Suprapopularea bacteriană a intestinului subţire din perspectiva medicului de familie

SIBO (small intestinal bacterial overgrowth; suprapopularea bacteriană a intestinului subţire) este o afecţiune în care intestinul subţire este colonizat cu bacterii anaerobe în exces. Aceste bacterii sunt specifice microbiotei colonice fiziologice. Concentraţia bacteriană a microbiomului intestinal diferă de-a lungul tractului digestiv. În stomac şi în porţiunea proximală a intestinului subţire, în prezenţa unui mediu acid, microbiomul este slab reprezentat şi este dominat de bacterii aerobe. În regiunea medie şi distală a jejunului se găsesc lactobacili, enterococi, bacterii aerobe Gram-pozitive, mai rar anaerobe, într-o proporţie de 10⁴ microorganis­me/mL. Specia Bacteroides este specifică microbiotei colonice şi foarte rar apare în regiunea proximală a intestinului subţire. Ileonul terminal reprezintă o zonă de tranziţie de la microbiota aerobă din stomac şi ileonul proximal la luxurianta microbiotă colonică anaerobă, care este în proporţie de 10⁹/mL, ajungând la 10¹²/mL, dintre care cele mai reprezentative sunt enterobacteriaceele, dar şi alţi coliformi de tipul Bacteroides, Lactobacillus, Clostridium şi bifidobacterii. Dacă valvula ileocecală este disfuncţională sau absentă chirurgical, microbiota din ileonul terminal este identică celei din colon, prin defectul barierei fiziologice.

Mecanismele fiziologice prin care este menţinut acest nivel al microorganismelor în tractul digestiv sunt reprezentate de:

• prezenţa sucului gastric şi a bilei, care distrug microorganismele ingerate cu alimentele;

• enzimele proteolitice din intestinul subţire, care, de asemenea, distrug bacteriile în exces în timpul procesului de digestie;

• valvula ileocecală intactă cu motilitate anterogradă, care împiedică trecerea bacteriilor din colon în ileonul terminal;

• IgA secretate de intestin, cu rol în limitarea proliferării bacteriene.

Epidemiologie

Prevalenţa exactă a SIBO este neclară. Incidenţa creşte odată cu înaintarea în vârstă. Tulburările de motilitate intestinală, sindromul intestinului iritabil şi pancreatita cronică sunt estimate a reprezenta aproximativ 90% din cazurile de SIBO.

Etiologie

Orice boală care afectează unul sau mai multe mecanisme protectoare descrise anterior poate determina SIBO. Cele mai frecvente cauze de SIBO sunt cele care determină stază la nivelul intestinului subţire, şi anume:

1. Cauze anatomice:

• diverticuloza intestinului subţire

• postoperatorii (anastomoze, ansă oarbă)

• stricturi (boală Crohn, radioterapie, postoperatoriu, bypass gastric pentru tratamentul obezităţii).

2. Cauze care afectează motilitatea intestinului subţire:

• diabet zaharat (prin neuropatia diabetică)

• sclerodermia

• pseudoobstrucţia intestinală idiopatică

• enterita post-radioterapie

• boala Crohn.

3. Cauze secundare prin realizarea unor comunicări între tractul digestiv proximal şi cel distal

• fistule gastrocolice sau jejuno-colice

• rezecţia valvulei ileocecale.

4. Cauze multifactoriale

• hipoclorhidria din gastrita atrofică sau medicamentoasă, care determină secundar tulburări ale motilităţii intestinului subţire

• imunosupresie (SIDA, malnutriţia severă, neoplazii, afecţiuni autoimune ş.a.m.d.)

• pancreatita cronică

• ciroza

• alcoolismul

• stadiul final al bolii cronice de rinichi

• vârsta înaintată

• copii cu nutriţie parenterală.

Prin suprapopularea bacteriană a intestinului subţire se produc maldigestia şi malabsorbţia proteinelor, glucidelor şi lipidelor, precum şi a vitaminelor, cu următoarele efecte:

1. Malabsorbţia grăsimilor/lipidelor evoluează cu steatoree, scădere în greutate şi deficienţe ale vitaminelor solubile în grăsimi (de exemplu, vitaminele A şi D).

La pH fiziologic, acizii biliari asigură solubilizarea grăsimilor din alimentaţie. Efectul bacteriilor asupra enterocitelor face ca reabsorbţia acizilor graşi să fie deficitară şi să se sintetizeze în exces acidul lithocholic, care este toxic pentru epiteliul intestinal, ducând la o absorbţie redusă a grăsimii şi a altor nutrienţi. Acizii graşi hidroxilaţi şi acizii biliari liberi stimulează, de asemenea, secreţia de apă şi electroliţii, ducând la diaree/steatoree.

2. Malabsorbţia glucidelor/carbohidraţilor – prin degradarea intraluminală a carbohidraţilor se formează sub acţiunea bacteriilor în exces acizi graşi cu lanţ scurt (butirat, propionat, acetat, lactat) şi dioxid de carbon, hidrogen şi metan. Acest proces are drept consecinţe apariţia de scaune acide, distensie abdominală/balonare şi flatulenţă. În plus, afectarea enterocitelor de către acizii biliari şi bacteriile în exces reduce activitatea dizaharidazei, cu acumularea de carbohidraţi.

3. Malabsorbţia proteinelor rezultă prin scăderea capacităţii mucozale în captarea aminoacizilor şi în degradarea proteinelor. SIBO poate evolua cu forma reversibilă de enteropatie, cu pierdere de proteine.

4. Malabsorbţia vitaminei B12, prin utilizarea vitaminei B12 cuplate cu factorul intrinsec de către bacteriile anaerobe. Deşi bacteriile enterice sintetizează cobalamina, ele scad absorbţia acesteia. Malabsorbţia vitaminei B12 poate determina anemie şi tulburări neurologice.

5. Bacteriile sintetizează, de asemenea, acidul folic. Spre deosebire de cobalamină, acidul folic este eliberat în lumenul intestinului subtire, unde poate fi absorbit. Astfel, pacienţii cu SIBO rareori au deficienţă de folat.

6. Deficitul de tiamină şi nicotinamidă rezultă, de asemenea, din utilizarea bacteriană a acestora.

7. În contrast, nivelurile de folat şi vitamină K sunt ridicate în SIBO, din cauza sintezei bacteriene a acestora. Creşterea permeabilităţii intestinale contribuie, de asemenea, la creşterea absorbţiei intestinale şi la creşterea nivelului de vitamină K.

Clinic

Suprapopularea bacteriană poate să perturbe motilitatea intestinului subţire, provocând greaţă, anorexie şi balonare.

Majoritatea pacienţilor cu SIBO prezintă:

• balonare

• flatulenţă

• disconfort abdominal sau

• diaree cronică apoasă.

Steatoreea cu scaune grase sau voluminoase este rară şi apare de obicei la pacienţii cu SIBO şi anatomie modificată (de exemplu, sindromul de ansă oarbă). Copiii pot prezenta deficit ponderal. În cazurile severe, pacienţii au pierdere în greutate din cauza diareei.

Pacienţii cu SIBO sever, după o intervenţie chirurgicală (de exemplu, bypass gastric) sau în urma sindromului intestinului scurt, pot avea simptome secundare deficitului de vitamine. Pacienţii cu deficit de vitamină B12 pot prezenta slăbiciune, ataxie şi parestezii. Pacienţii cu tetanie din cauza hipocalcemiei pot prezenta amorţeală periorală, parestezii ale mâinilor şi picioarelor şi crampe musculare.

Copiii pot avea, de asemenea, o boală osoasă metabolică din cauza deficienţei vitaminei D.

În cazuri rare, pacienţii cu SIBO prezintă o stare mintală modificată din cauza acidozei D-lactice, după o masă bogată în carbohidraţi. Simptomele pot varia de la confuzie la comă, bradilalie, bradipsihie, convulsii şi ataxie.

Examenul fizic este de obicei normal la pacienţii cu SIBO. Cu toate acestea, în unele cazuri, abdomenul poate fi destins, hipersonor şi sensibil la palpare.

Pacienţii cu hipoalbuminemie din pricina mal­ab­sorb­ţiei pot avea edeme periferice, totuşi acest lucru este rar.

Paraclinic

Anomaliile de laborator apar atunci când SIBO este secundar unei cauze anatomice de bază. Modificările de laborator includ anemie macrocitară prin deficit de B12 şi prezenţa grăsimilor fecale.

Pacienţii pot avea, de asemenea, niveluri scăzute de tiamină şi niacină şi concentraţii crescute de folat seric şi vitamină K. În cazuri rare, pot avea anemie microcitară feriprivă secundară sângerărilor din cauza ulcerelor din ansele intestinale cu stază, asociate cu ileită sau colită.

Pacienţii cu enteropatie proteică din cauza SIBO au hipoalbuminemie. Aspectul endoscopic şi cel histopatologic al intestinului subţire şi colonului sunt normale la majoritatea pacienţilor cu SIBO.

Totuşi, dacă apar modificări endoscopice, sunt leziuni specifice colitei şi ileitei, asociate cu SIBO sever, şi se observă edemul mucoasei, pierderea modelului vascular normal, eritemul neuniform, friabilitatea şi, în cazuri rare, ulceraţia.

Modificările histopatologice sunt nespecifice la pacienţii cu SIBO şi includ modificări ale marginii în perie, criptită, limfocitoză intraepitelială şi eozinofilie.

Diagnostic

Diagnosticul SIBO trebuie suspectat la pacienţii cu balonare, flatulenţă, disconfort abdominal sau diaree cronică fără alte cauze organice.

Diagnosticul este stabilit de un test respirator la carbohidraţi pozitiv sau de o concentraţie bacteriană >103 unităţi de colonii/ml într-o cultură de aspirat jejunal.

Testul respirator este simplu, neinvaziv, disponibil şi reprezintă modalitatea cea mai la îndemână pentru a diagnostica SIBO la pacienţii cu suspiciune clinică.

Testul respirator se bazează pe principiul conform căruia prin metabolizarea unui substrat de carbohidraţi (lactuloză sau glucoză, de exemplu) de către microbiota colonică se produce gaz (hidrogen, metan), care este absorbit şi, în cele din urmă, excretat în respiraţie, unde poate fi detectat şi dozat.

Lactuloza este o substanţă neabsorbabilă, care în mod normal este metabolizată de bacteriile intestinale în colon, cu producerea de hidrogen şi/sau metan.

La persoanele fără SIBO, administrarea de lactuloză are ca rezultat un singur vârf al concentraţiei de hidrogen/metan din respiraţie în decurs de două până la trei ore de la ingestie, din cauza metabolizării lactulozei de către microbiota colonului.

La pacienţii cu SIBO, administrarea de lactuloză are ca rezultat un vârf precoce al concentraţiilor de hidrogen, respectiv metan din respiraţie, din cauza metabolizării de către bacteriile existente anormal în intestinul subţire.

Glucoza se absoarbe rapid din intestinul subţire proximal. Când este utilizat ca substrat pentru diagnosticarea SIBO, este metabolizat până la hidrogen în lumenul intestinului subţire înainte de absorbţie.

Pregătirea pacientului şi protocolul de testare

Există variabilitate în metodologia de testare şi interpretarea testelor respiratorii cu carbohidraţi. Însă câteva principii legate de pregătirea pacientului în vederea testării sunt comune, şi anume:

• Antibioticele trebuie evitate cu patru săptămâni înainte de testare.

• Medicamentele prokinetice şi laxativele trebuie oprite timp de o săptămână înainte de testare. Acestea accentuează tranzitul intestinal, iar lactuloza sau glucoza folosite pentru testare ajung mai rapid la locul de metabolizare şi apar rezultate fals pozitive.

• Carbohidraţii complecşi (de exemplu, pâine, paste, fibre) şi laptele trebuie evitate timp de 12 ore înaintea testării. Aceste alimente fermentează şi provoacă secreţii de hidrogen prelungite, cu o creştere a nivelului bazal al hidrogenului, şi astfel poate apărea un rezultat fals pozitiv.

• Exerciţiile fizice excesive şi fumatul trebuie evitate în ziua testului respirator. Fumatul creşte nivelul de hidrogen în respiraţie şi accelerează tranzitul gastric, conducând la un rezultat fals pozitiv. Hiperventilaţia asociată efortului fizic scade nivelul de hidrogen din respiraţie, ducând la un rezultat fals negativ.

Tehnica testului constă în eşantionarea nivelului hidrogenului, dioxidului de carbon şi metanului în respiraţie în momentul iniţial şi la fiecare 15 minute după administrarea substratului de carbohidraţi folosit la testare (fie glucoză 75 de grame, fie lactuloză 10 grame, în funcţie de tipul de test respirator folosit). Testul respirator durează 120 de minute.

Interpretarea testării

Testul respirator la lactoză/glucoză este pozitiv şi confirmă diagnosticul de SIBO dacă îndeplineşte oricare dintre criteriile următoare:

• creşterea absolută a hidrogenului cu ≥20 ppm faţă de valoarea iniţială în decurs de 90 de minute;

• un nivel al metanului ≥10 ppm.

Dacă ne referim la performanţa testului respirator, o metaanaliză, care a inclus 11 studii cu pacienţi cu diagnostic de SIBO confirmat prin culturi din aspirat jejunal, a arătat că testul respirator cu glucoză a avut o sensibilitate de 20% până la 93% şi o specificitate de 45% până la 86%. Testul respirator la lactoză a avut o sensibilitate de 17% până la 68% şi o specificitate de 44% până la 86%.

Totuşi, aceste studii au avut mai multe limitări, inclusiv eterogenitatea populaţiilor de pacienţi, dimensiunile mici ale eşantioanelor şi limitele variabile pentru a defini un test pozitiv. Nivelul crescut de metan la testul respirator se poate datora constipaţiei asociate. Deşi unele studii au sugerat că testul respirator la lactoză are o sensibilitate puţin mai mare pentru diagnosticarea SIBO comparativ cu testul de respiraţie la glucoză, altele nu au demonstrat diferenţe semnificative în performanţa testului.

Cultura din aspiratul jejunal era considerată gold standard diagnostic. O concentraţie bacteriană de >103 colonii/ml prezente în aspiratul jejunal confirmă diagnosticul de SIBO.

Pacienţii pot avea microorganisme multiple în diferite concentraţii. Cele mai frecvente specii includ Bacteroides, Enterococcus şi Lactobacillus.

Aspiratul jejunal se obţine în timpul endoscopiei digestive superioare, prin plasarea unui cateter steril în orificiul de aspiraţie al endoscopului sau prin fluoroscopie.

Conţinutul aspiratului trebuie transferat imediat într-un flacon de transport anaerob şi cultivat pentru creşterea bacteriilor aerobe şi anaerobe.

Deşi culturile din aspiratul jejunal au fost considerate standardul de referinţă pentru diagnosticul SIBO, procesul de obţinere a aspiratului jejunal este invaziv şi rezultatele sunt slab reproductibile.

Cultura organismelor anaerobe necesită o tehnică microbiologică atentă, în ciuda căreia numai 40% din microbiota intestinală totală poate fi identificată folosind metode convenţionale de cultură. Supravieţuirea bacteriană poate fi neuniformă, limitată la intestinul subţire distal (de exemplu, SIBO timpuriu) sau localizată în zone relativ inaccesibile (de exemplu, ansa oarbă), conducând la rezultate fals negative. Culturile fals pozitive pot rezulta din contaminarea cu floră orofaringiană în timpul colectării specimenelor.

Din aceste motive, cultura din aspiratul jejunal este utilizată în mod limitat în diagnosticul SIBO.

Diagnostic diferenţial

Diagnosticul diferenţial al diareei din cauza SIBO include alte cauze ale diareei cronice, dintre care cele mai frecvente:

• Boala celiacă – pacienţii cu boală celiacă şi SIBO pot prezenta simptome similare. Cu toate acestea, pacienţii cu boală celiacă au un test respirator negativ pentru SIBO şi serologie pozitivă pentru boala celiacă.

• Boala Crohn – ileita patch-urilor sau colita la pacienţii cu SIBO sever poate imita boala Crohn. Caracteristicile bolii Crohn, inclusiv prezenţa bolii perianale (fisuri, fistule), inflamaţia transmurală cronică şi granuloamele pe biopsie sunt absente în SIBO.

• Sindromul intestinului iritabil – pacienţii cu SIBO şi sindromul intestinului iritabil (SII) pot avea ambele manifestări clinice, diaree şi constipaţie. SII este un sindrom funcţional, predominant caracterizat prin dureri abdominale cronice recurente. Durerea abdominală la SII, spre deosebire de SIBO, este legată de actul defecaţiei şi asociată cu o schimbare a frecvenţei sau a formei (aspectului) scaunului.

Complicaţii

Efectele sistemice din pricina producţiei de toxine şi creşterea permeabilităţii intestinale în SIBO au fost asociate cu următoarele complicaţii sistemice:

• Encefalopatia hepatică – bacteriile enterice degradează proteinele, cu sinteză de amoniac. Nivelurile ridicate de amoniac precipită encefalopatia hepatică la pacienţii cu insuficienţă hepatică avansată.

• Acidoza D-lactică este un sindrom neurologic rar la pacienţii cu SIBO, asociat cu sindromul de intestin scurt sau cu bypass jejunoileal. Acidoza lactică determină modificări ale stării mintale, de la confuzie la comă, discurs confuzional, convulsii şi ataxie. 

• Boli hepatice nonalcoolice grave. Microbii intestinali au fost implicaţi ca o sursă potenţială de leziuni hepatotoxice oxidative. În timp ce unele studii au sugerat că prevalenţa SIBO poate fi mai mare la pacienţii cu steatohepatită nonalcoolică comparativ cu persoanele sănătoase, la care s-au utilizat teste respiratorii pentru stabilirea diagnosticului, numărul total de bacterii din fecale nu a fost semnificativ diferit în cele două loturi. De aceea, sunt necesare studii suplimentare pentru stabilirea rolului SIBO în patogeneza bolii ficatului gras nonalcoolic.

Tratament

Obiectivul principal al terapiei în SIBO este folosirea antibioticelor, care reduc mai degrabă decât să eradicheze suprapopularea bacteriană. În plus, unii pacienţi necesită tratamentul deficienţelor nutriţionale care stau la baza SIBO şi a ileitei/colitei asociate.

Terapia cu antibiotice este de obicei începută pe bază empirică. Selectarea regimurilor antimicrobiene se bazează pe tipul de SIBO, prevalenţa factorilor de risc pentru rezistenţa la medicament (expunerea prealabilă sau repetată anterioară la antibiotic), alergiile la antibiotice şi, nu în ultimul rând, pe costuri.

La pacienţii cu SIBO cu producţie de hidrogen (fără producţie excesivă de metan) se utilizează rifaximină (1650 mg/zi, timp de 14 zile) (grad 2C). Rifaximina este derivat de rifamicină şi este un antibiotic neabsorbabil. Este bine tolerat şi s-a demonstrat că este eficient în tratamentul SIBO. Cu toate acestea, costul ridicat al rifaximinei i-a limitat utilizarea.

La pacienţii cu SIBO cu producţie de metan se recomandă o combinaţie de neomicină de 500 mg de două ori pe zi şi rifaximină de 550 mg de trei ori pe zi, timp de 14 zile.

Schemele alternative de tratament antibiotic pentru SIBO sunt reprezentate de:

• Monoterapie (7-10 zile) cu:

  • amoxicilină-clavulanat 500 mg x 3/zi sau 875 mg x 2/zi

  • norfloxacină 400 mg x 2/zi

  • rifaximină 550 mg x 3/zi.

• Combinaţii terapeutice (7-10 zile):

  • metronidazol 500 mg x 3/zi+cefalexin 500 mg x 3/zi

  • metronidazol 500 mg x 3/zi+trimethoprim-sulfamethoxazol 2cp x 2/zi.

Corecţia deficienţei micronutrienţilor

Deficienţele vitaminei B12, vitaminelor solubile în grăsimi, fierului, tiaminei şi niacinei pot fi asociate cu SIBO sever şi ar trebui corectate atunci când sunt prezente.

Tratamentul ileitei asociate – ileita asociată cu SIBO, sau colita – este de obicei uşor şi se rezolvă prin tratamentul afecţiunii de bază (SIBO). Cu toate acestea, cazurile severe necesită un tratament care este acelaşi ca şi pentru pacienţii cu boală inflamatorie intestinală.

Aproximativ 40% dintre pacienţii cu suprapopulare bacteriană a intestinului subţire au simptome persistente în termen de 9 luni după tratamentul iniţial cu antibiotice. SIBO recurent este, de asemenea, frecvent după tratamentul cu antibiotice.

Recurenţa a fost mai probabilă la adulţii mai în vârstă, la cei cu antecedente de apendicectomie şi cu tratament cronic cu inhibitor al pompei de protoni (IPP). Pacienţii fără nicio ameliorare a simptomelor după două cicluri de tratament cu antibiotice sau simptome progresive trebuie reevaluaţi.

Profilaxia antibiotică pentru SIBO trebuie rezervată pacienţilor cu cel puţin patru episoade distincte şi bine documentate în decurs de un an şi cu factori de risc pentru SIBO recurent (de exemplu, sindromul intestinului scurt sau diverticuloza jejunală). La aceşti pacienţi, administrăm antibiotice periodic (între 5 şi 10 zile lunar sau o dată la două săptămâni). Antibioticele sunt modificate pentru a împiedica dezvoltarea rezistenţei la un anumit medicament. Frecvenţa de rotaţie a antibioticelor variază de la o lună la fiecare şase luni.

Intervenţii cu dovezi incerte

Dieta FODMAP redusă. Oligozaharidele, di- şi monozaharidele şi poliolii (FODMAP) sunt carbohidraţi cu catenă scurtă, slab absorbiţi şi activi osmotic în lumenul intestinal, unde sunt fermentaţi rapid de bacteriile intestinului subţire. O dietă redusă în FODMAP îmbunătăţeşte senzaţia de balonare prin scăderea producţiei de gaz la pacienţii cu sindromul intestinului iritabil, totuşi lipsesc dovezile care susţin că o dietă FODMAP redusă ajută la prevenirea sau gestionarea pacienţilor cu SIBO.

Probiotice. Există date limitate pentru a susţine probioticele în tratamentul SIBO. Într-o metaanaliză din 2017, care a inclus 18 studii, nu a existat o diferenţă semnificativă în incidenţa SIBO la pacienţii cu probiotice în comparaţie cu grupul de control. Pacienţii cu SIBO care au fost trataţi cu probiotice au avut rate mai mari de decontaminare intestinală şi scădere a concentraţiei hidrogenului în respiraţie şi a durerii abdominale, dar nu a existat nicio îmbunătăţire semnificativă a diareei.

Statine. S-a demonstrat că statinele inhibă producerea de gaz metan prin activarea tulpinilor de Methanobrevibacter. Cu toate acestea, studiile la pacienţii cu SIBO lipsesc.

Aspecte ale SIBO importante pentru medicul de familie

Ca medici de familie practicieni, diagnosticul SIBO trebuie suspectat la pacienţii cu balonare, flatulenţă, disconfort abdominal sau diaree cronică, fără alte cauze organice.

În practica noastră curentă, situaţia cea mai frecventă de SIBO recunoscută şi tratată este cea care apare la pacienţii cu ciroză şi encefalopatie hepatică.

Cu toate că SIBO se corelează în proporţie de 90% din cazuri cu afecţiuni ale motilităţii intestinale, cu pacienţi cu sindrom de intestin iritabil, în special forma cu diaree, sau pacienţi cu pancreatită cronică, excluderea altor cauze organice este obligatorie şi de aceea orice pacient cu suspiciune de SIBO are indicaţie de evaluare gastroenterologică.

Diagnosticul este confirmat în special prin testul respirator la glucoză sau lactoză. Tratamentul are la bază reducerea coloniilor bacteriene din intestinul subţire, şi nu eradicarea lor.

Antibioticul folosit este rifaximina, cu dovezi de tip 2C. Terapia trebuie să ţină cont de rezistenţa la antibiotice. Regimul alimentar FODMAP redus are efect pozitiv asupra senzaţiei de balonare şi de disconfort abdominal, dar nu şi asupra diareei.

Recidivele SIBO sunt posibile. Atunci când suspicionăm un SIBO, ca medici de familie, conduita cea mai corectă este trimiterea la specialist. Evaluarea gastroenterologică este obligatorie pentru stabilirea corectă a diagnosticului şi a conduitei terapeutice. Pentru un management adecvat al unui astfel de pacient, colaborarea dintre medicul de familie şi medicul gastroenterolog este esenţială.  

Conflict of interests: The author declares no conflict of interests.