Evaluarea nutriţională cu particularităţi evolutive la pacienţii cu mucoviscidoză

Mucoviscidoza este cea mai frecventă maladie monogenică, autozomal recesivă, în populațiile de origine caucaziană, cu evoluție cronică, letală, cu o incidență de 1/2.500 de nou-născuți (o frecvență a heterozigoților de 1/25)⁽¹⁾.

Deși este o patologie cu istorie, abia în 1989 s-a depistat locusul specific al genei responsabile, fiind izolată gena determinantă, CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance reglator), localizată pe cromozomul 7q31, genă ce codifică o proteină cu structură și funcții complexe, ce intervine în transportul activ al clorului la nivelul membranelor celulare. Conține 27 de exoni, proteina CFTR fiind alcătuită din 1.480 de aminoacizi. Din cele circa 1.300 de mutații, cea mai frecventă este D508. Proteina CFTR are numeroase localizări și, în același timp, modul în care aceasta este afectată este diferit, ceea ce explică multitudinea aspectelor clinice ale acestei boli, în relație cu particularități genetice interferate cu factori individuali doar în parte cunoscuți. Consecința mutațiilor CFTR este funcționalitatea inadecvată a canalelor de clor, care determină secreții hipervâscoase ale tuturor glandelor mucoase⁽²⁾.

Prevalență: incidența globală variază între 1 la 377 de nou-născuți vii în anumite părți ale Regatului Unit al Marii Britanii, până la 1 la 90.000 de nou-născuți vii în partea asiatică a insulelor Hawaii.

În România se înregistrează în prezent aproximativ 400 de bolnavi cu fibroză chistică (FC), adulți şi copii, ceea ce reprezintă o incidență înaltă, de circa 1/2000 de nou-născuți vii, cele mai frecvente mutații izolate fiind Gly542X şi Trp1282X. Conform Centrului Național de Mucoviscidoză din Timișoara, incidența bolii în România este de 1:2054 de nou-născuți⁽³⁾.

Recunoașterea elementelor clinice, stabilirea diagnosticului și intervenția rapidă scad riscul de apariție precoce a complicațiilor, reducând morbiditatea asociată și mortalitatea în această boală.

Aspectele clinice ale acestei maladii sunt foarte complexe și variabile. Insuficiența pancreatică exocrină, cu scăderea producției enzimatice, se întâlnește la aproximativ 85% dintre pacienți și la 99% dintre homozigoții pentru DF508, cu obstruarea ductelor pancreatice și malabsorbția lipoproteinelor. Afectarea glandelor salivare (sialolitiaza), litiaza veziculară și obstrucția intestinală distală sunt manifestări digestive asociate, decelate mai ales la pacienții adulți. Anomaliile la nivelul glandelor sudoripare duc la excesul de clorură de sodiu secretată în sudoare, fiind responsabilă de sindromul de deshidratare și constituind baza diagnosticului prin proba transpirației. Atrofia sau chiar absența vaselor deferente determinate de azoospermia obstructivă duce la infertilitatea a 98% dintre pacienții de sex masculin. Afectarea hepatică de tip hepatomegalie și steatoză se întâlnește în 30% din cazuri, insuficiența hepatică fiind citată la 9% dintre pacienți. Steatoza este cea mai frecventă manifestare la copil și în 20-60% din cazuri nu este corelată cu prognosticul. Afectarea sinuzală prin deshidratare la nivelul mucoasei și obstruarea ostiumurilor sinuzale, precum și disfuncția ciliară duc la sinuzite cronice și suprainfecție cu germenii oportuniști de tipul Pseudomonas aeruginosa.

Diagnosticul poate fi stabilit diferit, în funcție de momentul nașterii. Metodele de diagnostic prenatal implică testarea ADN prin raclajul bucal al părinților al căror copil are semne de ileus meconial in utero. Se poate practica amniocenteza, când s-au identificat mutații CFTR la ambii părinți; când doar unul din genitori are mutații genice sau cuplul are deja un copil cu FC, se poate realiza analiza RFLP (restriction fragment length polymorphism) pentru evaluarea statusului fetal. Diagnosticul neonatal se face în mod uzual în SUA şi în unele state europene prin teste de screening, prin testarea tripsinogenului imunoreactiv.

Diagnosticul postnatal de certitudine se realizează non-invaziv, prin testul transpirației, efectuat în metoda clasică sau prin iontoforeza cu pilocarpină. Valorile de referință pentru stabilirea unui diagnostic pozitiv implică o concentrație de clor mai mare de 60 mmol/l (valori mai mici de 40 mmol/l sunt considerate normale, iar între 40 și 60 mmol/l diagnosticul este incert, necesitând repetarea dozării).

Complicații și prognostic: la nivel global, vârsta medie a supraviețuirii pacienților cu fibroză chistică este de aproximativ 36,9 ani în SUA. În realitate, metodele de diagnostic precoce, îmbunătățirea metodelor terapeutice şi accesul mai facil al pacienților la tratament, dar şi metodele complementare de asistență au dus la creșterea supraviețuirii până spre vârsta de 40 de ani, estimându-se că 80% din copiii diagnosticați ajung la vârsta adultă.

Statusul nutrițional reprezintă un factor predictiv semnificativ al supraviețuirii pacienților.

Malnutriția este o problemă comună, cauzată de o combinație între pierderile de grăsime prin steatoree și cerințele energetice crescute în cadrul infecțiilor acute sau cronice, precum și un aport caloric insuficient. Noile directive privind dieta indică un aport caloric de 200% din recomandarea zilnică, însă acest lucru poate fi dificil deoarece pacienții pot asocia reflux gastroesofagian, apetit diminuat, anorexie, dureri abdominale. Managementul nutrițional este un standard în modul de abordare și îngrijire a copiilor cu fibroză chistică. ESPEN, ESPGHAN și ECFS recomandă ghidurile standardizate privind tratamentele nutriționale⁽⁴⁾.

Studii de actualitate au demonstrat că incidența și gravitatea malnutriției sunt în scădere, datorită programelor de prevenție a diverselor suplimentări⁽⁵⁾. Terapia de substituție cu enzime pancreatice și vitaminoterapia sunt utilizate pentru a aborda deficiențele caracteristice. Suprainfecția bacteriană a intestinului și inflamația acestuia sunt complicații ce accentuează sindromul de malabsorbție. Totuși, o educație nutrițională intensificată, tratamentul enzimatic, vitaminoterapia și utilizarea unor suplimente cu acizi grași polinesaturați completează managementul nutrițional al copilului cu mucoviscidoză⁽⁶⁾. O analiză retrospectivă privind relația dintre doza de enzime pancreatice administrată și statusul nutrițional a demonstrat că cei cărora li se administrează o doză substitutivă mai mare au obținut rezultate superioare față de cei care au primit doze mai mici⁽⁷⁾.

Literatura curentă sugerează o relație între statusul oxidativ și cel al funcției pulmonare. În cercetări recente s-a emis ipoteza conform căreia suplimentarea cu micronutrienți antioxidanți (vitamina E, vitamina C, betacaroten, seleniu) sau glutation poate menține un echilibru oxidanți/antioxidanți⁽⁸⁾.

În privința intervenției asupra apetitului, o metaanaliză a trei studii care au abordat aceeași temă (administrarea stimulantelor pentru apetit) a demonstrat că pe termen scurt (6 luni) administrarea la adulți și copii a dus la creșterea apetitului, înregistrându-se și o creștere în greutate, fără a influența funcția respiratorie. Trebuie avut în vedere faptul că acestea pot avea efecte secundare pe termen lung sau scurt, care nu au fost încă raportate și analizate⁽⁹⁾.

Suplimentarea dietei pacienților cu fibroză chistică cu preparate ce conțin omega 3 aduce beneficii. Un alt studiu realizat pe 43 de participanți a demonstrat o creștere semnificativă a conținutului în acizi grași esențiali în membrana neutrofilelor și o scădere semnificativă a leucotrienelor B4 (marker al inflamației cronice)⁽¹⁰⁾.

Fibroza chistică este o boală care, dincolo de afectările predilecte, pulmonară și digestivă, are interesare multisistemică, este invalidantă, letală și povara neglijării acestor aspecte impietează asupra sistemului de sănătate și are aspecte certe de sănătate publică.

Studiu statistic retrospectiv, descriptiv, pe o perioadă de 3 ani

Obiectivul general: investigarea unui lot omogen de pacienți diagnosticați cu fibroză chistică, în scopul de a realiza o evaluare nutrițională prin datele antropometrice ale pacienților incluși în studiu, în dinamică.

Metode şi tehnici de lucru utilizate

Obiectul de studiu este reprezentat de un lot de pacienți de vârstă pediatrică, diagnosticați cu fibroză chistică, fiind internați și dispensarizati în Clinica II Pediatrie din cadrul Spitalului Clinic de Urgență pentru Copii „Sfânta Maria”, Iași, într-un interval de 3 ani (1.10.2013 - 1.09.2016).

Criteriul esențial de includere în studiu a fost diagnosticul pozitiv de mucoviscidoză stabilit prin valorile pozitive la iontoforeza cu pilocarpină (valori ale NaCl mai mari de 60 mmol/l în contextul unor aspecte clinice evocatoare). Criteriile de excludere din studiu au fost reprezentate de lipsa de aderență și complianță la tratamentul recomandat și cazurile de deces.

În cadrul studiului au fost incluși inițial 58 de pacienți diagnosticați cu fibroză chistică și urmăriți în cadrul Clinicii II Pediatrie din cadrul Spitalului Clinic de Urgență pentru Copii „Sf. Maria”, din care au fost excluși doi pacienți (deces).

Vârsta la momentul diagnosticului este variabilă, vârsta cea mai mică fiind de o lună de viață, iar vârsta maximă - 17 ani, cu o medie de 5,67, în intervalul 4-6 ani înregistrându-se cele mai multe cazuri noi.

În cadrul lotului studiat, valoarea medie a iontoferezei a fost de 86,78, cu un minim de 60 mmoli Nacl/l și un maxim de 132 mmol NaCl/l.

Mucoviscidoza este o maladie genetică, ce este caracterizată de afectarea statusului nutrițional, fiind încadrată în categoria sindroamelor de malabsorbție. Lotul cercetat a fost studiat din acest punct de vedere. Copiii au fost cântăriți și măsurați, iar datele obținute au fost raportate la deviațiile standard corespunzătoare vârstei. Analizând deviațiile standard obținute corespunzătoare greutății la includerea în studiu, se poate observa o preponderență a valorilor negative.

Ulterior au fost comparate valorile greutății la intrarea în studiu cu cele obținute la finalizarea acestuia, obținându-se rezultate semnificativ statistice, observându-se o ascensiune a valorilor (p <0,0001).

Deși rezultatele obținute au indicat o creștere în greutate, raportarea la deviațiile standard nu indică acest lucru, ci din contră, s-au evidențiat foarte multe fluctuații ale statusului nutrițional al lotului, atât în sens pozitiv, cât și negativ, înregistrându-se scăderi sau stagnări ale valorilor deviațiilor standard, acest lucru demonstrând declinul din punct de vedere nutrițional.

Din punctul de vedere al valorilor taliei inițiale și taliei finale, s-a observat o creștere armonioasă (P = 0,0001).

Însă, ca și în cazul analizei greutății, raportarea la deviații nu indică o îmbunătățire semnificativă.

În ciuda deficiențelor de creștere în greutate și în înălțime, creșterea în general este una armonioasă, rezultatele obținute fiind statistic valabile (P = 0,0001).

Din punctul de vedere al investigațiilor paraclinice și imagistice, fiecărui copil i-au fost recoltate probe biologice la fiecare prezentare la medic efectuată fie pentru reevaluare clinico-biologică, fie pentru simptomatologie acută: hemoleucogramă, sindrom inflamator, probe hepato-renale (TGP, TGO, GGT, proteine totale, uree, creatinină) pentru investigarea funcției hepatice și renale, fiind cunoscută afectarea multiplă de organ în cadrul mucoviscidozei, profilul lipidic, parametrii metabolismului fosfocalcic, statusul imunologic, profilul glicemic.

Analiza valorilor globulelor albe evidențiază o menținere în limite normale, cu puține excepții, când leucocitoza a coincis cu patologie infecțioasă acută.

Se știe că substratul fiziopatologic al bolii determină un fond de inflamație cronică ce participă activ la procesele de degradare a parenchimului pulmonar și pancreatic. Din aceste considerente au fost analizați reactivii de fază acută ce au evidențiat fluctuații importante ale acestora. Deși se pare că procesul inflamator este frecvent prezent, analiza statistică a stabilit faptul că nu poate fi corelat cu numărul absolut al globulelor albe, acesta fiind un alt marker de inflamație de etiologie infecțioasă, accentuându-se astfel încă o dată caracterul cronic al inflamației.

Afectarea hepatică este o etapă inevitabilă în evoluția bolii. În cadrul lotului studiat s-a remarcat faptul că există cazuri cu transaminaze crescute, însă media pentru TGP este de 24,12, cu un minim de 4 UI și un maxim de 421 UI (această valoare înregistrându-se la pacienta care asociază și hepatita cronică cu HVC), iar în cazul TGO media este de 31,78, cu un minim de 12 UI și un maxim de 324 UI.

Realizând o corelație între valoarea TGP și sex, s-a remarcat faptul că valorile crescute se întâlnesc preponderent la subiecții de sex feminin.

Nivelul plasmatic al proteinelor serice este, de asemenea, foarte important, fiind un criteriu în evaluarea statusului nutrițional, dar și a funcției hepatice, cunoscându-se faptul că, exceptând imunoglobulinele și hormonii, restul sunt sintetizate de către hepatocit.

Statusul nutrițional trebuie evaluat și prin prisma metabolismului fosfocalcic, componentele acestuia (calciu, fosfor) influențând în mod pozitiv sau negativ creșterea, mai ales în înălțime, știindu-se faptul că mineralizarea osoasă în fibroză chistică este afectată.

Corelarea valorilor calciului total cu fosfataza alcalină nu este puternic semnificativă statistic (P = 0,031), însă este evidentă corelația între fosfor și fosfataza alcalină (P = 0,0003).

Concluzii

Cercetarea actuală are ca scop descrierea unui lot omogen de pacienți diagnosticați cu mucoviscidoză din mai multe puncte de vedere, atât clinic, cât și paraclinic, punându-se accentul pe datele antropometrice în corelație cu statusul infecțios.

Cei mai mulți au fost diagnosticați în perioada de antepreșcolar și preșcolar, vârsta medie la diagnosticare fiind 5,67 ani, dar au fost copii diagnosticați atât în perioada de sugar (o lună), cât și la adolescență (17 ani).  

Statusul nutrițional a fost evaluat pe toată perioada desfășurării studiului.

• Valorile greutății și taliei au fost raportate la deviațiile standard corespunzătoare.
• Analizând deviațiile standard obținute, corespunzătoare greutății la includerea în studiu, se poate observa o preponderență a valorilor negative.
• Compararea valorilor greutății la intrarea în studiu cu cele obținute la finalizarea acestuia are semnificație statistică, observându-se o ascensiune a valorilor (p <0,0001).
• Deși rezultatele obținute au indicat o creștere în greutate, raportarea la deviațiile standard nu indică acest lucru, evidențiindu-se foarte multe fluctuații ale statusului nutrițional al lotului, demonstrând declinul din punct de vedere nutrițional.
• Din punctul de vedere al valorilor taliei inițiale și taliei finale, s-a observat o creștere armonioasă, semnificativă statistic (P = 0,0001).
• Din punctul de vedere al valorilor taliei inițiale și taliei finale, s-a observat o creștere armonioasă, semnificativă statistic (P = 0,0001), însă analiza deviațiilor, ca și în cazul greutății, nu arată o evoluție favorabilă. 
• Creșterea în general este una armonioasă, rezultatele obținute fiind statistic valabile (P = 0,0001).

Analiza transaminazelor a evidențiat, de asemenea, situații de hepatocitoliză, uneori cu valori mari, dar trebuie ținut cont și de patologiile asociate. De asemenea, s-a realizat o corelație între valorilor TGP și sex, și s-a evidențiat faptul că pacienții de sex masculin au mai multe valori crescute, dar acestea sunt apropiate de limitele superioare ale intervalului normal, pe când pacientele cu fibroză chistică prezintă un număr mai mic de creșteri, dar cu valori mult mai mari în comparație cu intervalul de referință.

• Proteinele totale, ca marker de evaluare a statusului nutrițional și al funcționalității hepatice, au prezentat o valoare medie de 71,18. Valorile proteinelor nu au putut fi corelate cu greutatea și talia.
• Investigarea metabolismului fosfocalcic a evidențiat o adevărată dezordine în acest sector. Cele două fracții ale calciului sunt strict corelate.
• Valorile calciului total nu au putut fi corelate cu valorile fosfatazei alcaline, acestea din urmă fiind corelate, în schimb, cu valorile fosforului.