Impactul suplimentării orale cu glutamină asupra calităţii vieţii la pacienţii cu cancere de cap şi gât în cursul radioterapiei

Introducere

Tratamentul multimodal actual al cancerelor de cap şi gât presupune intervenţie chirurgicală cu viză oncologică, radioterapie externă curativă şi chimioterapie. Calitatea vieţii este un factor prognostic independent ce influenţează supravieţuirea la pacienţii cu cancer⁽¹⁾.

Radiomucozita este frecvent întâlnită la pacienţii cu cancere de cap şi gât (carcinoame scuamoase) în cursul iradierii. Radiomucozita se caracterizează prin subţierea mucoasei ce conduce la apariţia eritemului, iar ulterior, dacă subţierea mucoasei continuă, pot apărea ulceraţii. În stadiile iniţiale ale radiomucozitei, pacienţii pot avea dificultăţi la alimentarea cu solide, dar în stadiile avansate pacienţii nu se mai pot alimenta, scad în greutate, ulceraţiile mucoasei pot reprezenta porţi de intrare în organism a bacteriilor şi fungilor, iar pe fondul unei imunodepresii favorizate atât de boala de bază (cancer), cât şi de malnutriţia generată de reducerea aportului alimentar pot apărea infecţii generalizate ce pot pune în pericol viaţa pacienţilor⁽²⁾. Aceşti pacienţi au nevoie de zile mai multe de spitalizare, de medicamente cu efect analgezic, antibiotice, antifungice, care generează costuri crescute⁽³⁾. Mai mult, în cazuri de radiomucozită severă se poate decide oprirea radioterapiei, cu consecinţe nefavorabile asupra evoluţiei bolii. Trotti şi colaboratorii (2006), studiind peste 6.000 de pacienţi cu carcinoame scuamoase de cap şi gât care au fost iradiaţi, au constatat că peste 80% dintre pacienţi au avut radiomucozită, 39% dintre aceştia prezentând forme severe (grade 3 şi 4, conform clasificării World Health Organization)⁽⁴⁾.

Calitatea vieţii pacienţilor care prezintă radiomucozită este profund afectată, mai ales în stadiile avansate ale acesteia. Simptome ca odinofagia, disfagia, xerostomia, prin afectarea calităţii secreţiei salivare, pot fi extrem de supărătoare. Pacienţii nu se mai pot alimenta corespunzător, în cazuri extreme fiind necesară nutriţia enterală, prin sonda nazogastrică sau gastrostomă, sau chiar nutriţia pe cale parenterală⁽⁵⁾. Sunt necesare medicamente cu efect analgezic puternic (opiacee), care, prin efectele lor secundare sistemice, pot influenţa negativ calitatea vieţii.

Prevenirea radiomucozitei reprezintă o prioritate în managementul acestor pacienţi. La ora actuală nu există ghiduri care să recomande un anumit tip de tratament. Cele mai folosite metode de prevenire a radiomucozitei sunt:

• Utilizarea radioterapiei de tip fracţionat, ce presupune un mai bun control al dozei de iradiere, precum şi al volumului iradiat.

• Utilizarea de protectori pentru mucoasa faringiană.

• Utilizarea de agenţi radioprotectori: amifostinul, interleukinele (IL 11), agenţi antioxidanţi, factori de creştere (GM - CSF), glutamina.

Glutamina a fost foarte intens studiată în ultimii ani. Este un aminoacid esenţial, care este folosit ca sursă energetică de celulele cu rată de diviziune crescută, cum ar fi: limfocitele, macrofagele, celulele epiteliului intestinal. La pacienţii cu cancer, glutamina este activ consumată şi de celulele tumorale, apărând ceea ce se numeşte „capcana glutaminei”⁽⁶⁾. Aceasta apare mai ales în stadiile avansate ale bolii neoplazice, când pacientul este malnutrit, glutamina devenind deficitară la nivelul celulelor propriului organism⁽⁷⁾. Prin efectul său de stimulare a sintezei de proteine, glutamina poate accelera refacerea epiteliului mucoasei faringiene afectat de iradiere⁽⁸⁾, iar prin efectul imunomodulator poate preveni suprainfectarea ulceraţiilor locale sau apariţia infecţiilor generalizate⁽⁹⁾.

Studiul încearcă să demonstreze efectul benefic al suplimentării orale cu glutamină asupra calităţii vieţii la pacienţii ce primesc radioterapie pentru cancerele de tract aero-digestiv superior. Se vor compara modificarea calităţii vieţii pe parcursul radioterapiei între cele două loturi, modificarea greutăţii şi a indicelui de masă corporală, precum şi severitatea radiomucozitei.

Material şi metodă

Studiul a primit aprobarea Comitetului de Etică al Spitalului Universitar de Urgenţă Elias, iar toţi pacienţii incluşi până în prezent au semnat consimţământul informat. Studiul a fost demarat în luna august 2014, când au fost înrolaţi primii pacienţi.

Criteriile de includere în studiu au fost:

• Pacienţi cu cancere de tract aero-digestiv superior care urmau să facă iradiere externă cu scop curativ.

• Pacienţii trebuie să fie iradiaţi cel puţin 5 săptămâni.

• Pacienţii care au fost prezenţi la toate vizitele de mo­nitorizare.

Criteriile de excludere din studiu au fost:

• Pacienţii cu boală avansată, la care radioterapia a fost administrată în scop paliativ.

• Pacienţii care au fost anterior iradiaţi.

• Pacienţii care nu au fost prezenţi la toate vizitele de monitorizare.

• Pacienţii care au întrerupt radioterapia.

Pacienţii au fost randomizaţi în două grupuri: grupul glutamină (pacienţii au primit suplimentare orală cu glutamină sub forma a 10 g glutamină praf, dizolvată în 200 ml apă de două ori pe zi, începând cu 5 zile înainte de debutul iradierii şi apoi pe toată durata iradierii) şi grupul de control (pacienţii nu au primit suplimentare orală cu glutamină).

Au fost programate 8 vizite, o vizită iniţală, urmată de 7 vizite de monitorizare. Vizita iniţială a fost programată cu o săptămână înaintea începerii iradierii, iar prima vizită de monitorizare a fost programată după o săptămână de iradiere, ulterior vizitele de monitorizare fiind programate săptămânal.

La vizita iniţială au fost parcurse următoarele etape:

• Semnarea consimţământului informat. Pacientul a fost informat despre tratamentul cancerelor de cap şi gât, reacţiile adverse ale tratamentului, efectele radiomucozitei asupra calităţii vieţii. Pacienţii au fost, de asemenea, consiliaţi din punct de vedere nutriţional şi li s-a recomandat notarea zilnică într-un jurnal a meselor consumate.

• Screening-ul nutriţional conform scorului NRS 2002. Screening-ul a fost realizat de către medic.

• Examen clinic ORL complet, cu efectuarea unei videofibroscopii la nivelul tractului aero-digestiv superior.

• Completarea chestionarului de calitate a vieţii specific pacienţilor cu cancere de cap şi gât EORTC - QLQ H&N35. Completarea chestionarelor a fost făcută sub supravegherea medicului.

La vizitele de monitorizare au fost parcurse următoarele etape:

• Screening nutriţional conform scorului NRS 2002. A fost folosită pentru măsurarea greutăţii aceeaşi balanţă ca şi la vizita iniţială.

• Completarea chestionarului de calitate a vieţii specific pacienţilor cu cancere de cap şi gât EORTC - QLQ H&N35 la vizitele de monitorizare 2, 4 şi 8.

• Examen clinic ORL complet, cu efectuarea unei videofibroscopii la nivelul tractului aero-digestiv superior.

Au fost consemnate variaţiile săptămânale ale greutăţii şi ale indicelui de masă corporală. Acolo unde a fost cazul (scăderi mari de greutate), pacienţii au fost consiliaţi în ceea ce priveşte compoziţia meselor, fiind recomandate suplimente nutritive orale specifice pacientului oncologic.

Completarea chestionarului de calitate a vieţii a fost făcută sub supravegherea medicului. După fiecare completare a rezultat un scor din adunarea punctajelor acordate de pacient la 14 din cele 35 de întrebări. Au fost selectate doar întrebările care vizau simptomele specifice radiomucozitei, respectiv întrebările cu numerele 3-8, 11-12, 14-16, 19, 33-34. Au fost analizate variaţiile scorului total pe parcursul perioadei de monitorizare.

Examenul videofibroscopic efectuat la vizita iniţială, apoi la toate vizitele de monitorizare, a permis aprecierea gradului de severitate al radiomucozitei conform scalei WHO (World Health Organization 1979) (tabelul 1).
 

Rezultate

Au fost incluşi iniţial în studiu 50 de pacienţi în lunile august - februarie. Dintre aceştia, 9 au fost ulterior excluşi din următoarele motive: 4 au decedat, 4 au întrerupt radioterapia (1 la cerere, 3 din cauza apariţiei unor complicaţii - fistulă faringocutanată la 2 pacienţi cu laringectomie totală, fistula apărând în cursul celei de-a doua săptămâni de iradiere, o hemoragie dintr-o tumoră faringolaringiană apărută în cursul celei de-a patra săptămâni de iradiere), iar un pacient nu a fost prezent decât la primele trei vizite.

Cei 41 de pacienţi rămaşi au fost randomizaţi în două grupuri: grupul de control - 20 de pacienţi şi grupul glutamină - 21 de pacienţi. Repartizarea pacienţilor pe vârstă şi sex este prezentată în tabelul 2. Localizarea tumorii primare este prezentată în tabelul 3. Au fost comparate rezultatele înregistrate după cele 8 vizite de monitorizare.
 

În cadrul grupului de control s-a constatat o scădere ponderală medie de 4,15 ± 2,63 kg la sfârşitul celor opt vizite de monitorizare, în timp ce în cadrul grupului care a primit suplimentare orală cu glutamină scăderea ponderală a fost de 1,56 ± 2,71 kg.

În ceea ce priveşte variaţia medie a indicelui de masă corporală (IMC = greutate/ înălţime²), s-au înregistrat următoarele rezultate (graficul 1): s-a constatat o scădere mai accentuată a IMC la pacienţii din grupul de control, respectiv 1,46 ± 0,9 kg/m² faţă de 0,57 ± 0,93 kg/m² în cazul grupului ce a primit suplimentare orală cu glutamină.
 

În ceea ce priveşte variaţia scorului de calitate a vieţii s-au înregistrat următoarele rezultate (graficul 1): la pacienţii din grupul de control s-a observat o creştere medie a scorului de calitate a vieţii la finalul celor 8 vizite de monitorizare cu 15,5 ± 4,8 puncte, ceea ce semnifică o agravare a simptomatologiei specifică radiomucozitei, faţă de o creştere de numai 9,6 ± 4,7 puncte în cazul grupului ce a primit suplimentare orală cu glutamină.

Rezultatele sunt explicate şi de severitatea radiomucozitei în cele două grupuri (graficul 2). Astfel, dacă în grupul de control, din cei 20 de pacienţi, 12 au avut gradul 2 scala WHO şi 8 au avut gradul 3 pe scala WHO, în grupul ce a primit suplimentare orală cu glutamină, 12 au prezentat radiomucozită de gradul 1 şi 9 au prezentat radiomucozită de gradul 2. Mai mult, s-a constatat o întârziere în debutul radiomucozitei la pacienţii din grupul glutamină, faţă de pacienţii din grupul de control, la care simptomatologia a apărut după primele 4 şedinţe de iradiere.
 

Discuţii

Radiomucozita este frecvent întâlnită la pacienţii cu cancere de tract aero-digestiv superior. Apariţia acesteia are consecinţe negative atât asupra calităţii vieţii (pacienţii se plâng de simptome ca disfagia, odinofagia, xerostomia, ce determină o scădere a aportului alimentar, favorizând apariţia malnutriţiei cu toate complicaţiile acesteia), dar şi asupra evoluţiei bolii de fond, prin întruruperea radioterapiei sau scăderea dozei de iradiere. Prin toate aceste efecte, radiomucozita are şi un important impact economic, pacienţii necesitând mai multe zile de spitalizare, medicaţie analgezică, antibiotice şi antifungice, determinând o creştere semnificativă a costurilor.

Nu există tratament standardizat specific radiomucozitei. Anumite studii au arătat că utilizarea de topice locale ce conţin polymixină, tobramicină şi amfotetricină B poate reduce severitatea mucozitei orale în cursul radio­terapiei^(10,11). Alte studii au arătat efectul benefic al utilizării anumitor factori de creştere (GCSF şi GMCSF) prin reducerea severităţii radiomucozitei^(12,13). Totuşi, utilizarea acestor substanţe presupune costuri adiţionale deloc neglijabile.

Glutamina, aminoacid esenţial sintetizat în principal la nivelul celulei musculare, prin rolul său în sinteza proteinelor, poate fi utilă în procesele de reparare a mucoasei faringiene în cursul iradierii. Mai mult, prin efectul său imunomodulator, glutamina poate preveni apariţia infecţiilor generalizate ce au ca punct de plecare ulceraţiile mucoasei iradiate prin crearea de porţi de intrare în organism a bacteriilor şi/sau fungilor. La pacientul cu cancer, mai ales în formele avansate ale bolii, când se instalează caşexia neoplazică, se constată un deficit de glutamină atât prin reducerea masei musculare, cât şi prin consumul glutaminei de către tumoare în cadrul a ceea ce se numeşte „capcana glutaminei”. Este logic să afirmăm că suplimentarea cu glutamină la aceşti pacienţi poate avea beneficii.

Studiile pe animale au demonstrat deja reducerea incidenţei şi severităţii mucozitei la nivelul mucoasei gastrointestinale în cursul chimioterapiei⁽¹⁴⁾. Alte studii efectuate pe subiecţi umani au demonstrat o reducere a severităţii mucozitei din cursul chimioterapiei pentru tumori solide⁽¹⁵⁾.

Studiul de faţă încearcă să demonstreze eficienţa utilizării glutaminei în reducerea severităţii radiomucozitei la pacienţii cu cancere de tract aero-digestiv superior atât prin studiul morfoclinic al modificărilor de la nivelul mucoasei faringiene, cât şi prin analiza calităţii vieţii, ce poate fi afectată prin simptomatologia specifică.

Concluzii

Se constată un posibil beneficiu al suplimentării orale cu glutamină la pacienţii cu cancere de tract aero-digestiv superior în cursul iradierii, printr-o reducere a severităţii radiomucozitei demonstrată atât prin prezenţa unor forme mai uşoare, cât şi printr-o simptomatologie mai blândă, ce se reflectă printr-o mai bună calitate a vieţii.

Calitatea vieţii fiind din ce în ce mai mult prezentată ca un factor prognostic independent în evoluţia cancerului, este evident că menţinerea acesteia la niveluri cât mai ridicate este responsabilă de creşterea supravieţuirii. Nu trebuie uitat nici aspectul economic: un pacient cu o bună calitate a vieţii consumă mai puţine resurse terapeutice şi poate fi reinserat mai rapid şi mai uşor din punct de vedere socio-profesional.

Studiul este de tip observaţional, prospectiv, monocentric şi nu include mulţi pacienţi. Pentru validarea rezultatelor şi obţinerea unor concluzii sustenabile sunt necesare studii randomizate multicentrice. Studiul de faţă poate fi baza de la care să se iniţieze astfel de studii ulterior.  

Conflict de interese: Autorii declară că nu există conflict de interese.

Menţiune: Această lucrare a fost cofinanţată din Fondul Social European, prin Programul Operaţional Sectorial Dezvoltarea Resurselor Umane 2007-2013, proiect numărul POSDRU/159/1.5/S/138907 „Excelenţă în Cercetarea Ştiinţifică, Interdisciplinară, Doctorală şi Postdoctorală, în Domeniile Economic, Social şi Medical - EXCELIS”, coordonator Academia de Studii Economice din Bucureşti.