Rezistenţa la insulină în sindromul ovarelor polichistice (SOPC) şi impactul asupra fertilităţii

Introducere

Sindromul ovarelor polichistice (SOPC) este o patologie endocrinologică des întâlnită în rândul femeilor de vârstă reproductivă.

Este o patologie eterogenă, caracterizată de anovu­la­ţia cronică, hiperandrogenism şi morfologie ovariană po­li­chistică⁽¹⁾.

Etiologia SOPC este necunoscută, suspectându-se o bază genetică multifactorială şi poligenică. Studiile au sugerat o dereglare a genei CYP1 – gena care codează enzima de clivare a lanţului lateral al colesterolului. În plus, gena receptorului pentru insulină poate fi implicată⁽²⁾.

Anovulaţia la femeile cu SOPC este caracterizată de secreţia inadecvată a gonadotropilor. Se produc modificări ale secreţiei pulsatile a hormonului eliberator de gonadotropi, conducând astfel la secreţia preferenţială a LH (hormonul luteinizant) comparativ cu FSH (hormonul foliculostimulant)⁽³⁾.

Conform conferinţei Rotterdam 2003, criteriile ultrasonografice pentru SOPC sunt: >12 chisturi mici (2-9 mm în diametru) sau volum ovarian crescut (>10 mL), sau ambele. Se constată, de asemenea, o creştere a stromei ovariene raportate la numărul de foliculi.

Rezistenţa la insulină în sindromul ovarelor polichistice

Rezistenţa la insulină şi hiperinsulinemia compensatorie sunt considerate pilonii principali în fiziopatologia sindromului de ovare polichistice şi sunt implicate în apariţia hiperandrogenismului şi a disfuncţiei reproductive⁽⁴⁾.

Cel mai probabil, mecanismul implicat este reprezentat de defecte la nivel postreceptor. Astfel, la 50% dintre pacienţi a fost descrisă autofosforilarea receptorului de insulină, ceea ce duce la inhibarea activităţii tirozin-kinazice a receptorului.

Insulinorezistenţa reprezintă captarea redusă a glucozei ca răspuns la eliberarea unei anumite cantităţi de insulină. Cele mai multe paciente cu SOPC prezintă rezistenţă la insulină, dar există şi un număr de paciente neafectate⁽⁵⁾.

Rezistenţa la insulină este amplificată de obezitate. În cadrul SOPC, ea este cauzată de lipsa răspunsului sau de un răspuns modificat al ţesuturilor periferice metabolic active, cum ar fi ţesutul adipos şi muscular. O serie de adipocitokine ce sunt eliberate de ţesutul adipos pare că sunt implicate în rezistenţa la insulină. Visfatina stimulează receptorul pentru insulină şi are activitate insulin-like, în timp ce adiponectina are un efect sensibilizator la insulină. Concentraţia plasmatică scăzută de adiponectină este asociată cu rezistenţa la insulină, obezitate, diabetul de tip 2 şi probleme cardiace. Aceste adipocitokine pot fi folosite ca markeri ai rezistenţei la insulină a pacientelor cu sindrom de ovare polichistice, neţinând cont de indicele de masă corporală^(6,7).

Excesul de insulină poate activa receptorii de insulină de la nivelul hipofizei, stimulând secreţia de hormon luteinizant şi agravând excreţia de androgeni de către ovare şi glandele adrenale. Acest lucru poate reduce formarea SHBG hepatic şi creşte nivelurile de testosteron liber⁽⁸⁾.

În mod specific, concentraţii crescute ale testosteronului liber sunt întâlnite la 70-80% dintre femeile cu SOPC.

Hiperandrogenismul este specific sindromului de ovare polichistice. Hiperinsulinemia stimulează producţia intratecală de steroizi şi duce la o maturare foliculară defectuoasă. Receptorii de insulină sunt distribuiţi pe larg în celulele stromale şi foliculare ale ovarelor, iar hiperinsulinemia determină anovulaţie androgen-dependentă prin creşterea activităţii citocromului P450, o enzimă-cheie ce reglează sinteza de androgeni^(9,10).

Sensibilitatea la insulină poate fi afectată negativ de schimbările din dietă, mediu şi starea emoţională. Studii recente sugerează că un dezechilibru al florei intestinale şi niveluri anormale de metaboliţi produşi de bacterii la indivizi pot conduce la deficienţe în semnalizarea receptorilor de insulină, contribuind astfel la rezistenţa la insulină prin inducerea disfuncţiei sistemului imunitar, dezvoltarea inflamaţiei cronice de grad scăzut şi stimularea sintezei citokinelor proinflamatorii. De asemenea, deficienţa de vitamina D poate afecta semnalizarea insulinei în ţesuturi prin influenţarea reglementării calciului intracelular şi agravarea răspunsurilor inflamatorii^(12,13).

Impactul asupra fertilităţii

Infertilitatea se întâlneşte frecvent la pacienţii cu SOPC, cu o prevalenţă de 74%, în 40% din cazuri fiind motivul prezentării la medic^(14,15).

Infertilitatea este consecinţa anovulaţiei cronice, fiind des asociată anomaliilor menstruale: sângerări uterine disfuncţionale, oligomenoree, amenoree. Însă prezenţa menstruaţiilor regulate nu exclude anovulaţia, 21% dintre pacientele cu hiperandrogenism având cicluri menstruale regulate anovulatorii⁽¹⁶⁾.

Mecanismul exact care determină anovulaţia cronică în SOPC a fost studiat profund, însă, în ciuda cercetărilor efectuate până acum, nu există încă o înţelegere completă a tuturor componentelor implicate în acest proces⁽¹⁷⁾.

Studiile histologice efectuate la paciente cu SOPC au arătat foliculi ovarieni blocaţi în stadiul antral, conţinând celule granuloase degenerate. Pe baza acestor observaţii iniţiale, s-a considerat că foliculii ovarieni numeroşi întâlniţi în SOPC sunt atrezici. Totuşi, studii ulterioare au demonstrat că foliculii din SOPC sunt viabili şi funcţionali, păstrând capacitatea de steroidogeneză⁽¹⁸⁾.

În plus, celulele granuloase ale pacientelor cu SOPC au o sensibilitate crescută la stimularea FSH, ceea ce dovedeşte din nou viabilitatea lor. Deşi unii autori susţin că nivelul crescut de androgeni ovarieni induce atrezia foliculară şi incapacitatea de selecţie a unui folicul dominant, există numeroase dovezi care contrazic această ipoteză^(19,20).

SOPC este asociat cu o morbiditate reproductivă sem­nificativă, evidenţiată prin prevalenţa ridicată a in­fer­ti­lităţii anovulatorii, avorturilor spontane, diabetului gestaţional şi preeclampsiei. Asocierea dintre rezistenţa la insulină şi această patologie reproductivă a fost bine documentată.

Având în vedere implicaţiile majore ale rezistenţei la insulină în patogeneza SOPC, strategiile de reducere a insulinorezistenţei au fost studiate ca o posibilă opţiune de tratament pentru infertilitatea pacientelor cu SOPC.

Pierderea în greutate, chiar şi modestă, s-a dovedit a fi o metodă simplă şi eficientă de îmbunătăţire a parametrilor reproductivi în rândul pacientelor cu SOPC şi ar trebui recomandată tuturor pacientelor supraponderale şi obeze care se confruntă cu infertilitatea. Chiar şi o scădere cu 2-5% din greutatea iniţială s-a demonstrat că are un efect benefic^(21,22).

Metformin a demonstrat că poate induce ovulaţia, cel puţin la un subset de paciente cu SOPC, însă nu există dovezi clare privind eficacitatea sa în ceea ce priveşte sarcinile şi rata naşterilor vii, în principal deoarece puţine studii au investigat acest aspect. Poate îmbunătăţi disfuncţiile menstruale şi anovulaţia la 50% dintre paciente, cu o probabilitate mare de răspuns în cazul pacientelor cu hiperinsulinemie⁽²³⁾.

Concluzii

Sindromul ovarelor polichistice este o patologie eterogenă, profund implicată în apariţia infertilităţii de cauză anovulatorie.

Având în vedere faptul că mecanismele nu sunt încă pe deplin înţelese, este nevoie de studii suplimentare ce pot nu doar elucida disfuncţiile şi interacţiunile defectuoase din cadrul sindromului, dar şi pot ajuta la integrarea rezultatelor în abordarea clinică a infertilităţii şi în obţinerea unei calităţi crescute a vieţii pacientelor.  

Autori pentru corespondenţă: Ruxandra Daniela Dumitrescu E-mail: ruxidum2004@gmail.com

CONFLICT OF INTEREST: none declared.

FINANCIAL SUPPORT: none declared.

This work is permanently accessible online free of charge and published under the CC-BY.