Incidenţa şi prevalenţa papilomatozei laringiene la copii în Republica Moldova

Introducere

Papilomatoza laringiană recidivantă (PLR) reprezintă o afecţiune benignă a mucoasei căilor respiratorii, manifestată prin dezvoltarea leziunilor exofitice proliferative ale ţesutului conjunctiv acoperit de epiteliu, ca urmare a infecţiei cu virusul papilomatozei umane (HPV). Această boală este denumită şi papilomatoză glotală sau laringiană, din cauza preferinţei marcante pentru afectarea laringelui, însă papiloamele pot apărea în orice segment al tractului respirator^(1,2). Deşi papilomatoza laringiană (PL) este o patologie rară, recurenţa sa semnificativă şi implicarea căilor respiratorii constituie o povară pentru pacienţi şi comunitate^(2,4), afectând în special sexul masculin^(3,4,5). Din cauza obstrucţiei căilor respiratorii, această boală este adesea confundată cu astmul, bronşita, nodulul laringian sau crup, determinând un diagnostic întârziat şi complicaţii acute ale căilor respiratorii^(6,7), unele necesitând chiar traheotomie pentru asigurarea imediată a respiraţiei şi gestionarea ulterioară a căilor respiratorii⁽⁸⁾.

Cu toate că este o afecţiune rară, papilomatoza res­piratorie recurentă (RRP) se manifestă mai des la copii decât la adulţi. Incidenţa RRP variază între 0,17 şi 1,34 la 100000 de copii^(4-9), comparativ cu între 0,18 şi 0,54 la 100000 de adulţi^(8,10).

Există o asociere semnificativă între istoricul matern de veruci genitale în timpul sarcinii şi dezvoltarea PLR la vârste tinere⁽¹¹⁾. În cazul PL juvenile, distribuţia între sexe este egală, în timp ce PL la adulţi apare de două ori mai des la bărbaţi decât la femei. Analizele recente ale studiilor de la Universitatea din Groningen (GPS) indică o distribuţie trimodală în debutul papilomatozei laringiene⁽²⁾. Primul vârf, la 4 ani, este asociat probabil cu transmiterea verticală în timpul naşterii, având ca factor de risc principal prezenţa condilomului acuminat la mamă^(3,4). Al doilea vârf, între 30 şi 34 de ani, este legat de transmiterea sexuală a virusului HPV, de frecvenţa crescută a sexului oral şi de existenţa unor parteneri sexuali numeroşi⁽⁵⁾. Al treilea vârf, între 60 şi 64 de ani, poate fi atribuit activării infecţiei latente cu HPV, asociată cu scăderea imunităţii odată cu înaintarea în vârstă^(5,6). Comorbidităţile precum boala de reflux gastroesofagian sau astmul, împreună cu tratamentul acestora, pot influenţa severitatea cursului clinic al pacienţilor cu papilomatoză laringiană recidivantă^(9,10).

Diagnosticul se bazează în mare parte pe simptomele clinice, în care răguşeala este prezentă în aproape 100% dintre cazuri, urmată de dispnee⁽²⁾. Totuşi, există situaţii în care răguşeala lipseşte⁽³⁾, iar alţi pacienţi prezintă o varietate de combinaţii ale unor caracteristici clinice. Prin urmare, o înţelegere clară a evoluţiei clinice şi a caracteristicilor specifice este esenţială pentru a distinge această afecţiune de alte boli obstructive ale căilor respiratorii⁽⁹⁾.

Tratamentul acestei afecţiuni nu include o soluţie curativă. Managementul se realizează prin efectuarea repetată a examinărilor microlaringoscopice, în­so­ţite de îndepărtarea chirurgicală a papilomului, până când boala intră în remisiune. Scopul intervenţiei chirurgicale de debulking constă în excizia papilomului pentru a îmbunătăţi căile respiratorii şi a asigura o funcţionalitate corespunzătoare, menţinând simultan integritatea ţesutului laringian subiacent, în special a corzilor vocale⁽¹²⁾.

Numeroase studii au fost efectuate în vederea clarificării incidenţei reale a papilomatozei laringiene. Aceste cercetări au fost raportate în diverse zone geografice şi centre de sănătate. Cu toate acestea, majoritatea ra­telor epidemiologice sunt bazate pe date colectate din populaţii limitate sau pe estimări şi extrapolări. Ine­xac­tităţile în estimările raportate ale incidenţei şi pre­valenţei papilomatozei laringiene pot compromite interpretarea în cadrul studiilor intervenţionale şi al celor bazate pe analiza costurilor.

Obiectivul acestui articol este de a aduce clarificări cu privire la morbiditatea asociată papilomatozei laringiene la copii şi de a compara datele obţinute cu cele publicate în literatura de specialitate.

Materiale şi metodă 

Pentru realizarea scopului şi sarcinilor studiului actual, am aplicat drept criteriu metodologic modelul liniar de organizare şi realizare a acestuia, care a decurs în felul următor:

• actualitatea şi constatarea lucrării;
• elaborarea conceptului lucrării;
• definitivarea modelului de cercetare;
• alegerea eşantionului de studiere (numărul copiilor cu papilomatoză recidivantă a laringelui incluşi în studiu);
• elaborarea chestionarelor pentru pacienţi;
• colectarea datelor;
• analiza, prelucrarea şi sinteza rezultatelor obţinute;
• elaborarea şi definitivarea concluziilor;
• recomandarea concluziilor pentru aplicarea în practica de zi cu zi.

Studiul actual este de tip retrospectiv, descriptiv-observaţional, în cadrul studiului aplicându-se trei tipuri de comparaţii: demografice, geografice şi de timp. Metodologia cercetării s-a bazat pe datele elaborărilor ştiinţifice actuale privind studierea incidenţei şi prevalenţei papilomatozei recidivante în Republica Moldova, care nu sunt cunoscute, şi pot fi variabile, în funcţie de vârstă, de prezentare, de ţară şi de statutul socioeconomic al populaţiei studiate.

În studiu au fost incluşi pacienţi cu papilomatoză recidivantă a laringelui, care au fost internaţi şi trataţi în Clinica de otorinolaringologie pentru copii a Spitalului Clinic Republican pentru Copii „Emilian Coţaga”, Chişinău, în perioada 1981-2013. În studiul statistic au fost incluse criteriile ce ilustrează aspectele etiologice, distribuţia pe sexe, vârsta la debut sau la momentul primei intervenţii chirurgicale, localizarea topografică, incidenţa şi prevalenţa.

Eşantionul reprezentativ a inclus 33 de pacienţi cu papilomatoza căilor respiratorii, cu o perioadă de observaţie de la un an la 15 ani.

La prelucrarea datelor au mai fost aplicate metoda de regresie liniară, care este o abordare liniară pentru modelarea relaţiei dintre un răspuns scalar şi una sau mai multe variabile predictoare (de asemenea, cunoscute ca variabile de intrare) explicative sau independente şi testul Shapiro-Wilk, care testează ipoteza nulă conform căreia un eşantion provine dintr-o populaţie distribuită în mod normal. Analizei ulterioare i-au fost supuşi numai acei indici care se aflau în intervalul probabilităţii de 95% şi mai mult (p<0,05).

Analiza a condus la determinarea structurii, dinamicii şi tendinţei papilomatozei recidivante a laringelui la copii din Republica Moldova. Sinteza a permis generalizarea rezultatelor analizate în mod complex, compararea lor, evidenţierea legăturilor cauzale, descoperirea legităţilor existente, efectuarea concluziilor şi propunerilor pentru implementarea lor în practică.

Rezultatele au fost prelucrate la computer prin intermediul programelor Microsoft Excel şi al limbajului de programare Python, prin utilizarea Jupyter Notebook, care este o platformă web interactivă open-source, care permite crearea, rularea şi distribuirea documentelor de tip notebook. Aceste programe permit prelucrarea şi gruparea materialului obţinut (metodele de grupare – simplă, complexă, repetată), iar în funcţie de tipul semnelor de evidenţă, s-au efectuat gruparea tipologică şi cea variaţională în forma tabelară. S-au calculat indicatorii relativi, iar pentru variabilele cantitative s-au calculat valori cu tendinţă centrală: media aritmetică (M), mediana (Me), modulul (Mo).

Datele statistice rezultate din prezentul studiu au fost reprezentate prin următoarele mijloace:

• tabele;
• grafice (histograme);
• diagrame (de structură, prin coloane, prin benzi);
• tabel sumativ al regresiei liniare.

Rezultate

Tabelul 1 ne arată analiza descriptivă, din care putem deduce informaţii despre măsurile statistice prin care se descrie fiecare variabilă în parte şi, de asemenea, putem trage concluzii despre cum pot fi ele privite în ansamblu, relevanţa datelor şi distribuţia valorilor din interiorul variabilelor.
 

Având 33 de valori, constant pentru toate variabilele, concludem că nu avem valori lipsă în setul de date. Media cazurilor noi apărute anual este de şase cazuri, cu un maxim de 15 cazuri noi întâlnite în două situaţii. Anual întâlnim aproximativ 30 de adresări, dintre care majoritatea din partea copiilor de gen masculin. Ca distribuţie în interiorul variabilelor, avem aceleaşi măsuri statistice repartizate între cazurile băieţilor şi fetelor, prelungirea evoluţiei bolii la maturitate nefiind întâlnită în niciun caz. Prevalenţa cazurilor la 100000 de copii este de aproximativ 42%.

Figura 1 ilustrează frecvenţa adresărilor, repartizate pe ani. Analizând datele, putem constata că în anul 2002 s-a înregistrat cel mai mic număr de adresări, în timp ce în 2010 s-a atins un vârf de 15 cazuri/an, marcând un contrast semnificativ între cele două perioade.
 

În figura 2 este reprezentată distribuţia cazurilor per an.
 

Figura 3 furnizează o reprezentare grafică a numărului de cazuri raportate anual. Observăm că, în medie, numărul anual de adresări nu depăşeşte cifra 9, indiferent de anul calendaristic. Totuşi, există ani, precum 1992 şi 2010, în care numărul cazurilor a înregistrat o creştere de aproximativ 50%. Această fluctuaţie semnificativă nu reprezintă un fenomen constant şi ar trebui investigată pentru a identifica eventualele cauze sau patternuri. Astfel, analiza detaliată a anilor cu creştere bruscă poate oferi informaţii esenţiale pentru înţelegerea evoluţiei şi gestionarea eficientă a acestei situaţii.
 

În figura 4 observăm o corelaţie puternică de 0,86 între „cazuri bărbaţi” şi „cazuri noi”; luând în ansamblu şi valoarea corelaţiei dintre variabila „1 an” şi „4 ani”, deducem că majoritatea cazurilor noi de adresare se referă la băieţi – şi anume, la vârstele de 1 an şi 4 ani. Totuşi, având o mediană egală în tabelul de statistică descriptivă şi o corelaţie de 0,76 la adresările „cazuri femei”, concludem că şi adresările fetelor sunt aproximativ corelate cu adresările băieţilor, unde prevalează vârstele de 1 an şi 7-15 ani.
 

Faptul că frecvenţa adresării de către băieţi la vârsta de 4 ani prevalează se observă şi din coeficientul de 0,63 de corelaţie între variabilele „Prevalenţă” şi „4 ani”. Deci avem aproximativ acelaşi număr de adresări ale copiilor de ±1 an (fete, băieţi) şi o adresare mai mare a băieţilor cu vârsta de ±4 ani, iar fetele se adresează mai des la vârsta cuprinsă între 7 ani şi 15 ani.

În tabelul 2 avem „cazurile noi”, care sunt puternic influenţate de numărul de incidenţe la 100000 de cazuri, dar această legătură este una fals pozitivă, din cauza faptului că una se deduce din alta şi în general aduc aceeaşi informaţie, pentru că, atunci când enumerăm cazurile noi, acestea sunt oricum raportate la 100000 de incidenţe. Deci, această variabilă nu trebuie luată în considerare.
 

O altă observaţie, în urma testului Shapiro, este faptul că, într-adevăr, cazurile noi sunt într-o măsură sau alta definite de o distribuţie egală a numărului de fete şi băieţi, diferenţa fiind vârsta de adresare în funcţie de gen.

În tabelul 3 este reprezentată analiza erorilor în urma regresiei liniare, ceea ce ne arată că concluziile anterioa­re sunt corecte şi că eroarea ar fi de doar ±2 cazuri diferenţă între distribuţia de adresări băieţi sau fetiţe raportate la cazurile noi. Mai mult decât atât, putem conclude că, dacă am efectua o analiză de predicţie a cazurilor noi de îmbolnăvire, folosind aceleaşi variabile, rezultatul nostru de prezicere a cazurilor noi nu ar devia cu mai mult de ±7 cazuri, raportate la cazurile noi adevărate. Totuşi, pentru a lucra la un model de predicţie a cazurilor posibile pentru perioada următoare, acest eşantion nu este suficient.
 

Analizând tabelul sumativ al coeficienţilor statistici din testul de regresie liniară, concludem că analiza variabilelor care într-adevăr au o semnificaţie statistică importantă la analiza şi predicţia cazurilor noi de îmbolnăvire pentru perioada următoare este analiza cazurilor de îmbolnăvire în funcţie de gen (băieţi, fetiţe). Celelalte variabile, chiar dacă aduc informaţie care ajută la înţelegerea eşantionului pe care îl analizăm, nu sunt suficiente ca informaţie pentru a analiza o populaţie teoretică. Dar poate fi atribuită ca o analiză importantă a unui eşantion de pacienţi.

În figura 5 este reprezentată analiza erorilor în urma testului de regresie liniară. După cum vedem, este o distribuţie 90% de homoskedasticitate în distribuţia erorilor.
 

Discuţie

Incidenţa şi prevalenţa reală ale papilomatozei laringiene rămân neclare. Conform estimărilor noastre, vârsta medie de debut al bolii este 4,48 ani, evidenţiind o diferenţă semnificativă între sexe: 3,94 ani pentru fetiţe şi 5,03 ani pentru băieţi. Aceste estimări nu au cunoscut schimbări semnificative pe durata studiului pentru fiecare grup. În ceea ce priveşte incidenţa absolută, aceasta se situează în medie la şase cazuri noi anual, cu un minim de două cazuri şi un maxim de 15 cazuri. Rata de incidenţă a papilomatozei recidivante a laringelui la 100000 de copii cu vârste de până la 15 ani se situează, în medie, la 0,71, cu o valoare minimă de 0,14 şi maximă de 2,23, iar prevalenţa este de aproximativ 41,91%. Această rată de incidenţă este comparabilă cu incidenţa PL raportată în alte ţări pentru o grupă de vârstă similară. De exemplu, într-un studiu bazat pe populaţie din SUA, rata de incidenţă estimată pentru RRP juvenilă a fost de 0,3 până la 1,1 la 100000 de copii cu vârsta sub 18 ani în 1996, iar rata de prevalenţă a fost de 1,7 până la 2,6 la 100000 de copii⁽¹³⁾. Într-un studiu din 2006 din SUA, incidenţa şi prevalenţa au fost de 0,5 până la 1 şi de 1,5 până la 2,9 la 100000 de copii (<18 ani), respectiv⁽¹⁴⁾.

Într-o bază de date naţională canadiană a copiilor cu PL juvenilă, înregistrată în perioada 1994-2007, rata incidenţei a fost de 0,24 la 100000 de copii cu vârsta de ≤14 ani, iar prevalenţa a fost de 1,1 la 100000 de copii din aceeaşi grupă de vârstă⁽¹⁵⁾. În Australia, în perioada 2000-2013, rata estimată a prevalenţei naţionale a fost de 0,81 la 100000 de copii cu vârsta sub 15 ani, atingând vârful în intervalul de vârstă de 5-9 ani (1,1 la 100000)⁽¹⁶⁾.

Un alt studiu, realizat în Africa de Sud, a estimat incidenţa şi ratele de prevalenţă ale RRP juvenile în Africa de Sud la 1,3 şi 3,9 la 100000 de copii cu vârsta de 14 ani şi, respectiv, mai tineri⁽¹⁷⁾. În studiul nostru, vârsta medie la diagnosticare a fost de 3 ani, fiind comparabilă cu cea din Statele Unite (3,1 ani)⁽¹⁸⁾ şi Australia (3 ani)⁽¹⁶⁾.

Omland at al.⁽⁸⁾, între anii 1987 şi 2009, au realizat un studiu la două subpopulaţii norvegiene. Ratele globale de incidenţă la copii au fost 0,17 (95% interval de încredere; 0,10-0,25) la 100000, respectiv, Lindeberg et al.⁽²²⁾ în Danemarca au raportat că, în perioada 1965-1984, incidenţa papilomatozei laringiene a fost de 0,362 la 100000 de copii. Cristensen et al. au estimat o incidenţă de la 0,2 la 0,7 cazuri la 100000 de locuitori în Suedia, în 1984⁽²³⁾.

Deşi nu există un tratament definitiv pentru PL, excizia chirurgicală a papiloamelor reprezintă principalul mod de abordare⁽¹⁹⁾. În cadrul studiului nostru, 3,4% dintre copii au suferit intervenţii chirurgicale repetate într-o perioadă medie de monitorizare de 33 de ani, iar cei diagnosticaţi la o vârstă mai fragedă au prezentat o probabilitate mai crescută de a fi supuşi unor astfel de intervenţii repetate. Vârsta mai mică la debutul PL juvenilă constituie un factor predictor semnificativ al severităţii. Potrivit unei revizuiri sistematice, vârsta mai mică la debut a fost constant asociată cu severitatea bolii şi reprezintă unul dintre cei mai importanţi factori de risc pentru evoluţia severă a afecţiunii⁽²⁰⁾.

Cu toate acestea, într-un studiu realizat în SUA, care se bazează pe datele din registrul naţional al PL cu debut juvenil, severitatea bolii (măsurată prin frecvenţa procedurilor chirurgicale) a fost mai puternic corelată cu vârsta la momentul primei intervenţii chirurgicale decât cu vârsta la momentul diagnosticului⁽¹⁸⁾. Buchinsky et al.⁽²¹⁾ au raportat că probabilitatea unei forme agresive de boală este crescută în rândul copiilor sub 5 ani şi apoi scade rapid. HPV nu a fost asociat semnificativ cu gradul de agresivitate.

Datele obţinute în decursul celor 33 de ani de studiu, pe un eşantion de 198 de pacienţi, se aliniază cu informaţiile prezentate în publicaţiile anterioare referitoare la această problemă. Prevalenţa papilomatozei recidivante a laringelui în lotul nostru a putut fi calculată în Republica Moldova începând cu anul 1991. Implementarea microchirurgiei endolaringiene suspendate, în octombrie 1990, conform propunerii lui O. Kleisasser încă din 1961, a marcat un moment crucial. Această tehnică a fost aplicată după achiziţionarea echipamentului necesar şi pregătirea unui medic anestezist. Începând de atunci, s-a ţinut evidenţa tuturor intervenţiilor chirurgicale, asigurând totodată înlăturarea radicală a papiloamelor cu un traumatism minim pentru ţesuturile sănătoase din proximitatea tumorii.

Concluzii

Papilomatoza laringelui are un impact enorm asupra vieţii copiilor cu această afecţiune. Este o patologie relativ rar întâlnită, cu o incidenţă de 0,71 la 100000 de copii, iar prevalenţa este de aproximativ 41,91%. Managementul papilomatozei laringiene ridică dificultăţi terapeutice majore legate de diverşi factori. Incidenţa şi prevalenţa papilomatozei recidivante pot fi variabile în funcţie de vârstă, de prezentare, de ţară şi de statutul socioeconomic al populaţiei studiate. Evoluţia în timp a bolii, inclusiv modelele de regresie şi exacerbări, nu este pe deplin înţeleasă.

Autor pentru corespondenţă: Daniela Cernev E-mail: cernev.daniela@gmail.com

CONFLICT OF INTEREST: none declared.

FINANCIAL SUPPORT: none declared.

This work is permanently accessible online free of charge and published under the CC-BY.