STADIUL ACTUAL AL CUNOAȘTERII

Managementul infecţiei pulmonare la pacienţii cu mucoviscidoză (fibroză chistică)

 Management of Pulmonary Infections in Patients with Cystic Fibrosis

First published: 12 martie 2015

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

DOI: 10.26416/Pedi.40.1.2015.4422

Abstract

Cystic fibrosis (CF) is the most common monogenic disease, potentially lethal, in Caucasian population with an autosomal recessive transmission. Although manifestations are extremely varied, the pulmonary disease drives the disease's outcome. Respiratory distress is the decisive factor in the evolution of patients with CF, pulmonary infections being the leading cause of morbidity and mortality. Germs as Pseudomonas aeruginosa and Staphylococcus aureus represent a very important problem in the disease management. Current guidelines recommend therapeutic strategies designed to prolong the life of patients with cystic fibrosis. This paper is a review of regimens and therapeutic possibilities in this fierce battle with cystic fibrosis.
 

Keywords
cystic fibrosis, pulmonary infection, therapy

Rezumat

Mucoviscidoza (fibroza chistică - FC) este cea mai frecventă boală monogenică potenţial letală a populaţiei de origine caucaziană, cu transmitere autozomală recesivă. Deşi manifestările sunt extrem de variate, afectarea pulmonară este cea care dictează prognosticul vital al bolii. Suferinţa respiratorie constituie elementul determinant în evoluţia bolnavului cu MV, infecţiile pulmonare fiind principala cauză de morbiditate şi mortalitate. Germeni ca Pseudomonas aeruginosa şi Staphylococcus aureus reprezintă o problemă deosebită în managementul bolii. Ghidurile actuale recomandă strategii terapeutice menite să prelungească viaţa pacienţilor cu fibroză chistică. Lucrarea de faţă este o trecere în revistă a regimurilor terapeutice şi a posibilităţilor terapeutice în lupta cu această cruntă maladie. 
 

Mucoviscidoza (fibroza chistică - FC) este cea mai frecventă boală monogenică potenţial letală a populaţiei de origine caucaziană cu transmitere autozomală recesivă(1) şi care se manifestă printr-un polimorfism clinic impresionant. Substratul genetic al mucoviscidozei (fibroza chistică) constă în existenţa unor mutaţii la nivelul genei ce reglează conductanţa transmembranară a clorului - CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), numită gena FC(2). Incidenţa bolii este variabilă, fiind de 1:2.000-2.500 de nou-născuţi(1). În ţara noastră, primul studiu efectuat în cadrul Clinicii II Pediatrie Timişoara, un studiu-pilot de screening neonatal prin test meconial, a stabilit o incidenţă de 1:2.054 - cifră apropiată de media europeană(3). Îmbunătăţirile aduse în îngrijirea pacienţilor cu FC au ameliorat rata de supravieţuire până după 40 de ani(4).

Fibroza chistică este o boală genetică recesivă heterogenă, datorată unor mutaţii la nivelul genei (genotip), care se manifestă printr-o multitudine de trăsături clinice (fenotip), asociate cu creşterea valorilor concentraţiei  de Cl- în sudoare.

Forma tipică sau clasică de mucoviscidoză se defineşte fenotipic prin(2):

  • patologie sino-pulmonară, exprimată prin: pneumopatie cronică obstructivă, bronşiectazii, infecţie pulmonară cronică, sinuzită cronică, polipoză nazală;

  • manifestări digestive: steatoree secundară insuficienţei pancreatice exocrine, diabet zaharat prin insuficienţă pancreatică endocrină, afectare hepatobiliară, pancreatite, ileus meconial sau sindrom de obstrucţie intestinală distală, prolaps rectal;

  • alte manifestări ca: deficit ponderal, infertilitate masculină, asociate cu creşterea concentraţiei clorurilor în sudoare.

Deşi manifestările sunt extrem de variate, afectarea pulmonară este cea care dictează prognosticul vital al bolii. Suferinţa respiratorie constituie elementul determinant în evoluţia bolnavului cu MV, infecţiile pulmonare fiind principala cauză de morbiditate şi mortalitate. Defectul genetic asociază un clearance mucociliar deficitar, cu formarea dopurilor de mucus, fapt ce favorizează infecţia pulmonară cu germeni ca Pseudomonas aeruginosa şi Staphylococcus aureus(6). Evoluţia infecţiei cronice este marcată de frecvente exacerbări ce duc la pierderea funcţiei pulmonare.

Patologia pulmonară prezentă la pacienţii cu FC comportă o abordare multidisciplinară, având ca obiective: controlul infecţiilor pulmonare, reducerea inflamaţiei, îmbunătăţirea clearance-ului mucociliar, cu scopul prezervării funcţiei pulmonare, a prevenirii complicaţiilor şi obţinerea unui status nutriţional optim pentru o calitate satisfăcătoare a vieţii.

Tratamentul antibiotic se face ghidat, în funcţie de severitatea simptomelor şi de germenele izolat, fiind agresiv de la început, în doze mai mari decât în alte afecţiuni, în cure prelungite, de 14-21 de zile, obligatoriu parenteral în momentele de exacerbare şi asociind terapiei parenterale administrarea antibioticelor în aerosoli(8).

Germenii frecvent întâlniţi, consideraţi „tradiţionali”, sunt Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Haemophilus influenza, iar germenii relativ „recenţi” sunt reprezentaţi de complexul Burkholderia, Stenotrophomonas maltophilia, Achromobacter xylosoxidans, micobacterii netuberculoase şi fungi ca Aspergillus fumigatus şi Candida albicans.

1. Infecţia cu Pseudomonas aeruginosa este o cauză majoră de morbiditate şi mortalitate la pacienţii cu FC, de aceea de identificarea precoce şi tratamentul profilactic al infecţiei cronice depinde, în mare măsură, evoluţia pacientului(9). Prima infecţie apare la sfârşitul primei decade de viaţă (de obicei) sau în decada a doua a vieţii, peste 80% din adulţi sunt infectaţi cronic. Sursa de infecţie este reprezentată de mediul umed şi cald, sol, plante, bazine de înot, echipamente medicale, mediu spitalicesc, infecţii încrucişate de la bolnav la bolnav sau de la purtători sănătoşi (cadre medicale) la bolnavi(10).

Primoinfecţia este definită de prima cultură pozitivă, când germenele este mobil, cu densitate mică, tulpini nonmucoide, nu a dezvoltat biofilm, în această etapă sterilizarea fiind posibilă(8). Sunt dovezi clare privind posibilitatea eradicării infecţiei pseudomonale, cu menţiunea că nu sunt date certe privind superioritatea unui regim terapeutic comparativ cu altul(5,11). Opţiunile terapeutice sunt reprezentate de administrarea de tobramicină inhalatorie (TIH), trei cure de câte 28 de zile alternativ, sau colimicină inhalatorie (CIH) 3 luni şi ciprofloxacin cu administrare orală(12), fiind obligatorie monitorizarea bacteriologică ulterioară. Eşecul eradicării primoinfecţiei cu Pseudomonas duce la cronicizare.

Infecţia cronică cu Pseudomonas aeruginosa este însoţită de o frecvenţă crescută a exacerbărilor, de pierderea funcţiei pulmonare şi scurtarea duratei de viaţă. Ghidurile americane recomandă administrarea cronică a TIH, în regim alternativ, indiferent de statusul funcţiei pulmonare şi pe o perioadă de timp nedefinită(13). Recomandările europene sunt similare, menţionându-se eficacitatea tobramicinei inhalatorii, mai ales la cei cu disfuncţie pulmonară medie/severă(14). Ca alternativă poate fi folosită colimicina inhalatorie, în administrare continuă(15), iar aztreonamul nebulizat arată o eficacitate bună, comparabilă cu administrarea TIH(16). În infecţia cronică se utilizează actualmente regimurile terapeutice inhalatorii, precum şi terapia cronică cu azitromicină per os, eficientă în privinţa scăderii numărului de exacerbări şi păstrarea funcţiei pulmonare(17), înregistrându-se chiar îmbunătăţirea parametrilor ventrilometrici bazali(18).

În unele centre se practică tratament regulat cu antibiotice, intravenos, la 3 luni, care pare să aibă eficienţă bună, fiind oarecum superpozabil cu tratamentul exacerbărilor. Alte antibiotice aflate în faza de studii se bazează pe preparate lipozomale, cu amikacina, ciprofloxacin, levofloxacin şi mai recent studiata CXA-101 - ocefalosporina antipseudomonas, care potenţează acţiunea altor antibiotice asupra tulpinilor multirezistente.

Exacerbare

În cazul unei exacerbări se recomandă asocierea a două antibiotice antipseudomonas administrate parenteral, b-lactamine sau carbapeneme, pe o perioadă de 14 (18)-21 de zile, în funcţie de starea clinică şi antibiogramă, completată ulterior cu 3 luni TIH sau CIH.

2. Staphylococcus aureus este cel mai comun germene izolat în sputa copiilor cu FC în prima decadă de viaţă şi se poate asocia cu Haemophilus influenza, Pseudomonas aeruginosa, Bulkholderia cepacia sau cu alţi germeni gram-negativi.

Tratamentul profilactic pe termen lung se practică în unele centre din Marea Britanie, cu flucloxacillin, protocol controversat, deoarece pare a favoriza infecţia cu Ps. Aeruginosa(18).

În cazul unei exacerbări a infecţiei pulmonare stafilococice cronice trebuie administrate cefalosporine de ultimă generaţie, în asociere cu aminoglicozid sau flucloxacillin, timp de 14-21 de zile(18). În cazul cronicizării infecţiei, antibiotice ca azitromicina, clindamicina, rifampicina sau linezolid, flucloxacillin pot fi utilizate cu rată bună de succes, în cazul tulpinilor meticilino-sensibile de stafilococ(19).

Staphylococcus aureus meticilino-rezistent (MRSA) este un germene redutabil, cu prevalenţă în creştere, sursa de infecţie fiind nosocomială, dar şi comunitară, iar infecţia se produce mai ales la bolnavii cu funcţie pulmonară precară. Tratamentul se impune în exacerbarea infecţiei stafilococice MRSA, cu linezolid, teicoplanin, vancomicină, dar şi la pacientul cu FC asimptomatic - purtătorii nazali de MRSA - tratament local (mupirocin)(19). Bolnavii cu culturi pozitive beneficiază de antibiotic pe cale orală, conform antibiogramei, plus terapie inhalatorie cu aminoglicozid.

3. Complexul Burkholderia include tulpini de B. multivorans, cepacia, cenocepacia, stabilis, vietnamiensis, dolosa, ambifaria, anthnia, pyrocinia, ubonensis, majoritatea infecţiilor fiind date de B. cenocepacia şi multivorans. Infecţia cu complexul Burkholderia este asociată cu creşterea morbidităţii şi reducerea marcată a speranţei de viaţă. Infecţia cu B. Cenocepacia determină o deteriorare clinică rapidă şi deces la mai mult de o treime dintre bolnavi, dar există şi pacienţi cu evoluţie bună, în ciuda infecţiei cronice cu Burkholderia. Sindromul cepacia, datorat B. cenocepacia subgrup A, tip ET-12, se caracterizează prin stare septică, deteriorarea stării generale, scădere ponderală, radiologic: infiltrate progresive, decesul instalându-se în săptămâni sau luni. Infecţia cu B. Multivorans este mai puţin severă decât cea cu B. Cenocepacia, nu se asociază cu morbiditate severă la bolnavii infectaţi cronic, evoluţia bolii fiind comparabilă cu a bolnavilor infectaţi cu Pseudomonas.

Tratamentul este foarte dificil, deoarece Burkholderia este rezistentă la cele mai multe antibiotice antipseudomonas. Exa­cerbările beneficiază de triplă combinaţie dintre b-lactamine sau carbapeneme sau temocillin cu aminoglicozid şi cloramfenicol, cotrimoxazol sau tetraciclină. La bolnavii coinfectaţi cu Pseudomonas se asociază tobramicină sau colimicină. Stenotrophomonas malthophlia (Pseudomonas malthophilia şi Xanthomonas malthophilia) este un germene aerob, gram-negativ, în mediu umed formează biofilm; factorii de risc pentru achiziţia germenului sunt utilizarea largă a antibioticelor, corticoterapia, statusul nutriţional precar, funcţia pulmonară redusă, infecţia cu Aspergillus fumigatus. Declinul funcţiei pulmonare este mai lent comparativ cu pacienţii infectaţi cu Ps. aeruginosa, dar unele centre consideră infecţia cu Stenotrophomonas malthophlia o contraindicaţie relativă pentru transplant pulmonar(20).

Tratamentul primoinfecţiei la bolnavii cu culturi pozitive se face conform antibiogramei, în infecţie cronică este utilă doxiciclina; în exacerbare se recomandă: b-lactamine (ceftazidim sau tazobactam) plus aztreonam, amoxicilină+acid clavulanic plus aztreonam, Stenotrophomonas malthophlia fiind rezistent la carbapeneme şi aminoglicozide. Un alt germene redutabil este Ralstonia picketti (Pseudomonas picketti, Burkholderia picketti), germene ubicuu, multirezistent, care se găseşte oriunde în mediu (apă, sol, vegetaţii), în spitale, pe echipamente medicale; este prezent la pacienţii spitalizaţi, cu stare generală gravă, de obicei este un germene tranzitor, dar infecţia se poate croniciza; terapia presupune administrarea de cotrimoxazol, ciprofloxacin, antibiotice antipseudomonas.

În fibroza chistică, patologia pulmonară este marcată de evoluţia infecţiilor bacteriene, iar antibioterapia trebuie adaptată conform celor mai noi protocoale terapeutice care şi-au dovedit eficienţa, în concordanţă cu sensibilitatea microbiană locală şi experienţa fiecărui centru. Sunt necesare studii viitoare pentru demonstrarea eficacităţii noilor terapii în speranţa unei vieţi mai bune pentru pacienţii cu fibroză chistică.   

Bibliografie

1. Rowe S., Miller B.S., J. Sorscher, - Cystic Fibrosis-N Engl. Med J 2005 352: 1992–2001.
2. Knowles MR, Durie PR. What is cystic fibrosis? N Engl J Med 2002;347: 439-442.
3. Popa I., Nicolau S., Cristescu A., Zagorca Popa şi colab: Rezultatele unui studiu-pilot în depistarea nou-născuţilor cu mucoviscidoză, Pediatria, 1988, 2, 151-158.
4. Dodge, J.A., Lewis, P.A., Stanton, M., and Wilsher, J. Cystic fibrosis mortality and survival in theUK:1947–2003.European Respiratory Journal, 2007; 29: 522–526.
5. Smyth A., Bell S.C., Bojcind S., Bryon M., Duff R., Flume P.A. European Cystic Fibrosis Society Standards of Care: Best Practice guidelines- Journal of Cystic Fibrosis 13 (2014) S23–S42.
6. Castellani C., Conway S., Smyth A.R, Stern M., ElbornJ.S. Standards of Care for Cystic Fibrosis ten years laterJournal of Cystic Fibrosis Volume 13, Supplement 1, S1-S60.
7. Popa I., Pop LL, Popa Z., Cîlt C., - Ghid de management în mucoviscidoză (fibroza chistică) – Revista Medicală Română, vol. LVI, Nr. 2 , 2009.
8. Doring G., Conway S., Hoiby N., Antibiotic therapy against Pseudomonas aeruginosa in CF: EurRespir J 2000 Oct;16(4):749-67.
9. Flume, P.A., Mogayzel, P.J., Robinson, K.A., Goss, C.H., Rosenblatt, R.L., Kuhn, R.J. et al. Cystic fibrosis pulmonary guidelines: treatment of pulmonary exacerbations. Am J Respir Crit Care Med. 2009; 180: 802–808.
10. Kerem E., et al. Standards of care for patients with cystic fibrosis: Journal of Cystic Fibrosis 2005, 7 – 26.
11. Langton-Hewer, S.C. and Smyth, A.R. Antibiotic strategies for eradicating Pseudomonas aeruginosa in people with cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev. 2006;.(updated 2010).
12. Antibiotic treatment for cystic fibrosis. Report of the UK Cystic Fibrosis Trust Antibiotic Group. UK Cystic Fibrosis Trust, London; 2009.
13. Mogayzel, P.J., Naureckas, E.T., Robinson, K.A., Mueller, G., Hadjiliadis, D., Hoag, J.B. et al. Cystic fibrosis pulmonary guidelines. Am J RespirCrit Care Med. 2013; 187: 680–689.
14. Pressler T., Bohmova C., Conway S., et al. Chronic Pseudomonas aeruginosa infection definition: EuroCareCFWorking Group report Journal of Cystic Fibrosis, Volume 10 Suppl 2 (2011) S75–S78.
15. Schuster, A., Haliburn, C., Döring, G., and Goldman, M.H. Group ft FS. Safety, efficacy and convenience of colistimethate sodium dry powder for inhalation (Colobreathe DPI) in patients with cystic fibrosis: a randomised study. Thorax. 2013; 68: 344–350.
16. Oermann, C.M., Retsch-Bogart, G.Z., Quittner, A.L., Gibson, R.L., McCoy, K.S., Montgomery, A.B. et al. An 18-month study of the safety and efficacy of repeated courses of inhaled aztreonam lysine in cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol. 2010; 45: 1121–1134.
17. Southern, K.W., Barker, P.M., Solis-Moya, A., and Patel, L. Macrolide antibiotics for cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev. 2012.
18. Flume P.A., O’Sullivan K.P., Robinson KA, Goss C.H., et al - Cystic Fibrosis Pulmonary Guidelines-Chronic Medications for Maintenance of Lung Health American Journal Of Respiratory and Critical Care vol 127, 2007.
19. Smyth AR., Prophylactic anti-staphylococcal antibiotics for cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev. 2012 Dec.
20. Vandamme P et al. Burkholderia cenocepacia sp. nov.—a new twist to an old story. Res Microbiol 2003, Volume 154, Issue 2, March 2003, Pages 91–96.

Articole din ediţiile anterioare

STADIUL ACTUAL AL CUNOAŞTERII | Ediţia 4 52 / 2018

Bronşiectaziile non-fibroză chistică – diagnostic şi management terapeutic

Daniela Marcela Ionescu

Bronşiectaziile non-fibroză chistică (NCFB) sunt încă o cauză im­por­tan­tă de boală pulmonară supurativă cronică, în ţările slab dezvoltate şi în ...

28 decembrie 2018
STADIUL ACTUAL AL CUNOAŞTERII | Ediţia 3 51 / 2018

Febra medicamentoasă

Roxana Mihaela Barbu, Maria Cristina Gavrilescu, Crînguţa Paraschiv, Răducu Ionuţ Popescu, Bogdan A. Stana, Carmen Daniela Ababei

Reacţiile adverse la medicamente reprezintă 10-15% dintre eve­ni­men­tele nedorite la pacienţii spitalizaţi în SUA. Dintre aces­tea, apro­xi­ma­tiv...

27 noiembrie 2018
PREZENTARE DE CAZ | Ediţia 4 52 / 2018

Chilomicronemia familială – cauză rară de dislipidemie la sugar

Ioana Țieranu, Maria Gica, Adrian Stanciu, Mihaela Bălgrădean

Chilomicronemia familială este o afecţiune rară a metabolis­mu­lui lipoproteinelor, determinată de deficitul de lipoprotein-li­pa­ză (LPL)/apolipop...

28 decembrie 2018
PAGINA REZIDENTULLUI | Ediţia 2 46 / 2017

Bronșiectaziile non-fibrochistice

Prof. dr. Evelina Moraru, Bogdan A. Stana, Anamaria Răgoșcă

Bronșiectazia este definită clinic prin dilatația per­ma­nen­tă și ireversibilă a calibrului bronhiilor, aso­cia­tă cu inflamația și infecția croni...

07 iunie 2017