată cu IgE, şi de dermatită atopică extrinsecă, ce prezintă ni­ve­luri ridicate ale IgE⁽⁷⁾.

Pruritul cronic este cheia diagnosticului în dermatita atopică⁽⁷⁾!

Ulterior stabilirii diagnosticului, trebuie evaluată severitatea bolii, luând în considerare atât semnele obiective, cât şi simptomele pacientului. Cel mai utilizat este scorul SCORAD, iar indicele obţinut orientează asupra severităţii bolii (peste 50 indică o dermatită atopică severă, în timp ce un scor mai mic de 25 reprezintă o formă uşoară)⁽¹⁾.

Diagnosticul diferenţial al dermatitei atopice

Uneori, diagnosticul diferenţial al dermatitei atopice ridică foarte multe probleme în practica medicală, principalele patologii ce ar trebui luate în vedere fiind: dermatita seboreică a sugarului, dermatita seboreică a adultului, eczema numulară, psoriazisul, mycosis fungoides şi dermatita iritativă de contact^(2,9).

Spre deosebire de dermatita atopică, în dermatita seboreică a sugarului leziunile sunt eritematoase, lucioase, bine delimitate şi afectează în principal zona scutecului.

Alte zone ce pot fi afectate sunt axilele şi partea inferioară a abdomenului. Aceasta apare, de obicei, la copii sub 4 luni, iar vindecarea are loc într-un interval relativ mic, de săptămâni sau luni. Este important de reţinut faptul că în unele cazuri aceste afecţiuni pot coexista^(2,9).

La adulţi, dermatita seboreică prezintă leziuni eritematoase, cu margini imprecise, localizate pe zonele seboreice (scalp, faţă), fiind cauzată de dezvoltarea în exces a Malasseziei furfur^(2,9).

În eczema numulară sunt întâlnite plăci rotunde, eritematoase, cu diametrul de 1-5 centimetri, care apar iniţial pe membre. Frecvent, acestea prezintă o infecţie a leziunilor. În literatura de specialitate au fost raportate cazuri de eczemă numulară asociată cu dermatită atopică, mai ales la copii^(2,9).

Dermatita iritativă de contact pune, de asemenea, probleme de diagnostic, deoarece, macroscopic, leziunile sunt similare. În ambele situaţii, este prezentă afectarea barierei cutanate, în cazul acesta fiind cauzată de o substanţă iritantă care trebuie descoperită, în principal anamnestic^(2,9).

Psoriazisul vulgar poate afecta pacienţii de orice vârstă şi se prezintă sub forma unor plăci eritemato-scuamoase, uşor indurate, cu scuame albicioase, aderente, localizate de obicei pe zonele de extensie (coate, genunchi). Clinic, fenomenul Koebner poate fi prezent. La sugari şi copii, acesta poate fi diagnosticat în mod eronat ca dermatită atopică, deoarece scuamele sunt mai puţin proeminente, iar zonele de distribuţie pot include şi faţa. Totuşi, spre deosebire de dermatita atopică, psoriazisul afectează mult mai frecvent zona scutecului. Un element care ar putea ajuta la diagnosticul diferenţial este pittingul unghinal, caracteristic psoriazisului. În plus, este cunoscut faptul că  psoriazisului apărut la vârste mici este cauzat, de multe ori, de o colonizare faringiană sau chiar de infecţii streptococice^(2,9).

Complicaţiile dermatitei atopice

Principala complicaţie a dermatitei atopice o reprezintă infecţia secundară a leziunilor, cel mai frecvent cu stafilococi sau streptococi. Prezenţa pustulelor şi a crustelor ar trebui să ridice suspiciunea de infecţie, mai ales dacă nu răspund la tratamentul convenţional sau dacă se asociază cu febră şi/sau alterare a stării de sănătate⁽⁹⁾.

În plus, pacienţii cu dermatită atopică sunt predispuşi la infecţia cu virusul Herpes simplex, cunoscută în practica medicală sub denumirea de eczema herpeticum. Clinic, apare o erupţie papulo-veziculoasă, intens dureroasă, localizată la nivelul leziunilor eczematoase⁽⁹⁾.

Pot apărea inclusiv complicaţii oculare, precum blefarită, keratoconjunctivită, keratoconus, uveită, cataractă subcapsulară, dezlipire de retină sau herpes simplex ocular^(2,9).

Nu în ultimul rând, se poate remarca o calitate alterată a vieţii, de exemplu afectarea somnului şi a stărilor fizice şi mentale. Uneori, se poate observa un impact asupra comportamentului şi a creşterii copiilor⁽⁹⁾.

Abordarea terapeutică

În funcţie de severitatea bolii, stabilită pe baza scorului SCORAD, se va alege schema de tratament optimă fiecărui stadiu⁽¹⁰⁾.

1. Tratamentul de bază

Acesta presupune utilizarea de emoliente, băi cu uleiuri şi aplicarea unor măsuri nespecifice precum evitarea alergenilor, dacă au fost identificaţi. Programele educaţionale pot fi utile încă din acest stadiu. Pacienţii sunt sfătuiţi să urmeze aceşti paşi în toate stadiile bolii.

2. Dermatita atopică uşoară (SCORAD≤25)

În acest stadiu, pe lângă tratamentul de bază, se pot utiliza, la nevoie, cortiosteroizi topici de potenţă scăzută-medie sau inhibitori topici de calcineurină (dacă nu răspund sau nu tolerează corticosteroizii).

3. Dermatita atopică moderată (SCORAD: 25-50)

Abordarea în acest stadiu presupune o terapie proactivă cu inhibitori de calcineurină topici sau corticosteroizi topici de potenţă medie-mare şi aplicarea de pansamente umede. Se poate adăuga, ca terapie adjuvantă, fototerapia cu UVB 311 nm.

4. Dermatita atopică severă (SCORAD≥50)

Deseori, în acest stadiu este necesară spitalizarea, fiind utilă introducerea tratamentelor sistemice, de exemplu: ciclosporină A, corticosteroizi orali (cure scurte), metotrexat, azatioprină, micofenolat mofetil, dupilumab, alitretinoin sau fototerapie cu PUVA.

Urmând aceşti paşi, pot fi tratate şi prevenite cu succes episoadele de acutizare (figura 1). Totuşi, recurenţa episoadelor acute constituie o problemă frecventă şi frustrantă, atât pentru pacient, cât şi pentru medic⁽¹⁰⁾.
 

Opţiuni terapeutice topice

1. Emolientele au ca principal scop menţinerea hidratării pielii şi restaurează bariera funcţională a acesteia. În plus, ameliorează aspectul şi senzaţia de piele uscată, diminuând pruritul. De asemenea, se pot utiliza în mod eficient alături de corticosteroizii topici. S-a constatat că adăugarea acestora în orice stadiu permite scăderea dozei de corticosteroizi topici. Un alt beneficiu este faptul că pot preveni recurenţele, după inducerea remisiunii utilizând corticosteroizi topici sau inhibitori de calcineurină topici. Mecanismul de acţiune presupune crearea unui strat ocluziv pe suprafaţa stratului cornos, păstrând apa în straturile inferioare. Astfel, apa trece înapoi în corneocite, închizând crăpăturile dintre acestea^(1,10).

2. Pansamentele umede/cremele ocluzive pot fi folosite pentru a creşte eficienţa emolientelor şi a corticosteroizilor topici, prin îmbunătăţirea absorbţiei substanţelor, dar lipsesc dovezile care să susţină această teorie. Ca mecanism de acţiune, formează o barieră fizică şi stopează ciclul prurit-grataj^(1,11).

3. Corticosteroizii topici sunt recomandaţi ca primă linie de tratament în cadrul acutizărilor. Aceştia şi-au dovedit eficacitatea atât în fazele acute, cât şi în cele cronice, fiind disponibili sub diverse forme: loţiuni, creme, unguente, spume etc. Utilizarea lor într-o formă diluată, sub pansamente umede, pentru perioade scurte, poate creşte eficienţa acestora în fazele acute. Utilizarea proactivă – adică două aplicaţii pe săptămână, pe termen lung – poate reduce frecvenţa acutizărilor. Potenţa corticosteroizilor variază de la slabă/moderată la înaltă/foarte înaltă, în funcţie de substanţa activă a preparatului, alegerea aparţinându-i medicului specialist, pe baza severităţii bolii şi a eficienţei răspunsului la tratamentele urmate anterior. Din păcate, lezarea barierei de către corticosteroizii topici creşte riscul de penetrare a alergenilor, sporind riscul acutizărilor. Principalele efectele adverse cutanate ale acestora sunt: purpură, telenagiectazii, vergeturi, hipertricoză locală, erupţii acneiforme sau rozacee. De importanţă majoră este atrofia pielii, ce poate fi indusă de orice corticosteroid, dar mai des de cei cu potenţă înaltă, care se aplică ocluziv, în cazul utilizării pe pielea subţire sau la pacienţii vârstnici. Aplicarea continuă trebuie evitată, fiind recomandată utilizarea proactivă (de două ori pe săptămână)^(1,10,11).

4. Inhibitorii topici de calcineurină. Doi inhibitori de calcineurină sunt aprobaţi în tratamentul dermatitei atopice: tacrolimus şi pimecrolimus. Aceştia reprezintă o opţiune viabilă de tratament în dermatita atopică în următoarele situaţii: pacienţi care nu răspund la alte tratamente topice sau nu doresc să folosească corticosteroizi ori leziunile sunt localizate pe piele sensibilă (faţă, pliuri, zona anogenitală). Inhibitorii de calcineurină reprezintă o alternativă eficientă la corticosteroizi, neavând efectele adverse ale acestora. Tacrolimus unguent este foarte bine tolerat în tratamentul dermatitei atopice, atât pe termen scurt, cât şi pe termen lung (până la 4 ani). Principalele efecte adverse locale sunt reprezentate de prurit, eritem, senzaţie de arsură, dar având o severitate redusă şi fiind de scurtă durată, ameliorându-se cu timpul. Un avantaj este faptul că poate fi folosit atât la adulţii, cât şi copiii cu dermatită atopică severă. Ameliorarea simptomelor este rapidă, în aproximativ trei zile, iar efectele se menţin ulterior. În plus, este eficient în folosirea proactivă, intermitentă, pe termen lung, până la 4 ani. S-a constatat o îmbunătăţire semnificativă a calităţii vieţii în rândul pacienţilor care îl utilizează, iar cost-eficienţa este asemănătoare cu cea a corticosteroizilor topici^(1,10,11).

5. Fototerapia poate fi folosită ca tratament adjuvant în dermatita atopică. Un tratament intensiv presupune două-trei şedinţe, săptămânal. Fototerapia poate fi folosită ca terapie de întreţinere în cazul pacienţilor cronici. În unele cazuri, aceasta poate fi efectuată la domiciliul pacientului, sub îndrumarea medicului curant. Cel mai frecvent, se utilizează UVB cu lungime de undă îngustă (311 nm), datorită eficacităţii, disponibilităţii şi riscurilor scăzute. Fototerapia cu doze înalte de tip UVA poate fi eficientă în stadiile severe de dermatită atopică. Studiile au demonstrat că fototerapia poate fi utilă şi la copii şi adolescenţi, atât cu UVA, cât şi cu UVB. Efectele adverse sunt minime pe termen scurt: eritem, durere la nivelul pielii, prurit, pigmentare. Ca efecte adverse pe termen lung, cele mai importante sunt îmbătrânirea prematură şi neoplaziile^(1,7).

Opţiuni terapeutice sistemice

1. Ciclosporina este un medicament imunosupresiv, sistemic, potent, ce acţionează la nivelul celulelor T, inhibând secreţia de citokine. Ciclosporina poate avea o multitudine de efecte adverse: greaţă, hipertensiune, hiperbilirubinemie, hiperlipidemie, tremor, afectare renală. De aceea, se recomandă o utilizare limitată, pe termen scurt, în dermatitele atopice severe, refractare^(12,13).

2. Corticosteroizii sistemici sunt medicamente imunosupresive, sistemice, potente, rezervate cazurilor de dermatită atopică persistentă, refractară. Din păcate, apar frecvent recăderi severe după întreruperea lor, de aceea este foarte important ca scăderea dozelor să se facă gradual. Deoarece dermatita atopică este o boală cronică, tratamentul sistemic îndelungat cu corticosteriozi sistemici trebuie evitat, în special din cauza efectelor adverse pe care le poate induce^(10,12,13).

3. Azatioprina. În cazurile de dermatită atopică severă care nu răspund la ciclosporină sau dacă aceasta este contraindicată, se poate utiliza off-label azatioprina, după evaluarea activităţii tiopurin-metiltransferazei. Astfel, prin adaptarea dozei, se va reduce riscul de toxicitate medulară⁽¹⁰⁾.

4. Imunoglobuline. Terapia cu imunoglobuline administrate intravenos poate avea un rol imunoreglator şi antiinflamator, fiind utilă mai ales în cazurile refractare la alte tratamente şi la pacienţii cu un răspuns IgE exagerat⁽¹⁴⁾.

5. Vaccinarea cu histaminoglobină. Numeroase studii au evidenţiat remisiunea completă, în unele cazuri, a simptomatologiei după vaccinarea cu histaminoglobină, un preparat ce conţine imunoglobuline umane şi histamină, care se administrează subcutanat, la intervale regulate de timp. În plus, reacţiile adverse sunt minime⁽¹⁵⁾.

Evoluţie şi prognostic

Netratate, leziunile pot persista luni sau chiar ani. În perioada copilăriei, pot apărea remisiuni spontane, mai mult sau mai puţin complete, dar care pot prezenta recurenţe în adolescenţă. O mare parte dintre pacienţi vor asocia astm sau diverse alergii pe parcursul vieţii. Dermatita atopică a adultului are o evoluţie mult mai severă decât cea cu debut în copilărie. Nu în ultimul rând, dermatita atopică predispune la  infecţii cu stafilococ auriu sau Herpes simplex, ce se pot extinde şi complica, uneori cu potenţial de a pune în pericol viaţa pacientului⁽³⁾.