Update privind managementul interdisciplinar al pacientului sub terapie antiresorbtivă/antiangiogenică/biologică, în contextul prevenirii osteonecrozei maxilarelor induse medicamentos

Osteonecroza este definită drept „necroza oaselor cauzată de obstrucţia alimentării cu sânge”. În ceea ce priveşte osteonecroza maxilarului, aceasta poate apărea spontan sau idiopatic, având ca factori declanşatori: radioterapia efectuată la nivelul capului şi gâtului, con­su­mul cronic de corticosteroizi, medicamente anti­an­giogenice şi antiresorbtive sau infecţia cu virusul her­pes zoster, infecţii necontrolate sau traume majore la pacienţii imunocompromişi⁽¹⁾. Această patologie poate varia de la o expunere osoasă minoră (în mare parte asimptomatică) până la cazuri mai severe, cu expunere osoasă extinsă, durere, infecţie, fractură de maxilar şi fistule⁽²⁾.

În anul 2003, a fost pentru prima dată când s-a raportat o patologie nouă la nivelul oaselor maxilare, descrisă ca o necroză atipică, asociată cu administrarea bifos­fonaţilor⁽³⁾. Terminologia de „osteonecroza ma­xi­larelor indusă de bifosfonaţi” a fost modificată de Asociaţia Americană a Chirurgilor Oro-Maxilo-Fa­ciali (AAOMS) în „osteonecroza maxilarelor asociată terapiei antiresorbtive/antiangiogenice” în anul 2014⁽⁴⁾. Această schimbare a fost justificată de apariţia unui număr crescut de cazuri de osteonecroză asociate cu alte clase de medicamente, în afara bifosfonaţilor⁽⁵⁾. Osteonecroza maxilarelor asociată terapiei antiresorbtive/an­ti­an­gio­ge­nice este definită ca fiind „o complicaţie a utilizării medicamentelor antiresorbtive sau a unor agenţi an­ti­angiogenici, caracterizată prin apariţia unei zone osoase expuse la nivelul cavităţii orale, ce persistă mai mult de 8 săptămâni la un pacient care nu a urmat radioterapie în regiunea oro-maxilo-facială şi nu prezintă leziuni metastatice la nivelul oaselor maxilare”⁽⁴⁾.

Cu toate acestea, Grupul internaţional de lucru pen­tru osteonecroza maxilarelor (Kahn et al., 2015) a re­co­mandat ca terminologia de osteonecroză a ma­xi­la­re­lor să fie utilizată doar ca afecţiune ce este asociată cu două clase de medicamente: bifosfonaţi şi denosumab, menţionând că poate exista şi o asociere cu agenţii antiangiogeni, însă aceasta necesită în continuare studii de specialitate⁽⁶⁾.

Recent, în literatura de specialitate au fost descrise cazuri izolate de osteonecroză a maxilarelor asociate cu un nou tratament biologic (imunomodulatoare), cum ar fi infliximab (anti-TNFa), adalimumab (anti-TNFa) sau rituximab (anti-CD20)^(5,7,8).

În tot acest context, medicul stomatolog/chirurg trebuie să aibă o colaborare foarte strânsă cu medicul curant (reumatolog, endocrinolog, dermatolog, gas­troenterolog, oncolog) în cazul pacienţilor care sunt sub tratament cu medicamente antiresorbtive/an­ti­an­giogenice/imunomodulatoare sau care urmează să înceapă acest tratament, întrucât lucrează pe un teren tarat, existând riscul de a dezvolta osteonecroza ma­xi­la­relor, mai ales consecutiv manoperelor de chirurgie orală (extracţii dentare, rezecţii apicale, inserare de im­planturi).

Specialiştii în chirurgie orală şi maxilo-facială sunt direct implicaţi în diagnosticul şi tratamentul com­pli­caţiilor determinate de efectele adverse ale acestor gru­pe de medicamente. În plus, întrucât procedurile chi­rurgicale orale sunt un factor-cheie în dezvoltarea osteonecrozei, stomatologul/chirurgul trebuie să îşi asume un rol decisiv în prevenirea sa⁽⁹⁾.

Pentru a putea preveni şi trata această boală, trebuie mai întâi să înţelegem mecanismul de acţiune al tuturor claselor de medicamente.

Bifosfonaţii

Bifosfonaţii inhibă resorbţia osoasă mediată de acţiunea osteoclastelor, făcând parte din clasa medicamentelor antiresorbtive. Pot fi administraţi (1) pe cale intravenoasă, în cazul pacienţilor cu mielom multiplu sau în cazul metastazelor osoase din cancerul de sân sau de prostată, ori (2) pe cale orală, ca tratament de primă intenţie pentru osteoporoză şi osteopenie, dar şi în displaziile osoase.

O altă clasificare a bifosfonaţilor este în funcţie de structura chimică şi mecanismul molecular de acţiune, fiind împărţiţi în bifosfonaţi simpli (fără azot) şi bi­fos­fo­naţi conţinând azot⁽¹⁰⁾.

Bifosfonaţii „fără azot” cu administrare orală, cum ar fi studronatul şi clodronatul, au cea mai mică potenţă şi, prin urmare, cel mai mic risc de osteonecroză. Aceştia sunt utilizaţi în principal în displazii osoase rare şi în distrofii, cum ar fi boala Paget^(5,10).

Bifosfonaţii conţinând azot, cum ar fi risedronatul, ibandronatul şi alendronatul, cu administrare orală, sunt utilizaţi în principal la pacienţii cu osteoporoză. Potenţa lor relativă este de 10 până la 100 de ori mai mare, iar prevalenţa osteonecrozei maxilarelor în rândul pacienţilor este estimată ca fiind între 0,1% şi 0,21%, riscul crescând semnificativ începând cu al patrulea an de tratament^(5,10).

Tot din categoria bifosfonaţilor conţinând azot fac parte şi pamidronatul şi zoledronatul, având însă calea de administrare intravenoasă şi fiind recomandaţi în tratamentul bolnavilor de cancer. Potenţa lor este de 100 până la 1000 de ori mai mare decât cea a bifosfonaţilor neazotaţi, fapt ce le încadrează într-o clasă crescută de risc de osteonecroză, studiile arătând o prevalenţă de până la 23%⁽⁵⁾.

Datorită capacităţi ridicate de legare de matricea osoasă, efectele bifosfonaţilor pot dura până la 10 ani după întreruperea tratamentului⁽⁵⁾.

Riscul de osteonecroză a maxilarelor la pacienţii care primesc tratament cu bifosfonaţi depinde de o serie de factori, fiind semnificativ mai crescut în următoarele cazuri:

• pacienţi la care administrarea se face pe cale intravenoasă;

• pacienţi la care doza administrată este mai mare şi pentru o perioadă mai lungă;

• pacienţi care primesc corticoterapie sau cei cu diabet sau cu patologii articulare inflamatorii.

Terapia antiresorbtivă biologică

În prezent, denosumab (Prolia®, Xgeva®) este principalul medicament antiresorbtiv biologic asociat cu ostenecroza maxilarelor indusă medicamentos. Denosumab este un anticorp monoclonal IgG2 uman, produs pe o linie celulară de mamifere (celule ovariene de hamster chinezesc) prin tehnologia ADN-ului recombinant. Spre deosebire de bifosfonaţi, denosumab nu se leagă permanent de matricea osoasă şi, prin urmare, efectul rezidual asupra osului remodelat ar putea fi minim după 12-24 de luni de la încetarea tra­ta­mentului. Cu toate acestea, numărul de studii asu­pra efectelor reziduale ale denosumabului în urma în­tre­ruperii sunt limitate şi cu un număr mic de pacienţi^(5,11).

Denosumab are următoarele indicaţii terapeutice:

• tratamentul osteoporozei;

• tratamentul pierderii de masă osoasă asociată cu ablaţia hormonală la bărbaţii cu cancer de prostată cu risc crescut de fracturi;

• tratamentul pierderii de masă osoasă asociată cu terapia sistemică pe termen lung cu glucocorticoizi la pacienţii adulţi cu risc crescut de fractură.

Riscul de osteonecroză a maxilarelor la pacienţii cu cancer sub tratament cu denosumab este estimat a fi comparabil cu riscul pacienţilor trataţi cu zoledronat, între 0,7% şi 1,9%. În ceea ce priveşte pacienţii trataţi pentru osteoporoză, riscul ar putea fi mult mai mic, estimându-se a fi în jur de 0,04%⁽⁵⁾.

Terapia antiangiogenică:
anti-VEGF şi anti-TKIs

Medicamentele antiangiogenice sunt substanţe capabile să inhibe formarea de noi vase sanguine. Datorită acestei capacităţi, acestea sunt folosite în principal în oncologie, având în vedere că neoangiogeneza este un proces esenţial pentru creşterea tumorilor şi pentru dezvoltarea metastazelor în unele tumori solide. Dintre numeroasele grupe de medicamente antiangiogenice, cele anti-VEGF (inhibitorii factorilor de creştere endotelială vasculară) şi anti-TKI (inhibitori de tirozină kinază) par să aibă un risc mai mare de a provoca osteonecroza maxilarelor⁽⁵⁾.

În 2008, primele cazuri publicate de osteonecroză a ma­xi­la­­re­lor au fost ale unor pacienţi cu can­­cer sub tratament cu bevacizumab, în 2009, cu su­ni­­ti­­nib şi, ulterior, în 2016, cu aflibercept. În ul­ti­mii 5 ani s-a observat pu­bli­carea de noi cazuri de os­teo­ne­cro­ză a maxilarelor in­dusă medicamentos, asociate cu alte medicamente antiangiogenice, precum da­sa­ti­nib, erlo­ti­nib, imatinib, axitinib, sorafenib şi ca­bo­zantinib^(5,11).
 

Imunomodulatoarele biologice –
terapia biologică

Imunomodulatoarele biologice sunt medicamente – în general, anticorpi monoclonali umanizaţi – special con­cepute pentru a se lega selectiv la unul dintre me­dia­torii răspunsului inflamator. Includerea lor în rezervorul de produse terapeutice disponibile a dus la o creştere a calităţii vieţii şi la reducerea efectelor se­cun­da­re severe ale altor alternative de tratament pentru pa­cienţii care suferă de boală Crohn, artrită reumatoidă, colită ulceroasă, spondilită anchilozantă sau artrită psoriazică^(5,12).

Agenţii biologici pot fi clasificaţi în trei categorii:

1. Citokine

• Sunt în mod normal proteine secretate cu funcţii de creştere, diferenţiere şi activare, care reglează şi direcţionează natura răspunsurilor imune.

• Exemple de citokine utilizate sub formă de agenţi biologi: interferonul a (IFN-a), IFN-b şi interleukina-2 (IL-2).

2. Anticorpi monoclonali

• Au fost dezvoltaţi pentru proteine solubile precum citokine, pentru molecule de suprafaţă celulară, imu­no­globulină E (IgE) şi pentru antigene tumorale.

• Odată cu dezvoltarea tehnicilor de biologie moleculară şi inginerie genetică, anticorpii monoclonali de ori­gine animală (şoareci) au fost înlocuiţi cu anticorpi mo­noclonali himerici, umanizaţi sau complet uma­ni­zaţi.

3. Proteine de fuziune

• Sunt forme esenţial solubile de receptori naturali sau liganzi care au o afinitate ridicată pentru liganzii sau anticorpii respectivi.

• Sunt proiectate prin fuzionarea proteinelor cu porţiunea Fc a imunoglobulinei (IgG1).

În prezent, nu există dovezi solide care să considere imunomodulatoarele ca fiind medicamente de risc în raport cu osteonecroza maxilarelor, întrucât în li­te­ra­tu­ra ştiinţifică sunt publicate doar prezentări de caz, ne­exis­tând studii clinice.
 

Alte imunomoduatoare

Corticoizi. Utilizarea pe termen lung a corticoizilor pe cale sistemică creşte riscul de a suferi osteonecroză sau necroză avasculară (AVN). Aceasta implică moar­tea ţesutului osos şi a măduvei sale din cauza afectării apor­tu­lui de sânge la ţesutul osos. Cele mai comune situsuri sunt femurul, tibia, humerusul, calcaneul şi scafoida. La nivel oral, corticoizii nu par a fi capabili să provoace sin­guri os­teo­necroză a maxilarelor indusă medicamentos, deşi pacienţii cărora li se administrează con­co­mi­tent bifosfonaţi sau denosumab ar putea avea un risc crescut de a o dezvolta⁽⁵⁾.

Metotrexat. Metotrexatul (MTX) este unul dintre medicamentele-cheie utilizate în tratamentul artritei reumatoide (RA) şi al altor afecţiuni autoimune şi boli inflamatorii. Mai mult, este un medicament citotoxic care este indicat în tratamentul mai multor tumori solide şi maligne hematologice. Asocierea MTX cu osteonecroza maxilarelor are câteva aspecte controversate. Astfel, în multe cazuri descrise în literatura de specialitate, în plus faţă de MTX, pacienţii au fost trataţi anterior sau concomitent cu bifosfonaţi şi/sau corticoizi⁽⁵⁾.

Pentru a preveni apariţia osteonecrozei maxilarelor indusă medicamentos, după intervenţiile de chirurgie orală şi maxilo-facială în cazul pacienţilor care ur­mea­ză tratament cu medicaţie antiresorbtivă şi/sau an­ti­angiogenică, AAOMS recomandă o abordare mul­ti­disciplinară şi strategii de management, conform stu­diu­lui efectuat de S.L. Ruggiero et al., în 2014⁽⁴⁾. Astfel, atât implementarea screeningului oral, cât şi măsurile terapeutice luate înaintea instituirii tratamentului antiresorbtiv pot conduce la o scădere a incidenţei osteonecrozei.

Strategiile de management pentru pacienţii sub terapie biologică

Dovezile ştiinţifice privind managementul pacienţilor sub terapie biologică în contextul manoperelor de chi­rur­gie orală şi maxilo-facială sunt inexistente. Cele mai recente date sunt furnizate de Asociaţia Britanică de Dermatologie, care a recomandat în 2017 ca pacienţii cu psoriazis în tratament cu agenţi biologici să întrerupă medicaţia o perioadă egală cu de 3-5 ori timpul de înjumătăţire al medicamentului (conform tabelului 2) anterior oricăror intervenţii chirurgicale elective⁽¹⁴⁾. În 2019, Asociaţia Britanică de Reumatologie a propus ca planificarea intervenţiei chirurgicale să se facă atunci când a trecut cel puţin un interval de dozare pentru medicamentul respectiv (exceptând rituximab şi tocilizumab – au nevoie de perioade lungi de restricţie), iar pentru manoperele chirurgicale cu risc crescut de infecţie, să se întrerupă conform formulei amintite anterior⁽¹⁵⁾. Ambele asociaţii recomandă ca reluarea tratamentului să se facă după vindecarea completă a plăgii (la 14 zile de la intervenţie), după suprimarea firelor de sutură/capselor chirurgicale, atunci când este absent orice semn de infecţie^(14,15).

Concluzii

1. Publicaţiile din literatura ştiinţifică recentă arată că nu doar bifosfonaţii determină apariţia osteonecrozei maxilarelor induse medicamentos.

2. Colaborarea interdisciplinară între medicul stomatolog/chirurg şi medicul curant poate determina prevenirea apariţiei osteonecrozei maxilarelor induse medicamentos.

3. Se recomandă ca pentru pacienţii sub terapie anti­an­giogenică să se respecte protocoale asemănătoare celor din cazul terapiei antiresorbtive.

4. Pentru pacienţii sub terapie biologică se recomandă să se aibă în vedere timpul de eliminare al medicamentelor înaintea programării oricărei intervenţii chirurgicale.

5. Implementarea screeningului oral, ca şi măsurile terapeutice luate înaintea instituirii tratamentului antiresorbtiv/antiangionenic/biologic pot conduce la o scădere a incidenţei osteonecrozei.