Efecte locale ale AINS

Abrevieri: AINS = antiinflamatoare nesterodiene; NSAIDs = nonsteroidal anti-inflammatory drugs; COX = ciclooxigenaza;  FAAH = fatty acid amide hydrolase; AEA = anandamidă, N-arachidonoylethanolamine; AG = acilglicerol

Farmacologia AINS

Enzimele AINS sintaza 1 şi 2, denumite în mod obişnuit COX-1 şi COX-2, sunt enzime homodimerice cu activităţi care catalizează producerea de prostaglandine din acid arahidonic⁽¹⁾. COX-1 şi COX-2 sunt ţinta compuşilor cum ar fi ibuprofenul şi naproxenul, în timp ce COX-2 este vizat de compuşi cum ar fi celecoxibul. Deşi blocarea producţiei de prostaglandine este asociată inextricabil cu efectele antinociceptice, antiinflamatorii şi antipiretice ale AINS⁽²⁾, prostaglandinele au acţiuni importante de menţinere a homeostaziei organismului, iar utilizarea AINS este, de asemenea, asociată cu un risc crescut de evenimente gastrointestinale şi cardiovasculare^(3-5). Strategiile de evitare a acestor probleme au inclus căutarea de donori de oxid de azot inhibitori ai COX⁽⁶⁾ şi compuşi care vizează atât receptorii COX-2, cât şi receptorii tromboxan A2⁽⁷⁾.

AINS implică sistemul endocanabinoid în acţiunile lor analgezice

În 2002, Guhring et al.⁽¹⁵⁾ au raportat că administrarea spinală a AINS de tip indometacin la şoareci a provocat o activitate antinociceptivă în testul de formalină al durerii şi că efectul a fost blocat de agonistul AM251 antagonist/inversor. Activitatea antinociceptivă a indometacinului în acest model a fost nulă la şoarecii CB1 -/-⁽²⁰⁾. Deşi într-un model diferit (hiperexcitaţia spinală evocată prin inflamaţie) indometacinul administrat spinal nu a avut niciun efect la doza utilizată⁽²¹⁾, efectele antinociceptive sensibile la AM251 ale flurbiprofenului administrat spinal, nimesulid şi inhibitorul selectiv COX-2 de tip L745337, au fost raportate, de asemenea^(21-23), ca şi efectul antinociceptic al celecoxibului, administrat intracerebroventricular⁽²⁴⁾.

Bishay şi colab.⁽²⁰⁾ au raportat că enantiomerul flurbiprofenului, R-flurbiprofen, a produs efecte benefice asupra hiperalgeziei termice, hiperalgeziei mecanice şi alodiniei reci în modelul leziunii nervului sciatic de neuropatie la şoareci şi că acestea au fost inversate de o combinaţie de antagonişti ai receptorilor CB1 şi CB2. Autorii au arătat că, deşi R-flubiprofenul şi-a păstrat efectul asupra hiperalgeziei mecanice lipsite de receptori CB1 în neuronii care exprimă Nav1.8, efectul compusului asupra alodiniei reci a fost mult redus⁽²⁵⁾.

AINS afectează metabolizarea endocanabinoidului

AINS ar putea produce efectele mediate de endocanabinoide prin creşterea nivelurilor AEA şi 2-AG, prin normalizarea nivelurilor produse de durere, în paralel cu efectele lor asupra producţiei de prostaglandine. În modelul de ligare a nervului spinal al durerii neuropatice, nivelurile AEA în ganglionii rădăcinii dorsale (DRG), cornul dorsal al măduvei spinării şi cortexul cerebral urmează această tendinţă, cu o scădere după lezare, dar cu niveluri normale în general observate în cazul R-flurbiprofenului⁽²⁵⁾. Cu toate acestea, nu a fost observată o consecvenţă a efectelor durerii neuropatice şi/sau ale AINS asupra nivelurilor de endocanabinoide^{(21,23,27,28)}. Nivelurile endocanabinoidului tisular sunt probabil mai dinamice decât constante, iar studiile in vivo sunt limitate de restricţiile privind numărul de doze şi de intervalele de timp care pot fi testate, precum şi de factori străini, cum ar fi influenţa anesteziei⁽²⁹⁾, care poate influenţa concentraţiile de endocanabinoid local. Măsurarea nivelurilor proteinelor şi a activităţilor enzimatice este mai uşoară, iar expresia FAAH crescută în DRG a fost raportată pentru modelele durerii neuropatice⁽²⁵⁾ şi durerii din cancer⁽³⁰⁾. Într-un studiu imunochimic detaliat, FAAH a fost găsit în principal în neuronii mici L4 şi L5 la şobolanii nativi⁽³¹⁾. În urma studiilor, imunohistogenitatea FAAH a fost, de asemenea, găsită în unii neuroni DRG medii şi mari, pe partea ipsilaterală, dar nu contralaterală.

FAAH are o structură dimerică ce aminteşte de COX⁽³²⁾, iar studiile au arătat că indometacinul şi inhibitorii de ibuprofen sunt, de fapt, inhibitori ai FAAH in vitro^(33,34) şi, în cazul indometacinei, in vivo⁽³³⁾. Studii ulterioare au demonstrat că mai multe AINS, incluzând ambii enantiomeri ai flurbiprofenului, au inhibat FAAH şi că potenţialul inhibitor al compuşilor a fost crescut. Efectul asupra pH-ului are un potenţial important, având în vedere că pH-ul este redus după inflamare⁽³⁷⁾, iar studiile efectuate la celule intacte au demonstrat că, de fapt, este redus pH-ul extracelular la 6,2 pentru a creşte de 5-10 ori potenţa inhibării ibuprofenului şi flurbiprofenului din hidroliza AEA⁽³⁸⁾. Ipoteza că AINS, în plus faţă de inhibarea producţiei de prostaglandine, blochează activitatea FAAH şi implică sistemul endocanabinoid este una reală, urmând a fi elucidată. În modelul durerii persistente la formalină, ibuprofenul administrat local şi AEA produc efecte sinergice asupra scorului durerii compuse, efectul analgezic al combinaţiei fiind blocat de AM251⁽³⁹⁾. Efectele indometacinei şi ale inhibitorului FAAH URB597 asupra edemului indus de caragenină la şoarece sunt blocate de receptorul antagonist CB2/agonistul invers SR144528⁽⁴⁰⁾. Cu toate că aceste date sunt în concordanţă cu ipoteza FAAH, aceasta nu este o dovadă a faptului că AM251 a blocat suprimarea de către nimesulid a răspunsurilor neuronale în durerea provocată mecanic⁽²³⁾, deoarece nimesulidul este un inhibitor FAAH foarte slab⁽³⁶⁾. Astfel, inhibarea mediată de AINS a FAAH poate contribui la efectele AINS, cum ar fi indometacinul şi ibuprofenul, dar alte mecanisme pot fi în primul rând responsabile pentru acţiunea AINS. În 2009, Prusakiewicz et al.⁽⁴¹⁾ au raportat că ibuprofenul şi acidul mefenamic au fost inhibitori mai buni ai ciclooxigenării catalizate de COX-2 şi a 2-AG decât a acidului arahidonic. Studiile ulterioare au arătat că aceasta este o proprietate a mai multor AINS, incluzând naproxenul, care blochează 50 mM 2-AG şi ciclooxigenarea acidului arachidonic cu COX-2⁽⁴²⁾. Ibuprofenul este, de asemenea, un inhibitor mai bun al COX-2-ciclooxigenării AEA decât al ciclooxigenării acidului arahidonic⁽⁴³⁾. Condiţiile structurale pentru ciclooxigenarea AEA şi 2-AG de către COX-2 sunt diferite de cele pentru acidul arahidonic⁽⁴³⁾ şi cu potenţă mai mare a ibuprofenului. Este inhibarea AINS a ciclooxigenazei endocanabinoide suficientă pentru a explica implicarea sistemului endocanabinoid în acţiunile AINS? Duggan şi colab.⁽⁴²⁾ au investigat efectul AINS de tip R-flurbiprofen, naproxen, ibuprofen. Cei trei compuşi (R-flurbiprofen, R-ibuprofen şi R-naproxen) nu au avut efect asupra producerii de prostaglandine, în concordanţă cu potenţialul inhibitor al COX al acestor enantiomeri. Totuşi, compuşii au redus producţia atât a etanolamidelor de prostaglandină, cât şi a esterilor de gliceril de prostaglandină şi au crescut nivelul AEA şi 2-AG, dar nu şi cel al acidul arahidonic. Autorii au sugerat pe baza acestor date faptul că, în ţesutul inflamat, COX-2 indusă determină epuizarea semnificativă a nivelurilor endocanabinoidelor şi că R-profenii normalizează acest lucru prin prevenirea ciclooxigenării lor⁽⁴²⁾. Un punct suplimentar care necesită explorare este dacă există o producţie locală suficientă a metoxitinei COX-2 a esterului glicerolic de prostaglandină 2-AG, pentru a contribui la hiperalgezie, dat fiind faptul căregiosomerul esterului de prostaglandină E2glycerol poate produce hiperalgezie termică şi alodinie mecanică atunci când este injectată în modele murine^(1,3,43).

Toxicitatea asociată cu administrarea AINS^(3-5) este problematică pentru mulţi pacienţi şi o întrebare rezonabilă care trebuie avută în vedere este dacă efectele mediate de endocanabinoide ale AINS sunt utile fie pentru elaborarea de medicamente noi, fie pentru minimizarea efectelor nedorite ale acestei clase de compuşi. În ceea ce priveşte prima, este de mult cunoscut faptul că R-flurbiprofenul are efecte analgezice şi o toxicitate gastrointestinală mai mică decât enantiomerul S, iar identificarea unui mecanism potenţial⁽⁴²⁾ pentru a ţine cont de acest lucru are implicaţii importante pentru dezvoltarea altor linii terapeutice. Astfel, se poate anticipa ca strategie farmacologică situaţia în care compuşii preferenţial inhibitori ai ciclooxigenării COX-2 ai endocanabinoidelor (dar nu şi ciclooxigenarea acidului arahidonic prin izoformă COX) sunt selectaţi ca potenţiale AINS noi. Având în vedere că inhibarea producţiei de prostaglandine se consideră că se află în spatele toxicităţii cardiovasculare a AINS şi că au efecte privind toxicitatea lor gastrointestinală^(3,5), inhibitorii COX care preferă endocanabinoidele pot să fie noi linii terapeutice.

Observaţii finale

Titlul acestui articol a sugerat, oarecum provocator, faptul că N-ul din AINS ar trebui să fie regândit pentru a recunoaşte implicarea endocanabinoidă a acestei clase de medicamente. Cu toate acestea, există o bună dovadă că AINS implică sistemul endocanabinoid ca parte a efectului lor analgezic, iar studiile recente cu R-profeni⁽²⁵⁾ sugerează că acest lucru se poate realiza în cadrul mecanismului cunoscut de acţiune al acestor compuşi asupra COX. Proiectarea inhibitorilor de COX care preferă sistemul endocanabinoid şi inhibitorii FAAH/COX cu acţiune dublă poate deschide calea pentru noi medicamente care vizează o necesitate medicală importantă, durerea, fără a avea efecte grave gastrointestinale şi cardiovasculare.  

Conflict of interests: The authors declare no conflict of interests.