Intoleranţa la lactoză la copil

Introducere

În lumea părinţilor moderni, din ce în ce mai activi pe forumurile de discuţii care abordează subiectul reacţiilor adverse la alimente, şi, pe de altă parte, nu de puţine ori, chiar în comunitatea medicală există o confuzie nepermis de mare între alergia la proteinele laptelui de vacă şi intoleranţa la lactoză. Neînţelegerea mecanismului acestor reacţii adverse alimentare are drept consecinţă finală supunerea sugarului şi a copilului la regimuri restrictive inutile sau eronate, cu consecinţe negative asupra stării de sănătate a acestora. De aceea, o clarificare de termeni este un prim pas absolut necesar.

Reacţia adversă alimentară se defineşte ca: orice răspuns anormal asociat cu ingestia, inhalarea sau contactul cu un anumit aliment, component sau aditiv alimentar.

Intoleranţa alimentară se referă la un răspuns advers la alimente, legat fie de proprietăţile alimentului (toxine, compuşi farmacologici activi), fie de caracteristicile gazdei (boli metabolice, deficite enzimatice, cum sunt cel în lactază, fructază, diaminooxidază, alcool dehidrogenază etc.). Intoleranţa la lactoză (un dizaharid) se datorează unui deficit enzimatic în lactază. Face parte din grupul intoleranţelor alimentare, caracterizate prin mecanism neimun. Spre deosebire de mecanismul alergic, mecanismul fiziopatologic al intoleranţelor în general face ca reacţia adversă a organismului să nu fie reproductibilă de fiecare dată când respectivul component alimentar ofensator pentru organism e ingerat, ci să fie dependentă de doza administrată.

Alergia alimentară se defineşte ca un răspuns imunologic anormal la alimente, care are loc la indivizii predispuşi. Reacţiile alergice alimentare sunt reproductibile de fiecare dată când se ingeră alimentul responsabil de alergie, reacţia alergică nefiind în general dependentă de doză. Responsabile pentru alergiile la laptele de vacă sunt fracţiunile proteice din laptele de vacă şi alte mamifere (în principal, beta 2 lactoglobulina, dar şi cazeina, alfalactalbumina şi albumina serică bovină). Mecanismele alergiei la proteinele din laptele de vacă pot fi imediate, IgE mediate sau întârziate, cu mecanism mixt sau celular. Dacă reacţiile IgE mediate la componentele proteice din lapte şi lactate sunt uşor de suspicionat clinic şi mult mai uşor de demonstrat prin dozarea IgE specifice şi/sau prin teste cutanate de tip skin prick test, alergia la lapte cu manifestări digestive de tip esofagită cu eozinofile, proctocolită, gastroenterită alergică sau sindromul enterocolitei induse de proteinele alimentare sunt non-IgE mediate, cu mecanism întârziat, mai greu de demonstrat prin examinări complementare. Intoleranţa la lactoză, fie înnăscută, fie dobândită, se manifestă cu disconfort digestiv şi diaree, ceea ce constituie un element generator de confuzie suplimentar între entităţile care se încadrează ştiinţific ca reacţie adversă alimentară la laptele de mamifere şi componentele lui.

Fiziopatologia deficitului de lactază

Lactaza este o enzimă, o -galactozidază, cunoscută şi sub numele de lactat florizin (phlorizin) hidrolază (LPH), cu structură tetramerică. Lactaza este sintetizată ca o propolipeptidă de 220 kDa care suferă modificări posttranscripţionale pe parcursul transportului la suprafaţa celulei, devenind o proteină de 150 kDa⁽¹⁾. Ea dimerizează la nivelul marginii în perie pentru a forma enzima activă. Factorii lumenului contribuie, de altfel, la modificările proteinei pentru a produce enzima activă, prin clivarea a doi aminoacizi de către tripsina pancreatică⁽²⁾.

Lactaza se găseşte la nivelul marginii în perie a epiteliului intestinal şi este sintetizată de enterocitul matur. Ea hidrolizează descompunerea lactozei în glucoză şi galactoză, care se absorb la nivelul epiteliului intestinal⁽¹⁾. Glucoza este utilizată ca sursă de energie, iar galactoza devine componentă a glicolipidelor şi glicoproteinelor.

Lactaza are de fapt două activităţi cunoscute: o activitate -galactozidazică care hidrolizează lactoza şi o activitate -glucozidazică care hidrolizează florizina, o dizaharidă care se găseşte în rădăcinile unor plante din familia Rosaceae sau în alge⁽¹⁾.

Hidroliza lactozei are loc în jejun, unde concentraţia bacteriană este mică, drept urmare numai o cantitate mică de lactoză e fermentată la acest nivel.

Lactoza este un dizaharid prezent în laptele mamiferelor şi se găseşte în cantităţi de 7,2 g/100 ml în laptele uman şi de 4,7 g/100 ml în laptele de vacă⁽³⁾.

Activitatea lactazei este importantă mai ales în perioada de sugar, când laptele este principala sursă nutriţională. Din luna a opta de sarcină, activitatea lactazei poate fi detectată la suprafaţa mucoasei intestinale. Activitatea creşte până în săptămâna a 34-a, iar la naştere expresia lactazei ajunge la apogeu^(4-6).

Lactoza este principalul carbohidrat care se găseşte în laptele uman, în proporţie mai mare ca în laptele de vacă, însă lactoza din laptele de mamă are o digestibilitate crescută.

În mod fiziologic, la nou-născuţi lactaza are o activitate crescută, urmând ca pe parcurs concentraţia ei să scadă, rezultând deficitul primar de lactază de tip adult (hipolactazia sau nonpersistenţa lactazei), situaţie întâlnită la majoritatea indivizilor de pe glob. În zona noastră geografică, deficitul primar al lactazei de tip adult poate fi manifest clinic mai ales după vârsta de 1 an. În anumite situaţii, deficitul congenital de lactază de tip adult se poate valida clinic mai devreme chiar şi în rândul sugarilor.

Deficitul congenital de lactază de tip infantil prezent de la naştere este rarisim, însumând câteva zeci de cazuri raportate. În această situaţie, chiar copiii alimentaţi natural au o intoleranţă la lactoză manifestă de la naştere.

La aproximativ 30% din populaţia globului activitatea crescută a lactazei persistă după înţărcare chiar şi la maturitate (persistenţa lactazei).

Când lactoza nu poate fi scindată la nivelul intestinului subţire (din cauza insuficienţei lactazei) şi este absorbită ulterior în sânge, aceasta trece în intestinul gros, unde are loc fermentaţia produsă de bacterii. Acest proces conduce la producţia de gaze şi acumularea de apă, având ca efect simptome gastrointestinale supărătoare.

Simptomele intoleranţei la lactoză sunt relativ comune în rândul copiilor şi adolescenţilor, însă nu implică neapărat afectarea integrităţii peretelui intestinal.

Lactoza nedigerată este fermentată de microflora colonului, cu producere de hidrogen detectabil în excreţia pulmonară. Dacă laptele brut este lăsat în condiţii de mediu adecvate, acesta ar putea să fermenteze spontan sub acţiunea acidului lactic bacterian aflat natural în lapte, conducând la un lapte acru sau la un produs asemănător iaurtului.

Lactoza neabsorbită în intestinul subţire ajunge la nivelul colonului. Anumite tipuri de bacterii care se găsesc la acest nivel, printre care şi LAB (bacterii ale acidului lactic), produc şi ele lactază. Când întâlnesc lactoza, aceste bacterii folosesc propria lor lactază pentru a descompune lactoza în acid lactic. Activitatea lactazei este eficientă la un pH de 6-8 (în intestinul subţire). În colon, pH-ul scade la 4, iar activitatea LAB poate să scadă, lăsând lactoza nefermentată – de aici simptomele de intoleranţă la unii indivizi.

Efectul este, în fond, benefic, pentru că, prin activitatea bacteriilor care fermentează lactoza, scade pH-ul fecal, favorizând anumite microorganisme (Bifidobacterium, specii de Lactobacillus) în loc de potenţiali patogeni (Proteus spp., Escherichia coli şi specii de Klebsiella)⁽⁷⁾.

Simptomele tipice ale intoleranţei la lactoză includ: durere abdominală, balonare, flatulenţă, borborisme şi uneori greaţă şi diaree. În unele cazuri, motilitatea gastrointestinală scade şi pacienţii pot prezenta, paradoxal, constipaţie, posibil consecinţa producţiei de metan.

Durerea abdominală şi balonarea sunt cauzate de fermentaţia colonică a lactozei neabsorbite cu producerea de acizi graşi cu lanţuri scurte (short-chain fatty acids; SCFA), hidrogen, metan, dioxid de carbon, substanţe care cresc timpul de tranzit intestinal şi presiunea din colon. Acidifierea conţinutului colonic şi creşterea presiunii osmotice duc la o secreţie importantă de electroliţi şi apă, iar tranzitul este accelerat.

Pe lângă simptomele prezentate, pot exista simptome extraintestinale, precum: cefalee, dureri musculare, prurit, rinită, eczemă, astm, aritmie cardiacă.

Abilitatea variabilă a microflorei colonice de a fermenta lactoza explică de ce diferiţi pacienţi pot avea niveluri diferite de toleranţă. Lactaza nu este o enzimă inductibilă, dar continuarea consumării lactozei scade excreţia de hidrogen şi severitatea simptomelor gastrointestinale. Descreşterea excreţiei de hidrogen nu este neapărat datorată creşterii digestiei lactozei, ci mai degrabă unui fenomen de adaptare.

Microflora are un rol important în procesarea lactozei la nivelul colonului, prin urmare procesarea lactozei malabsorbite poate juca un rol în intoleranţa lactozei. Fermentaţia din colon a lactozei ar influenţa apariţia intoleranţei la lactoză, fie agravând-o, fie atenuând-o, totul depinde de balanţa dintre abilitatea microflorei de a fermenta lactoza şi abilitatea colonului de a îndepărta metaboliţii rezultaţi.

Clasificarea deficitului de lactază

Există două tipuri principale ale deficitului de lactază, astfel:

• deficit primar, congenital, genetic (de tip infantil şi de tip adult);

• deficit secundar (cauzat de infecţii, alergii, boala celiacă, în general de boli care afectează marginea în perie a epiteliului intestinal, pentru că lactaza este o enzimă produsă de enterocitele mature care „locuiesc” la nivelul vârfurilor vilozităţilor intestinale).

Deficitul primar de tip infantil (congenital) este extrem de rar, fiind publicate doar câteva zeci de cazuri în literatură⁽⁸⁾. Este o boală autozomal recesivă care se manifestă de la vârsta de nou-născut printr-o diaree abundentă încă din primele zile de viaţă. Simptomele apar de îndată ce copilul este alăptat sau i se administrează o formulă de lapte care conţine lactoză, apărând diaree abundentă, osmotică, severă, cu deshidratare, acidoză metabolică şi pierdere în greutate progresivă din primele zile de viaţă. Mucoasa este histologic normală, dar concentraţia lactazei este foarte scăzută sau zero. Patologia trebuie recunoscută şi tratată rapid, din cauza deshidratării şi a pierderii de electroliţi. Tratamentul este simplu, prin înlocuirea şi substituţia laptelui de mamă sau a formulei de lapte cu formule de lapte fără lactoză.

Când activitatea lactazei rămâne crescută pe tot parcursul vieţii, vorbim despre persistenţa lactazei.

La majoritatea populaţiei, activitatea lactazei descreşte pe parcursul copilăriei (în primii cinci ani), acest proces fiind numit nonpersistenţa lactazei⁽⁹⁾. Dacă majoritatea defineşte normalitatea, am putea afirma că persistenţa unui toleranţe pentru cantităţi mari de lactoză la vârsta adult este de fapt abaterea de la normă. Deficitul primar de tip adult (hipolactazia) este cel mai comun deficit enzimatic din lume care conduce la intoleranţa pentru lactoză. Acesta se referă la un deficit absolut sau relativ de lactază. Deficitul este diferit de la o persoană la alta, depinde de etnie, rasă, zonă geografică, cu o activitate restantă mai mult sau mai puţin importantă. În realitate, această intoleranţă primară la lactoză nu este o patologie, ci expresia unei adaptări normale la schimbările alimentare care survin pe măsura dezvoltării⁽¹⁰⁾. Se estimează că 75% din populaţia lumii suferă de deficit primar de lactază. Pierderea funcţiei lactazei are loc de obicei în primii trei-cinci ani de viaţă⁽⁹⁾.

Cu toate acestea, în anumite părţi ale lumii, persoanele care sunt afectate de scăderea cu vârsta a activităţii lactazei pot consuma cantităţi moderate de lapte sau produse lactate, fără a avea disconfort sau simptome specifice.

Deficitul secundar de lactază, nongenetic, dobândit, implică o condiţie patologică responsabilă pentru deficitul de lactază şi implicit pentru malabsorbţia lactozei. Poate fi prezent la orice vârstă, dar apare în special la sugar.

Etiologia include adesea infecţii acute virale (mai ales rotavirus), cauzând leziuni la nivelul intestinului subţire, cu pierderea lactazei din celulele epiteliale de la nivelul vililor⁽⁷⁾. Celulele tinere care înlocuiesc enterocitele mature afectate de inflamaţie sunt adesea deficiente în lactază, de unde rezultă un deficit secundar de lactază şi malabsorbţia lactozei. Totuşi, s-a demonstrat că malabsorbţia lactozei nu e cu adevărat semnificativă într-o diaree acută fără deshidratare severă⁽⁷⁾, de aceea recomandările Societăţii Europene de Gastroenterologie, Hepatologie şi Nutriţie Pediatrică (ESPGHAN) nu sunt ferme privind utilitatea înlocuirii formulei de lapte standard cu o formulă delactozată în caz de gastroenterită acută necomplicată⁽¹¹⁾.

Sugarul mic şi malnutritul au risc mai mare de a evolua cu intoleranţă secundară la lactoză după o boală diareică acută, deoarece are loc o atrofiere a intestinului subţire⁽⁷⁾.

Criptosporidioza şi giardiaza sunt incriminate în malabsorbţia secundară a lactozei prin afectarea directă a celulelor epiteliale de către parazit. Deficitul secundar de lactază cu simptome clinice de intoleranţă la lactoză poate fi întâlnit şi în boala celiacă, boala Crohn, enteropatia datorată iradierii, chiar şi în unele alergii alimentare sau post-chimioterapie, în general după orice diaree severă sau prelungită⁽⁷⁾.

Tratamentul diareii acute nu necesită de obicei eliminarea lactozei din dietă, ci mai degrabă tratamentul patologiei de bază. Totuşi, în bolile digestive unde există suferinţă veche a mucoasei, în prima etapa a terapiei, temporar trebuie exclusă şi lactoza din alimentaţie, pe lângă tratamentul bolii de fond, până se reface marginea în perie.

Se cunoaşte şi un deficit de lactază al prematurului. Se descrie la prematurii cu vârstă mai mică de 34 de săptămâni (la care există de altfel şi un deficit al celorlalte dizaharidaze). Nivelul lactazei este foarte scăzut până la 30 de săptămâni de gestaţie şi între săptămânile 31 şi 35 este de abia la 70% din nivelul celei de la nou-născutul cu vârstă gestaţională între 35 şi 38 de săptămâni. Deci se poate întâmpla ca nou-născutul prematur să nu dispună de o activitate enzimatică suficientă pentru a digera nici măcar lactoza din laptele mamei⁽¹²⁾.

Genetica deficitului de lactază

Producţia lactazei este determinată genetic de o singură genă, numită LCT, localizată pe cromozomul 2, formată din 49336 de perechi de baze⁽¹³⁾. Gena lactazei fiind localizată pe un cromozom autozom, distribuţia pe sexe a deficitului de lactază este aproximativ egală⁽¹³⁾.

Gena LCT are 17 exoni⁽¹³⁾. Codează un transcript ARN format din 6274 de nucleotide. Lactaza este exprimată doar în enterocitele din intestinul subţire, mai ales în jejun. Mutaţiile în deficitul primar de lactază de tip adult sunt de tip SNP (single-nucleotide polymorphism), o mutaţie care afectează un singur nucleotid. Este general acceptat că indivizii cu nonpersistenţa lactazei au niveluri scăzute de ARN mesager al lactazei. Mutaţii care au avut loc în evoluţie – şi anume înlocuirea la nivel de ADN a citozinei (C) cu timină (T) şi a guaninei (G) cu adenină (A) la nivelul genei lactazei – permit unor indivizi să digere lactoza pe tot parcursul vieţii. S-a demonstrat că variantele C/T 13910 şi G/A 22018 ale ADN-ului situate în amonte de gena care codifică LPH, sunt asociate cu reducerea activităţii lactazei.

Genotipul CC indică nonpersistenţa lactazei, genotipul TT indică persistenţa lactazei, iar cel CT caracterizează o activitate enzimatică intermediară. Studii recente au arătat că mutaţia C/T 13910 este dominantă şi alela C este legată de un declin al expresiei ARNm lactazei.

Există dovezi că indivizii heterozigoţi fie pentru C/T 13910, fie pentru G/A 22018 a mutaţiei SNP au activitatea lactazei intermediară şi sunt mai predispuşi la validarea clinică a predispoziţiei pentru intoleranţa la lactoză în condiţii de stres sau infecţii gastrointestinale. În plus, aceste mutaţii nu furnizează destule explicaţii în ceea ce priveşte indivizii cu genotipuri homozigote AA şi TT, ambii cu persistenţa lactazei, care pot ocazional dezvolta intoleranţă la lactoză (numită deficienţă dobândită).

Mutaţiile C-13910 şi G-22018 care sunt localizate în vecinătatea intronilor genei MCM6 se corelează în 100% sau 97% dintre cazuri cu fenotipul hipolactaziei de tip adult (HTA)⁽¹³⁾.

Toţi membrii familiilor studiate cu HTA sunt homozigoţi cu ambele mutaţii prezente. Mutaţia T-13910 este situată într-o secvenţă de amplificare a transcripţiei care activează mai puternic activitatea promotorului LCT decât a variantei corespunzătoare C-13910.

Efectul potenţiator al T-13910 compensează pentru schimbările de dezvoltare care apar în mod normal după înţărcare şi este capabil să păstreze gena LCT transcripţional activă, rezultând fenotipul LPH rezistent.

Deficitul congenital de lactază de tip infantil este o patologie autozomal recesivă, unde concentraţia lactazei e foarte scăzută sau egală cu zero.

La copiii cu deficit congenital de lactază de tip infantil, Kuokkanen şi colaboratorii au găsit în 2006 cinci mutaţii distincte la nivelul regiunii de codare a genei LCT⁽¹⁴⁾.

Trei dintre ele erau prezise să conducă la trunchierea prematură a lactazei, iar două au fost mutaţii rezultate din substituţiile aminoacizilor. La 27 din 32 de pacienţi au decelat o stare homozigotă pentru o mutaţie non-sens 4170TA (Y1390X;603202.0001), pe care au numit-o „Fin major”. Alţi pacienţi au fost heterozigoţi compuşi. În acest caz, corespondentul mutaţiei este afectarea structurii proteinei, cu inactivarea enzimei.

În concluzie, ambele deficite genetice în lactază cu transmitere autozomal recesivă, deficitul congenital de lactază de tip infantil şi deficitul primar în lactază de tip adult, sunt înrudite cu variante ale ADN-ului care afectează gena LCT, dar sunt mediate prin mecanisme moleculare complet diferite. Mutaţiile din deficitul congenital de lactază de tip infantil au consecinţe directe asupra nivelului de LPH, pentru că mutaţia cauzează o descompunere non-sens ARNm mediată a alelelor afectate. În cazul hipolactaziei de tip adult, mutaţia se datorează unei variante a elementului reglator, a promotorului genei.

Epidemiologia deficitului de lactază

Numeroase studii au comparat prevalenţa deficitului de lactază, însă trebuie evidenţiat aspectul-cheie care defineşte corectitudinea studiului – şi anume, metodologia.

Există studii care evaluează intoleranţa la lactoză bazându-se pe testele de toleranţă la lactoză, altele în care se evaluează malabsorbţia lactozei sau teste în care se evaluează activitatea actuală a lactazei.

Cea mai bună metodă de a evalua intoleranţa primară la lactoză este testarea genetică.

Majoritatea studiilor epidemiologice efectuate începând cu anii ’70 au evaluat nivelul de lactază prin dozarea glicemiei din sânge, a galactozei din urină sau prin testul respirator cu hidrogen.

Hipocrate a fost primul care a descris intoleranţa la lactoză aproximativ în jurul anului 400 î.H., dar semnele clinice au fost recunoscute abia în anii ’50⁽⁵⁾.

Mai mult de 70% din populaţia lumii sunt lactazo-nonpersistenţi, dar nu toţi sunt intoleranţi la lactoză, fiindcă mulţi factori genetici şi nutriţionali influenţează intoleranţa⁽¹⁰⁾.

Prevalenţa hipolactaziei de tip adult diferă între grupurile etnice.

Acesta depăşeşte 50% în America de Sud, Africa şi Asia, ajungând aproape de 100% în unele ţări asiatice. În SUA prevalenţa este în jur de 15% în rândul populaţiei albe, 53% pentru populaţia latină şi 80% pentru populaţia neagră. Australia şi Noua Zeelandă au prevalenţe de 6%, respectiv 9%.

În Europa, prevalenţa variază în funcţie de zonă, de la 2% în Scandinavia la 70% în Sicilia. S-a stabilit că două treimi din populaţia adultă de pe glob este lactazo-nonpersistentă. În Europa Centrală şi de Est prevalenţa hipolactaziei este de 38% în Polonia, 39% în Ungaria, 32% în Lituania şi 24% în Estonia. În nord-vestul Rusiei, nonpersistenţa lactazei variază între 16% şi 23%, independent de etnia populaţiilor care locuiesc în acea zonă. Prevalenţa în Italia variază la scară largă între regiuni, ajungând la 70% în sud. Persoanele cu origini în Sardinia au o distribuţie specifică a alelelor la mai mulţi loci, având un model genetic diferit faţă de Italia, zonele mediteraneene sau Europa având aceeaşi asociaţie genetică a hipolactaziei cu varianta C/T-13910 ca şi populaţia Europei de Nord. Studii recente au dovedit că în Sardinia nu există alela T/T. De asemenea, a fost demonstrat că în Sardinia hipolactazia de tip adult devine fenotipic evidentă la toţi indivizii cu vârste mai mari de 9 ani, sugerând că aceasta ar trebui considerată vârsta minimă la care testele genetice pentru nonpersistenţa lactazei ar putea fi aplicate în cadrul unor studii populaţionale^(15-19).

Studii recente ale prevalenţei genotipului hipolactaziei în anumite ţări europene au confirmat studiile anterioare bazate pe metode indirecte de diagnostic: frecvenţa genotipului C/C 13910 a fost găsită în procente de 17% în Finlanda, 11% în Suedia, 25% în Estonia şi 27% în Austria⁽²⁰⁾. Variabilitatea prevalenţei hipolactaziei poate fi explicată de ipoteza cultural-istorică, ce sugerează că persoanele cu activitatea lactazei crescută la maturitate au avut un avantaj în selecţia naturală. Persistenţa lactazei este, într-adevăr, mai frecventă în zone cu tradiţii vechi în producţia de lapte.

Declinul expresiei lactazei este uneori complet pe parcursul copilăriei, dar se poate ca acest lucru să se întâmple şi mai târziu, în adolescenţă. Rata pierderii activităţii lactazei variază în funcţie de etnie, dar explicaţia fiziologică pentru aceste diferenţe în sincronizare este necunoscută.

Chinezii şi japonezii pierd 80-90% din activitatea lactazei în primii trei-patru ani după înţărcare. Asiaticii pierd 60-70% de-a lungul câtorva ani după înţărcare, iar la cei din Europa de Nord poate dura chiar 18-20 de ani pentru ca expresia lactazei să ajungă la cel mai mic nivel⁽¹⁾.

În ciuda importanţei produselor lactate, mulţi indivizi evită aceste produse pentru a preveni simptomele considerate că apar din cauza maldigestiei lactozei. Cu toate acestea, rezultatele metaanalizelor care estimează incidenţa simptomelor intoleranţei la lactoză prin compararea apariţiei simptomelor printre intoleranţii la lactoză (după consumul de lapte sau alte produse lactate) comparativ cu placebo arată că lactoza nu este o cauză majoră a simptomelor la pacienţii cu malabsorbţie dacă respectă raportul de consum al produselor lactate – şi anume, echivalentul unei ceşti.

Manifestările clinice ale intoleranţei la lactoză cuprind ansamblul de simptome clinice rezultate din imposibilitatea de digerare a unor cantităţi semnificative de lactoză din cauza unei sinteze deficitare a lactazei la nivelul intestinului subţire. Pentru ca lactoza să poată fi absorbită, ea trebuie să fie metabolizată în cele două componente ale sale: glucoza şi galactoza. Când cantitatea de lactază este insuficientă pentru a realiza acest lucru, apar simptomele tipice acestei afecţiuni. Simptomele intoleranţei la lactoză includ dureri abdominale, balonare, flatulenţă, diaree, borborisme şi, în unele cazuri, greţuri şi vărsături.

Intensitatea simptomelor variază de la o persoană la alta şi este influenţată de anumiţi factori: cantitatea de lactoză consumată, activitatea restantă a lactazei, compoziţia florei colonului, durata de şedere a alimentelor în stomac, respectiv în intestinul subţire. Durata necesară stomacului pentru a se goli şi cea necesară tranzitului în intestinul subţire depind de compoziţia alimentară. Lichidele trec mai uşor prin tractul gastrointestinal decât alimentele solide. Proteinele şi grăsimile prelungesc timpul de tranzit. Cu cât alimentul rămâne un timp mai îndelungat în tractul digestiv, cu atât cantitatea de lactoză prezentă poate fi metabolizată şi mai bine tolerată. În majoritatea cazurilor, simptomele de intoleranţă la lactoză apar la un interval de 30 de minute până la două ore după o masă care a conţinut lactoză.

Originea simptomelor se datorează de fapt lactozei care ajunge în colon, nefiind metabolizată. Moleculele de lactoză pot antrena un efect osmotic, care se traduce prin creşterea conţinutului în apă şi sodiu în colon, putându-şi tripla cantitatea faţă de normal.

Durerile abdominale şi balonarea sunt cauzate de fermentaţia din colon a lactozei neabsorbite de către microflora bacteriană, conducând la producţia de SCFA (short-chain fatty acids), hidrogen, metan şi dioxid de carbon⁽¹⁾. Prin urmare, cresc timpul de tranzit intestinal şi presiunea intracolonică. Acidifierea conţinutului colonic şi creşterea presiunii osmotice a conţinutului rezultat din lactoza care nu a fost absorbită la nivelul ileonului sau colonului conduc la secreţia mărită a electroliţilor şi fluidelor, cu accelerarea timpului de tranzit intestinal, rezultând diareea.

Excreţia acizilor organici în materiile fecale le dă mirosul de oţet. Excoriaţiile perianale cauzate de scaunele acide sunt frecvente⁽¹⁾.

Diareea este mai pronunţată la copiii cu deficit secundar de lactază decât la cei cu deficit primar de tip adult. Accelerarea tranzitului reduce mai mult gradul de hidroliză a lactozei, deoarece timpul de contact dintre lactoză şi cantitatea de enzimă reziduală este scurtat⁽¹⁾.

Distensia abdominală şi crampele sunt probabil date de producţia de acid lactic şi butiric rezultată în urma  fermentaţiei lactozei. Raţionamentul medical trebuie făcut cu atenţie, mai ales când pacienţii prezintă simptome mai complexe, deoarece acestea pot fi coincidentale sau pot indica o alergie la proteinele laptelui de vacă, patologie care afectează mai mult de 20% dintre pacienţii ale căror simptome sugerează intoleranţă la lactoză. Alergia la proteinele laptelui de vacă este rară în rândul adulţilor, majoritatea pacienţilor cu alergie la proteinele laptelui de vacă fiind vindecaţi după vârsta de 3-5 ani.

Simptomele intoleranţei congenitale la lactoză de tip adult depind de vârsta pacientului: cu cât este mai în vârstă, cu atât simptomele sunt mai numeroase. Dezvoltarea simptomelor este asociată cu cantitatea de lactoză din dietă, cantitatea reziduală de lactază de la nivelul intestinului, cantitatea de produse ingerate care conţin lactoză, abilitatea florei colonului de a fermenta lactoza şi prezenţa unor patologii intestinale.

Mulţi indivizi cu această patologie subiacentă, diagnosticată sau nu, evită în mod instinctiv consumul unor mari cantităţi de lapte. Simptomele apar numai după ce o anumită cantitate de lapte sau produse lactate este consumată. Demonstrarea prin metode de laborator a nepersistenţei lactazei sau a malabsorbţiei lactozei nu înseamnă neapărat că pacientul va fi simptomatic.

Metode de diagnostic

Lactoza neabsorbită este substratul pentru bacteriile intestinale, în special cele din colon.

Bacteriile metabolizează lactoza producând acizi graşi volatili şi gaze, ceea ce duce la flatulenţă. Acizii graşi scad pH-ul fecal, făcând testul din pH-ul fecal nespecific, dar uneori este un marker de ajutor pentru malabsorbţia lactozei⁽¹⁾.

Când gazul intestinal produs de procesele metabolice bacteriene este suficient pentru a cauza stimularea sistemului nervos, are loc distensia abdominală şi, implicit, apariţia crampelor⁽¹⁾.

Simptomele gastrointestinale care apar în urma ingestiei de lapte pot fi derutante, iar prezenţa lor poate conduce la un diagnostic incorect al malabsorbţiei lactozei la persoane perfect capabile să digere lactoza.

Prin urmare, este necesar un test diagnostic pentru a identifica dacă simptomele apărute în urma ingestiei de lapte sau produse lactate sunt cauzate de malabsorbţia lactozei⁽¹⁾.

O anamneză corectă adeseori dezvăluie relaţia dintre ingestia lactozei şi apariţia simptomelor. Când este suspectată intoleranţa la lactoză, se poate încerca o probă terapeutică, ce constă într-o dietă fără lactoză, recomandată⁽¹⁾. Este important ca toate sursele de lactoză să fie eliminate. În general, se indică dieta fără lactoză pe o durată de aproximativ două săptămâni. Remiterea simptomelor prin dietă, urmată de reintroducerea produselor lactate cu reapariţia simptomatologiei, este o dovadă suficientă pentru a pune diagnosticul⁽¹⁾.

În cazuri mai subtile, testul respirator este cel mai puţin invaziv şi cel mai folositor pentru a diagnostica malabsorbţia lactozei. Se bazează pe principiul că unica sursă de producere a hidrogenului de către corpul uman este rezultatul fermentării bacteriilor din colon⁽⁷⁾. Testul s-a dovedit a fi mai de încredere decât anamneza, deoarece unii pacienţi sunt convinşi că sunt intoleranţi la lactoză şi li se dovedeşte contrariul. Testul se efectuează prin administrarea unei cantităţi standard de lactoză, 2 g/kg corp până la un maxim de 25 g, echivalentul unei cantităţi de lactoză conţinute în două-opt pahare de lapte. Acesta se face à jeun. Pacientul bea lactoza, apoi este supravegheat două-trei ore şi se măsoară la 60 de minute hidrogenul expirat. Testul este pozitiv când cantitatea de hidrogen este mai mare de 20 de părţi la milion⁽⁷⁾.

În practică, până de curând era cunoscut testul de toleranţă la lactoză care se folosea înainte ca testul respirator să devină disponibil. Intoleranţa la lactoză era diagnosticată datorită simptomelor prezente şi în urma pozitivării testului la lactoză după ingestia unei doze standard de lactoză de 1,75 g/kg corp sau 50 g/m² suprafaţă corporală, apoi se măsura glicemia din 30 în 30 de minute, timp de 2 ore. Dacă creşterea maximă a concentraţiei glicemiei în sânge era mai puţin de 25% din valoarea iniţială, se diagnostica malabsorbţia lactozei⁽⁷⁾.

Testul de toleranţă la lactoză nu a fost suficient de sensibil pentru a diagnostica dacă subiectul nu absoarbe lactoza. A oferit, de asemenea, deseori rezultate fals-pozitive din cauza lipsei de creştere a glicemiei, atribuită unui răspuns normal al insulinei. Dând rezultate fals-pozitive sau fals-negative numeroase, acest test a fost înlocuit cu testul respirator⁽⁴⁾.

Alte teste disponibile se pot face de preferinţă în colaborare cu un medic gastroenterolog, pentru a diagnostica intoleranţa la lactoză. Dacă este suspectată o altă cauză pentru intoleranţa secundară la lactoză, testele pentru patologii legate de cauze intestinale includ coprocultura, examenul de scaun (în special examenul coproparazitologic pentru paraziţii care afectează tractul intestinal superior, precum Giardia lambia şi speciile de Cryptosporidia), teste serologice pentru boala celiacă sau teste vizând decelarea unor imunodeficienţe umorale etc.⁽⁷⁾

Biopsia intestinală poate fi necesară pentru a des­co­peri eventuale suferinţe ale mucoasei intestinale care cauzează de fapt malabsorbţia lactozei.

Genotiparea este uşoară, rapidă şi are specificitate ridicată pentru gena lactazei. Poate ajuta la diferenţierea pacienţilor cu hipolactazie primară de tip adult de cei cu hipolactazie secundară⁽⁷⁾. Cu toate acestea, testul nu este considerat încă o analiză de rutină. Genotiparea poate fi efectuată fie dintr-o probă de sânge, fie din salivă. Tehnicile moderne sunt potrivite pentru genotiparea pacienţilor, care poate cuprinde orice combinaţie din cele trei mutaţii ale genei LCT, LCT 13907 C>G, LCT-13910 C>T şi LCT-13915 T>G.

Folosirea adecvată a acestor teste genetice ar putea exclude hipolactazia de tip adult drept cauza multiplelor simptome interpretate ca fiind simptome ale intoleranţei la lactoză, chiar dacă patologia este alta⁽⁷⁾.

Detectarea genotipului C/C 13910 nu constituie dovada că simptomele apărute sunt datorate hipolactaziei, însă detectarea genotipului C/T sau T/T ar constitui dovada esenţială că deficitul primar de lactază este cauza simptomatologiei pacientului.

Identificarea unui simplu test genetic pentru hipolactazia de tip adult este un progres semnificativ faţă de metodele precedente de diagnostic. În concluzie, identificarea recentă a mutaţiilor ADN asociate cu persistenţa sau nonpersistenţa lactazei permite analiza predispoziţiei genetice pentru maldigestia lactozei prin tehnici standard moleculare⁽⁷⁾.

În practica de zi cu zi, diagnosticul de intoleranţă la lactoză de tip adult se stabileşte în majoritatea cazurilor după vârsta de 1 an. În cele mai multe cazuri, pacienţii sunt internaţi din cauza unei enterocolite trenante care afectează marginea în perie de la nivelul intestinului subţire, când se validează mai repede sau mai zgomotos predispoziţia genetică pentru deficitul de lactază.

În România nu există studii publicate referitoare la intoleranţa la lactoză de tip adult, iar testarea genetică a intrat în uz doar în ultimii ani, rămânând o metodă de diagnostic care nu se efectuează de rutină.

Diagnostic diferenţial

În algoritmul diagnostic în cazul unui pacient cu simptome sugestive pentru intestin iritabil sau malabsorbţie protein-energetică se iau întotdeauna în considerare celelalte două entităţi mai frecvente şi mai cunoscute care duc la malabsorbţie, boala celiacă şi alergia alimentară.

Pacienţii cu disconfort legat de simptome gastrointestinale legate mai ales de alimentaţie reprezintă un grup numeros, care solicită consult şi sfaturi medicale. Acest tip de pacienţi pot fi o provocare de diagnostic pentru clinician. Aceştia au simptome precum: dureri abdominale periodice, regurgitări, diaree cronică nespecifică, dispepsie, dischinezie şi constipaţie. Tulburările funcţionale intestinale îi preocupă pe gastroenterologi. Elucidarea factorilor etiologici care stau la baza acestor simptome încă rămâne controversată.

În diagnosticul diferenţial al sindromului de intestin iritabil trebuie luaţi în calcul următorii factori etiologici: intoleranţa la lactoză, intoleranţa la alte dizaharide (fructoza), boala celiacă, parazitoze, alte patologii gastrointestinale (Helycobacter pylori, sindromul de intestin iritabil, diverticuloza colonică, formaţiuni tumorale)⁽⁷⁾. Intoleranţa la lactoză nu e echivalentă cu sindromul de intestin iritabil. Aceasta are adesea simptome asemănătoare cu sindromul de intestin iritabil (IBS). În IBS, chiar dacă simptomele apar şi după consumul de lapte, nu indică neapărat intoleranţa la lactoză. Când dieta cu lactoză şi cea fără lactoză cauzează aceleaşi simptome, se poate suspecta sindromul de intestin iritabil.

După cum am afirmat în introducere, alergiile alimentare sunt în general non-IgE mediate, ancheta alimentară şi testul de provocare fiind esenţiale în diagnostic.

Boala celiacă, boală autoimună, care în mod clasic se asociază şi cu deficit secundar de lactază, nu exclude posibilitatea ca acelaşi pacient să aibă un genotip favorizant pentru un deficit permanent de lactază de tip adult. În mod clasic, după instituirea regimului alimentar de eliminare a glutenului din alimentaţie, odată cu refacerea marginii în perie, sediul lactozei, pacientul ar trebui să poată tolera lactoza. La cazurile cu boală celiacă la care, după instituirea regimului fără gluten, serologia se negativează, dar nu se dobândeşte toleranţa la lactoză, este posibil să fim puşi în faţa unei duble afecţiuni, prin mecanism autoimun şi prin deficit enzimatic, fiecare cu loci de predispoziţie genetică specifici.

Metode de tratament

Tratamentul depinde de tipul de deficit care stă la baza intoleranţei la lactoză.

În deficitul primar de lactază de tip adult, dezvoltarea simptomelor apare în funcţie de cantitatea de lactoză ingerată necesară lactazei să ajungă la saturaţie. Prin urmare, multe persoane cu deficit primar de lactază pot ingera până la 240 ml de lapte (12 g de lactoză) fără apariţia simptomelor⁽⁷⁾. Tendinţa de a creşte mărimea porţiilor determină persoanele să consume cantităţi de lactoză mai mari decât cele care pot fi tolerate. Lactoza dintr-o porţie de iaurt, shake sau lapte poate depăşi cantitatea tolerată de cei cu malabsorbţie. Se recomandă consumarea unui singur produs lactat pe zi. Iaurtul, brânza de vacă şi caşcavalul sunt mai bine tolerate, deoarece lactoza este parţial hidrolizată de bacterii în timpul procesului de preparare.

Chiar la pacienţii cu nonpersistenţa lactazei, tratamentul se impune exclusiv numai în prezenţa simptomelor de intoleranţă. Excluderea din dietă a produselor lactate poate avea consecinţe nutriţionale serioase asupra organismului.

De exemplu, o dietă fără lactoză duce la o ingestie redusă de calciului, fosforului şi vitaminelor, care poate fi asociată cu scăderea densităţii osoase⁽²¹⁾. S-a încercat să se găsească alternative, cum ar fi preparate de lactază exogene, iaurturi şi probiotice, tocmai pentru a prelungi timpul de contact dintre enzimă şi substratul intestinului.

Este bine cunoscut că produsele din laptele fermentat îmbunătăţesc digestia lactozei şi simptomele intoleranţei la lactoză⁽⁷⁾.

Folosirea laptelui fermentat se bazează pe prezenţa lactazei endogene a microorganismelor din iaurt. Iaurtul este procesat din lapte incubat mai ales cu două specii de bacterii ale acidului lactic, L. bulgaricus şi S. thermophilus. Aceste microorganisme participă la hidroliza lactozei în procesul de fermentaţie şi apoi la digestia lactozei. S-a calculat că fermentaţia descreşte conţinutul în lactoză cu 25-50%. Structura membranei celulare a bacteriilor acidului lactic joacă un rol-cheie în viabilitatea -galactozidazei. S-a demonstrat că L. bulgaricus este o alegere mai bună pentru fabricarea produselor de lapte nefermentat. Structurile membranelor celulare ale lui L. bulgaricus sunt mai puţin rezistente decât cele ale L. acidophilus, cu o capacitate bună de a elibera enzima⁽⁴⁾. Pentru o eliberare efectivă a-galactozidazei, bacteriile au nevoie de un perete intact, ca mecanism al enzimei de-a lungul pasajului gastric şi împotriva acţiunii bilei.

Administrarea de -galactozidază exogenă procurată din drojdie sau fungi reprezintă o posibilă strategie pentru deficitul primar de lactază.

Enzima poate fi adăugată sub formă lichidă în lapte înainte să fie consumat sau administrată ca o formă solidă, cum ar fi în tablete sau capsule. Câteva studii au fost efectuate prin adăugarea enzimei solubile în lapte cu câteva ore înainte de consumare, obţinându-se o formă de lapte „preincubată”. Această strategie a fost eficientă în reducerea excreţiei hidrogenului respirator, precum şi în apariţia simptomelor.

Încercările au fost efectuate pe grupuri populaţionale foarte mici, nu au fost placebo-controlate, deci această formă de lapte preincubat nu este considerată practică. Laptele cu o cantitate de lactoză scăzută este laptele preincubat, unde lactoza este deja prehidrolizată, iar acest produs se comercializează.

În timp ce eficacitatea formei lichide exogene a lactazei în reducerea excreţiei de hidrogen şi a simptomelor este răspândită pe scară largă, rezultatele privind rata de eficienţă sunt discordante.

Originea diferitelor enzime poate juca un rol important. Se cunoaşte că aceeaşi doză de enzimă provenită de la diferite microorganisme poate avea eficacitate diferită în hidroliza lactozei. De fapt, s-a dovedit o eficacitate mai mare a lactazei derivate din Kluyveromyces lactis decât a enzimei obţinute din Aspergillus niger⁽²²⁾. Contribuţia lactazei restante la nivelul mucoasei intestinale ar putea explica variaţia simptomelor de intoleranţă la lactoză a pacienţilor. Mai mult decât atât, dozajul diferit al enzimei poate fi un alt factor care influenţează diferenţele. Este cunoscută importanţa dintre cantitatea de lactoză care trebuie hidrolizată şi unităţile de enzimă necesare. pH-ul stomacului şi al bilei poate influenţa eficienţa lactazei exogene.

Preparatele solide cu lactază sub formă de capsule sau tablete sunt alternative disponibile pentru înlocuirea enzimei. Aceste preparate sunt mai scumpe şi semnificativ mai puţin eficiente decât laptele hidrolizat, probabil ca urmare a inactivării gastrice a enzimei. Folosirea lor este indicată pentru produsele lactate solide. Administrarea suplimentelor de lactază exogenă, în special la ora mesei, s-a dovedit eficace şi fără efecte adverse. Persoanele cu deficit primar de lactază trebuie încurajate să crească progresiv şi regulat consumul de lapte. Expunerea continuă adeseori intensifică numărul şi eficienţa bacteriilor din colon de a metaboliza lactoza, producând mai puţine simptome. Eliminarea totală a lactozei din dietă poate înrăutăţi simptomele intoleranţei la lactoză în cazul în care lactoza este ingerată întâmplător sau reintrodusă.

Concluzie

Diagnosticul corect al intoleranţei la lactoză, mai ales la o vârstă mică, evită spitalizările repetate, apariţia sindromului la malabsorbţie cu malnutriţie consecutivă şi regimurile restrictive, costisitoare şi uneori inutile sau chiar nocive.  

Conflict of interests: The author declares no conflict of interests.