GHID

Orientări de diagnostic în cazul creşterii transaminazelor la copil

 Diagnosis guidelines in elevated transaminases in children

First published: 11 aprilie 2018

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

DOI: 10.26416/Pedi.49.1.2018.1572

Abstract

Transaminases correspond to a vast territory in the body (heart, liver, kidney, brain, muscle) and are defined as enzymes involved in amino acid metabolism, having the ability to catalyze a particular type of reaction. In medical practice, the most commonly determined are transaminases glutamyl oxalacetic (TGO) and glutamylopyruvic transaminase (TGP). An increase in their serum concentration is premature, occurs in the context of hepatocyte necrosis and their values become positive before other tests reflecting the liver function. 

Keywords
transminases, hepatocyte necrosis, aminoacids

Rezumat

Transaminazele corespund unui teritoriu vast în organism (cord, ficat, rinichi, creier, muşchi) şi sunt definite drept enzime care sunt implicate în metabolismul aminoacizilor, având capacitatea de a cataliza un anumit tip de reacţie. În practica medicală, cel mai frecvent determinate sunt transaminaza glutamicoxalacetică (TGO) şi transaminaza glutamicopiruvică (TGP). O creştere a concentraţiei serice a acestora este precoce, are loc în contextul afecţiunilor însoţite de necroza hepatocitelor şi valorile lor se pozitivează înaintea celorlalte teste care reflectă statusul funcţional hepatic.

În practica medicală, explorarea ficatului impune realizarea unui număr semnificativ de probe funcţional-biochimice, deoarece acest organ îndeplineşte numeroase funcţii(3).

Întrucât suferinţa hepatică este exprimată de existenţa a numeroase sindroame, amintim dintre acestea sindromul bilio-excretor, investigat prin cercetarea pigmenţilor biliari (în sânge, urină şi în materii fecale), sindromul de hepatocitoliză, sindromul hepatopriv, cuprinzând tulburări ale metabolismelor protidic, lipidic şi glucidic, şi sindromul de hiperactivitate mezenchimală.

Statusul funcţional hepatic este redat cel mai fidel de valoarea enzimelor:

  • GPT (ALT) – Glutamic Piruvic Transaminaza (alanin transaminaza)
  • GOT (AST) – Glutamic Oxalacetic Transaminaza (aspartat transaminaza)
  • GGT (gama glutamil transferaza)
  • ALP (fosfataza alcalină)
  • LDH (lactat dehidrogenaza).

În practică suntem confruntaţi des cu modificări ale transaminazelor, aspect care se corelează cu manifestări clinice sau sunt asimptomatice.

Practicianul este solicitat să se orienteze rapid către un diagnostic din raţiuni epidemiologice şi din cauza angoasei familiei. Un tratament de protecţie fără un diagnostic bine susţinut este incorect din punct de vedere medical, deoarece există multe situaţii în care originea transaminazelor este extrahepatică sau când trans­aminazele cresc reactiv în boli hematologice, endocrine, renale etc.

Însă enzimele hepatice nu sunt teste funcţionale. Acest lucru trebuie bine precizat, deoarece valoarea lor devine îngrijorătoare şi practicianul trebuie să fie avizat că o scădere brutală a acestora este mai periculoasă, pentru că poate sugera o epuizare a sursei din hepatocite; multe cazuri cu ciroză pot avea transaminaze normale(7).

Adevăratele teste funcţionale hepatice sunt albumina serică, INR-ul şi bilirubina, pacienţii cu transaminaze crescute având în general o bună funcţionalitate hepatică.

Citoliza hepatică

Modificările histologice, umorale şi biochimice hepatice care survin în evoluţia necrozei hepatocitelor în urma unor agresiuni de orice natură definesc sindromul de hepatocitoliză. Necroza celulelor ficatului va determina trecerea în plasmă a diferitelor componente ale hepatocitelor, precum enzime, minerale şi vitamine(12).

Se estimează că 3-12% din populaţia generală are TGO/TGP crescute (după diverse studii), iar pacienţii cu valori crescute ale transaminazelor au în general o bună funcţionalitate hepatică.

ALT şi AST sunt enzime de tip transferaze, ale căror valori crescute sunt frecvent asociate lezării hepatocelulare sau afectării de tip inflamator(3).

AST – întâlnită în situsuri oarecum diferite faţă de ALT (musculatură scheletică, ţesut renal, miocard) – face ca valoarea crescută a acesteia să nu fie specifică lezării celulelor hepatice (de exemplu, efortul fizic susţinut poate determina creşterea tranzitorie a AST în sânge).

Raportul De Ritis reprezintă raportul dintre valoarea TGO şi valoarea TGP (TGO/TGP), iar valoarea normală a acestuia este mai mare de 1,5-1,3. Valori crescute ale acestui raport se înregistrează tranzitoriu la femeile însărcinate, la consumatorii cronici de alcool (hepatite de etiologie alcoolică, prin deficit de vitamina B6), în cazul cirozei hepatice şi al existenţei metastazelor hepatice.

Glutamic Piruvic Transaminaza (alanin transaminaza) – TGO (ALT)

Se localizează la nivel hepatic de trei ori mai mult faţă de alte ţesuturi, la nivelul musculaturii scheletice, al ţesutului miocardic, la nivel renal şi în pancreas.

ALT este considerat specific pentru afectarea hepatică, fiind indicator fidel chiar şi al leziunilor hepatice minime, spre deosebire de AST (aspartat transaminaza)(7). În cazul acesteia din urmă s-au înregistrat creşteri spectaculoase în condiţiile lezării ţesutului miocardic ca urmare a infarctului de miocard.

Alanin transaminaza este localizată la nivel hepatic exclusiv citoplasmatic, însă are o distribuţie bimodală, putând fi găsită şi la nivel mitocondrial.

Fenomenul de citoliză are loc în momentul alterării metabolismului energetic al hepatocitului, care poate surveni în urma acţiunii agenţilor infecţioşi sau toxici, determinând eliberarea în plasmă a componentelor citoplasmatice, în urma creşterii permeabilităţii membranei celulei hepatice.

Creşterea nivelului acestei enzime în ser este determinată de proporţia de hepatocite lezate şi de gradul leziunilor, de viteza cu care s-au produs agresiunile şi de viteza de excreţie în plasmă.

Aşadar, determinarea valorilor transaminazei relevă instalarea unei suferinţe hepatice, recomandările fiind explorarea acesteia în dinamică, întrucât valoarea crescută nu se corelează cu prognosticul şi cu severitatea afectării hepatice.

Glutamic Oxalacetic Transaminaza (aspartat transaminaza) – TGP (AST)

Este un indicator mai puţin specific al funcţiei hepatice, întrucât, spre deosebire de ALT, care se găseşte la nivel hepatic în principal, AST este întâlnită şi la nivelul ţesutului miocardic, al ficatului, al musculaturii scheletice, al ţesutului renal, al pancreasului, al splinei, al ţesutului cerebral şi pulmonar şi la nivelul eritrocitelor.

Este o enzimă biloculară, fiind localizată atât în mitocondrii, cât şi în citosol. Concentraţia acesteia în ser este determinată de numărul de hepatocite lezate, gradul distrucţiei şi de viteza cu care s-au produs agresiunile, ca în cazul ALT(7).
 

Figura 1. Algoritm de investigare a creşterii transaminazelor
Figura 1. Algoritm de investigare a creşterii transaminazelor

Teste biologice hepatice. Valori de referinţă

Există controverse referitoare la valorile normale la adult şi mai ales la copil(5).

NASPGHAN recomanda, în decembrie 2017, valoarea maximă a TGP de 26 U/L pentru băieţi şi 22 U/L pentru fete, indicând demararea încercării de a scădea valorile acestora doar când ajung la de peste două ori normalul şi doar în contextul prezenţei semnelor şi simptomelor specifice patologiilor hepatice(7).

S. Bussler şi colaboratorii au stabilit, prin intermediul unui studiu realizat în Germania, următoarele limite superioare normale ale ALT şi AST:

  • ALT:
    • 17,7 U/L – fete între 7,5 şi 9,5 ani
    • 18,5 U/L – băieţi la 11,5 ani
    • 14-20,3 U/L – prima parte a adolescenţei la fete
    • 17,1-21,1 U/L – prima parte a adolescenţei la băieţi
    • 24,1-31,7 U/L – adolescente
    • 29,9-38 U/L – adolescenţi
  • AST:
    • 23,1-46,1 U/L – fete
    • 25,7-47,6 U/L – băieţi
  • GGT:
    • 9,5-12 U/L – fete
    • 9,4-14,8 U/L – băieţi.
Figura 2. Reprezentare grafică a dinamicii valorilor transaminazelor şi bilirubinei, în hepatita acută ischemică (zona verde, respectiv zona galbenă) şi în hepatită acută virală (zona albastră, respectiv zona oranj)
Figura 2. Reprezentare grafică a dinamicii valorilor transaminazelor şi bilirubinei, în hepatita acută ischemică (zona verde, respectiv zona galbenă) şi în hepatită acută virală (zona albastră, respectiv zona oranj)
Figura 3. Reprezentare grafică a dinamicii transaminazelor în diferite patologii hepatice. De remarcat că valorile cele mai ridicate sunt în cazul hepatitelor acute, ischemice şi autoimune
Figura 3. Reprezentare grafică a dinamicii transaminazelor în diferite patologii hepatice. De remarcat că valorile cele mai ridicate sunt în cazul hepatitelor acute, ischemice şi autoimune


S-au realizat multiple studii pentru a stabili valorile normale ale transaminazelor şi variaţia lor în funcţie de vârstă, sex, IMC, stadiul pubertar, însă până în prezent nu s-a ajuns la un consens în ceea ce priveşte o valoare general valabilă a acestora.

  • Fosfataza alcalină: 30-120 u/L
  • Gama-glutamil transferaza: 0-42 u/L
  • Bilirubina: 0,3-1 mg/dl
  • Timpul de protrombină: 13-17 sec
  • Albumina: 3,5-5,3 g/dL(2).

Extrem de importante sunt contextul clinic în care apare creşterea transaminazelor şi realizarea de investigaţii pentru a observa dacă aceasta este izolată sau asociată cu alte modificări paraclinice.
 

Tabelul 1. Recomandări pentru determinarea transaminazelor
Tabelul 1. Recomandări pentru determinarea transaminazelor

Aşadar, pe lângă evidenţierea injuriei hepatice prin determinarea AST şi ALT, se va investiga şi funcţia de sinteză hepatică, prin evaluarea nivelului albuminei şi a timpului de coagulare quick, dar şi prezenţa sindromului de colestază, prin dozarea bilirubinei, ALP şi GGT(3).

Cauzele creşterii cronice ale transaminazelor pot fi de natură hepatică sau extrahepatică.
 

Tabelul 2. Medicamente, medicamente homeopatice şi droguri sau substanţe interzise care cauzează creşterea nivelului enzimelor hepatice
Tabelul 2. Medicamente, medicamente homeopatice şi droguri sau substanţe interzise care cauzează creşterea nivelului enzimelor hepatice

Printre cauzele de natură hepatică amintim hepatita cronică virală cu virus hepatitic B sau C (VHB, VHC), hepatita acută cu virus hepatitic E, hepatita toxică, hepatita autoimună (afecţiuni de natură inflamatorie), steatoza şi steato-hepatita nonalcoolică, abuzul de alcool (la adolescenţi), hemocromatoza, boala Wilson, fibroza chistică şi deficitul de alfa 1-antitripsină(11). De asemenea, afecţiunile cronice (ciroza), procesele neoplazice (afectarea primară – hepatom sau secundară – metastaze) şi afectarea mecanică (obstrucţie), exprimată prin colestaza intrahepatică, determină creşteri serice ale valorilor transaminazelor(9).
 

Figura 4. Testele-cheie necesare pentru investigarea creşterii cronice a transaminazelor şi posibile
Figura 4. Testele-cheie necesare pentru investigarea creşterii cronice a transaminazelor şi posibile

Printre cauzele extrahepatice care pot determina valori ridicate de natură cronică ale transaminazelor amintim intoleranţa la gluten (celiachia), miopatiile congenitale, miopatiile dobândite şi exerciţiul fizic susţinut.
 

Figura 5. Fibroscan
Figura 5. Fibroscan

Există anumiţi factori care duc la creşterea transaminazelor în condiţii normale, precum interferenţe analitice, un prânz copios, exerciţiu fizic recent, intens, garou prelungit, consumul de alcool, medicaţii simptomatice sau antibiotice, IMC crescut, dar şi sexul masculin(8).

Printre cauzele rare de creştere cronică a transaminazelor şi testele care confirmă diagnosticele respective se enumeră:

  • Hiperhemoliza: reticulocite, bilirubină
  • Afecţiuni musculare: CPK
  • Macro-ASAT: electroforeza proteinelor
  • Hipo- sau hipertiroidie: TSH
  • Insuficienţa suprarenală (test Synacthène)
  • Boala celiacă: anticorpi antiendomisium, anticorpi anti-transglutaminază tisulară, HLA
  • Anorexie mintală 

Realimentarea în nutriţia parenterală(11).
 

Figura 6. Spectrul cirozei hepatice nonalcoolice
Figura 6. Spectrul cirozei hepatice nonalcoolice

În practica medicală pot fi întâlnite, de asemenea, creşteri inexplicabile ale transaminazelor, cu răspuns negativ pentru Ag Hbs, Ag HBs, anticorpii anti-VHC, factorii antinucleari, AML, AMT, anticorpii anti-microsomi, alfa-1-antitripsină, ceruloplasmină, cuprurie şi saturaţia transferinei şi feritină crescute. În cazul în care nu a putut fi determinată cauza creşterii transaminazelor, este indicată reluarea anamnezei (boli genetice, teste rapide ale bolilor lizozomale, medicaţii, toxice etc.), cercetarea semnelor de boală cronică hepatică (examen clinic, ecografie) şi realizarea unui bilanţ biologic hepatic şi sistemic. Se pot utiliza, de asemenea, mijloace de diagnostic extrem de utile, precum APRI, fibrometrie, fibrotest, Hepascore, Fibroscan sau IRM.

Concluzii

  • Citoliza hepatică este definită ca o creştere a aminotransferazelor, la două determinări, într-o perioadă de şase luni. Ea trebuie cuantificată după modelul x valoarea normală.
  • Normalizarea la a doua determinare apare la 30% dintre cazuri.
  • Sindromul metabolic şi steatoza nonalcoolică reprezintă prima cauză de citoliză în momentul actual. Diverse cauze toxice sunt evocate şi se impune o anamneză insistentă la copii.
  • Citoliza rămâne neexplicată în 10% dintre cazuri.
  • Steatopatia reprezintă cauza a peste jumătate dintre modificările transaminazelor.
  • Mijloacele de diagnostic neinvazive au limitat mult valoarea biopsiei hepatice, care are rolul ei important în unele boli metabolice, genetice şi în steatoza nonalcoolică. 

 Conflict of interests: The authors declare no conflict of interests.

Bibliografie

  1. Battikhi MN, Battikhi EG. The seroepidemiology of hepatitis a virus in Amman, Jordan. New Microbiol. 2004; 27:215–20.
  2. Bussler S, Vogel M, Pietzner D, Harms K, Buzek T, Penke M, Händel N, Körner A, Baumann U, Kiess W, Flemming G. New pediatric percentiles of liver enzyme serum levels (ALT, AST, GGT): Effects of age, sex, BMI and pubertal stage. Hepatology. 2017;Sep 19.
  3. Lertudomphonwanit C, Balistreri WF. Chapter 25 – Pediatric Liver Disease In: Handbook of Liver Disease (Fourth Edition) Friedman LS, Martin P (ed.) Elsevier 2018; 335–350.
  4. Garcia-Cortes M, Stephens C, Lucena MI, et al. Causality assessment methods in drug induced liver injury: strengths and weaknesses. J Hepatol. 2011;55, 3: 683–691.
  5. Adeli K et al. National Survey of Adult and Pediatric Reference Intervals in Clinical Laboratories across Canada: A Report of the CSCC Working Group on Reference Interval Harmonization. Clin Biochem. 2017; Volume 50, Issues 16–17; 925-935.
  6. Liver Chemistry Abnormalities in Adults – Evaluation and Interpretation Effective Date. July 1, 2004, Available at: http://www.spitalmures.ro/_files/protocoale_terapeutice/laborator/liver.pdf
  7. Parkera ML, Adeliab K, Lévyc É, Delvinc E. Are universal upper reference limits for alanine aminotransferase (ALT) appropriate for assessing pediatric liver injury? Clinical Biochemistry. 2015; Volume 53, March; 55-57.
  8. Hegarty R, Deheragoda M, Fitzpatrick E, Dhawan A. Pediatric Fatty Liver Disease (PeFLD): all is not NAFLD – pathophysiological insights and approach to management. Journal of Hepatology. 2018; Available online: DOI:10.1016/j.jhep.2018.02.006
  9. Fleet SE, Lefkowitch JH, Lavine JE. Current Concepts in Pediatric Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Gastroenterology Clinics of North America.2017; Volume 46, Issue 2, 217-231.
  10. Toukan AU, Sharaiha ZK, Abu-el-Rob OA. The seroepidemiology of hepatitis a virus infection in Jordan. Trop Gastroenterol. 1988; 9:76–9.
  11. Vajro P. Transaminases and Pediatric Nonalcoholic Fatty Liver Disease Diagnosis. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2017; Nov; 65(5):e114.
  12. World Health Organization. Global Health Observatory: Life Tables by Country Jordan. 2015 [cited: 2015 Nov 11].