ACTUALITAŢI/UP-TO-DATE

Variaţii în metabolizarea medicamentelor la copil

 Interindividual variability of drug metabolization in children

First published: 18 decembrie 2019

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

DOI: 10.26416/Pedi.56.4.2019.2789

Abstract

Drugs metabolism consist in drug transformation in hy­dro­­soluble substances to facilitate their excretion. This pro­­cess appears initially in hepatocytes, generating inactive me­­ta­­bo­­lites, relatively non-toxic, but sometimes they can pro­­duce toxic effects. In the majority of cases, the differences be­tween child and adult consist in the ratio of metabolite pro­­duc­­tion compared with the administered drug in a higher measure than the newer metabolites which appear in pediatric population. The high interindividual variability could also mask the differences which appear between the ac­­ti­­vi­­ties of some metabolizing enzymes of drugs during growth.

Keywords
hepatic metabolization, enzymes, therapeutic agents

Rezumat

Metabolizarea medicamentelor constă în transformarea me­di­camentului în substanţe hidrosolubile pentru a facilita excreţia acestora. Aceste procese apar iniţial în hepatocite, generân­du-se metaboliţi inactivi relativ netoxici, însă aceştia uneori pot produce efecte toxice. În majoritatea cazurilor, diferenţele dintre copil şi adult constau în raportul dintre producţia de metaboliţi comparativ cu medicamentul administrat într-o măsură mai mare decât noii metaboliţi care apar la populaţia pediatrică. Variabilitatea mare interindividuală poate, de asemenea, să mascheze diferenţele care apar între activităţile unor enzime metabolizatoare ale medicamentelor în timpul creşterii.

Introducere

Afirmaţia conform căreia copiii nu sunt adulţi mai mici este valabilă în mod special atunci când se discută acţiunea farmacologică a unor medicamente. Aplicarea cunoştinţelor farmacocinetice şi farmacodinamice în aria pediatrică implică înţelegerea proceselor de maturare care au loc într-un organism aflat în transformare continuă de la nou-născuţii prematuri până la adolescenţi. De la naştere apar o serie de modificări anatomice, fiziologice şi biochimice care afectează farmacocinetica, farmacodinamica şi, prin urmare, şi biodisponibilitatea medicamentelor(1).

Ficatul reprezintă cel mai important organ pentru metabolizarea medicamentelor, constituind 5% din greutatea corpului la naştere şi doar 2% la adult(2).

Eliminarea medicamentelor depinde de un număr de factori care pot influenţa farmacocinetica xenobioticelor la om. Aceasta diferă adesea între populaţia adultă şi cea pediatrică. O serie de probleme practice şi dificultăţi întâmpinate au descurajat testarea medicamentelor în populaţia pediatrică din motive etice, tehnice şi logistice, aceasta fiind privită ca populaţie de risc.

Clearance-ul hepatic depinde de o serie de factori ce includ fluxul sangvin, activităţile enzimelor hepatice, sistemele de transport şi legarea de proteinele plasmatice. Este cunoscut faptul că fluxul sangvin şi nivelurile enzimelor metabolizatoare ale medicamentelor sunt reduse la copii, aceste enzime atingând nivelurile adultului în jurul vârstei de 1 an. Principalul obiectiv al metabolizării medicamentelor este acela de a transforma medicamentul în substanţe hidrosolubile şi de a facilita excreţia acestora. Aceste procese apar iniţial în hepatocite, generându-se metaboliţi inactivi relativ netoxici, însă aceştia uneori pot produce efecte toxice(1).

Metabolismul medicamentelor

Pentru prodroguri, medicamentul administrat este inactiv, însă metabolitul acestuia este activ. Mecanismele de metabolizare ale medicamentelor pot fi clasificate în reacţii de fază I sau II, primele implicând alterări structurale ale moleculei medicamentoase, iar ultimele constând în conjugarea cu o altă structură hidrosolubilă.

Reacţiile de fază I pot fi reacţii de oxidare, reducere şi hidroliză. Reacţiile de oxidare sunt frecvente şi se desfăşoară majoritar prin intermediul citocromului P450. Implicarea altor enzime în afara celor menţionate anterior în ceea ce priveşte metabolismul oxidativ al xenobioticelor suscită un interes tot mai mare(3).

Fazele I şi II ale căilor metabolice pot fi imature la naştere şi ulterior pot să sufere diferite transformări în cadrul procesului de maturare. Capacitatea diferită de a metaboliza un medicament în populaţia pediatrică poate produce concentraţii mai mici sau mai mari ale principiilor active, în funcţie de sistemul enzimatic implicat.

Există o serie de exemple de agenţi terapeutici care produc apariţia unor metaboliţi la copil care nu sunt în mod normal prezenţi la adult. Aceşti metaboliţi sunt responsabili pentru eficacitatea sau toxicitatea unor medicamente administrate la copil, un exemplu fiind reprezentat de producerea de cafeină la nou-născuţii care primesc teofilină(4). Alţi agenţi terapeutici care prezintă diferenţe în producerea de metaboliţi la copil sunt acidul valproic, paracetamolul, cloramfenicolul, cimetidina şi salicilamida.

În majoritatea cazurilor, diferenţele dintre copil şi adult constau în raportul dintre producţia de metaboliţi comparativ cu medicamentul administrat într-o măsură mai mare decât noii metaboliţi produşi de populaţia pediatrică, având în vedere faptul că populaţia pediatrică exprimă acelaşi complement de enzime ca şi populaţia adultă, deşi nivelul de expresie poate să varieze(2).

În general, clearance-ul metabolic fenotipic izoenzim specific este bazat pe factorii constituţionali de mediu şi genetici, dar în perioada neonatală timpurie reflectă în principal ontogeneza. Majoritatea izoenzimelor CYP (excepţie face CYP3A7) prezintă o activitate fenotipică scăzută până la naştere. Unele dintre acestea par să fie activate la naştere, în timp ce pentru altele naşterea reprezintă o etapă necesară, dar nu şi suficientă pentru activare(5).

Reacţii de fază I

Superfamilia de izoenzime CYP conţine peste 50 de proteine ce catalizează metabolismul oxidativ al multor medicamente şi substanţe chimice. Aceste enzime sunt localizate la nivelul membranei lipofile a reticulului endoplasmatic neted din ficat sau din alte ţesuturi care atunci când sunt izolate formează vezicule numite microzomi. Conţinutul total de citocrom P450 în ficatul fătului este cuprins între 30% şi 60% dintre valorile înregistrate la adult şi se apropie de valorile adultului în jurul vârstei de 10 ani.

Familiile CYP 1-4 sunt implicate în principal în metabolismul xenobioticelor, în timp ce alte familii CYP sunt implicate în principal în metabolismul substraturilor endogene. CYP-urile sunt responsabile pentru reacţiile de fază I ale celor mai des utilizate clinic medicamente şi sunt, de asemenea, responsabile pentru activarea multor substanţe toxice şi cancerigene(6).

Subfamilia CYP1A constă în două izoforme: CYP1A1 şi CYP1A2. CYP1A1 este localizată extrahepatic, în timp ce CYP1A2 este implicată în metabolismul aminelor aromatice, paracetamolului, imipraminei, fenacetinei, warfarinei, cafeinei şi teofilinei. În metabolizarea cafeinei şi teofilinei, CYP1A2 este implicată în reacţia de demetilare.

CYP1A2 are o activitate foarte scăzută la naştere, precum şi în primele 2-4 săptămâni de viaţă. Activitatea sa atinge nivelurile adultului la 4 luni şi chiar le depăşeşte la 1-2 ani, rămânând crescută până la pubertate, când începe să scadă până la nivelul adultului(7).

În populaţia pediatrică, CYP1A2 apare în microzomii nou-născutului, fiind detectabilă abia la copiii între 1 şi 3 luni, prezentând niveluri scăzute (aproximativ 30% din nivelurile de la adulţi) la copiii mai mici de 1 an. Aceasta atinge aproximativ 50% din valoarea de la adulţi la 1 an şi 81% la 2 ani.

N-3-demetilarea cafeinei depinde de CYP1A2 atât la adult, cât şi la nou-născut şi copil. Maturarea căilor metabolice ale cafeinei în copilărie este intens studiată atât pentru nou-născuţii prematuri, cât şi pentru copiii de vârstă mai mare. Demetilarea totală N-3 şi demetilarea cresc exponenţial cu vârsta postnatală şi cu procentul de grupări metil eliminate. N-3-demetilarea pare să fie uşor mai importantă la copiii mai mici comparativ cu adultul(2).

Subfamilia CYP2A constă în trei izoforme: CYP1A6, 2A7 şi 2A13. CYP1A2 catalizează 7-hidroxilarea-coumarin specifică. Până în prezent nu se cunosc multe detalii în ceea ce priveşte activarea acestei subfamilii în timpul dezvoltării. Totuşi, se cunoaşte faptul că CYP1A6 nu este exprimată în ficatul fetal. S-a arătat că excreţia urinară de 7-hidroxi-cumarină este similară la copiii de 6-13 ani cu cea a adultului(8).

Subfamilia CYP2C este implicată nu doar în metabolismul unui număr de agenţi terapeutici, cum ar fi anticonvulsivante şi AINS, ci şi în al warfarinei, omeprazolului, tolbutamidei, diazepamului şi propranololului, precum şi în metabolismul agenţilor endogeni, cum este acidul arahidonic(2). Izoenzimele CYP2C apar timpuriu în timpul perioadei neonatale. Deşi sunt abia detectabile la nou-născut, ele reprezintă 1/3 din valoarea înregistrată la adult la o lună şi rămân neschimbate până la 1 an(9). Valorile CYP2C9 înregistrează variaţii mai mici între 5 luni şi 18 ani, aceste variaţii fiind corelate cu modificările în farmacocinetica fenitoinei (anticonvulsivant) în perioada copilăriei. Pentru copiii născuţi prematur, timpul de înjumătăţire aparent al fenitoinei este prelungit (aproximativ 75 de ore) comparativ cu cei născuţi la termen, cu vârsta mai mică de o săptămână (20 de ore) sau cei până în două săptămâni (circa 8 ore)(10). Expresia CYP2C19 creşte liniar de la naştere pe perioada primelor 5 luni postnatale şi variază de 21 de ori la indivizii cu vârsta cuprinsă între 5 luni şi 10 ani. Peste această vârstă, expresia şi activitatea acestei proteine cu valori similare cu cele ale adultului.

Subfamilia CYP2D contribuie la metabolismul câtorva clase de medicamente, cum ar fi: antidepresivele triciclice şi non-triciclice, beta-blocante, antiaritmice, precum şi codeină, cinarizină, captopril şi ondansetron(11). În populaţia pediatrică s-a observat o creştere evidentă a expresiei proteinei CYP2D6 în timpul primei săptămâni postnatale, iar după 4 săptămâni, nivelurile de activitate sunt de aproximativ 20% din cele ale adultului. La copiii de până la 5 ani, nivelurile ating aproape 2/3 din nivelurile medii ale adultului(2).

CYP2D6 devine detectabilă după naştere, iar formarea metabolitului tramadolului care reflectă activitatea CYP2D6 apare rapid în apropierea momentului naşterii şi atinge 84% din valorile adultului după o lună. În afară de vârstă intervin şi alte covariante, cum ar fi: polimorfismul genetic sau diferite boli caracteristice care pot contribui, de asemenea, la variabilitatea interindividuală fenotipică observată(5).

CYP2D6 metabolizează aproximativ 10% din codeină într-un metabolit activ, respectiv morfină, precum şi tramadolul în O-desmetil-tramadol. Variaţii ale alelelor CYP2D6 pot altera metabolismul codeinei şi tramadolului şi deci pot să influenţeze efectele analge­zice şi toxice ale administrării acestora. Prezenţa enzimelor CYP2D6 metabolizatoare rapide schimbă metabolismul codeinei şi tramadolului masiv către morfină şi respectiv O-dismetil-tramadol. Nivelurile crescute ale acestor metaboliţi pot duce la complicaţii generate de supradozarea opioidelor, cum ar fi: sedare intensă, deprimare respiratorie şi moarte chiar la doze mici(12).

Subfamilia CYP2E. Din această subfamilie, CYP2E1 este implicată mai mult în metabolismul moleculelor mici, incluzând etanol, paracetamol şi anilină. În populaţia pediatrică, această izoenzimă creşte după naştere şi atinge 40% din valorile de la adulţi în primul an de viaţă şi 100% între 1 şi 10 ani(11).

Subfamilia CYP3A este implicată în oxidarea unui număr mare de substraturi şi reprezintă izoformele principale CYP prezente în ficat şi intestinul subţire. La copil, această subfamilie este cel mai probabil esenţială pentru metabolismul hormonilor steroizi de origine maternă placentară sau adenal fetală şi astfel este esenţială în dezvoltarea din stadiile timpurii.

CYP3A4 este exprimată în principal în ficatul adultului, în timp ce CYP3A7 este exprimată în principal în ficatul fetal. Expresia acesteia înregistrează maximum de activitate în prima săptămână după naştere, înaintea declinului progresiv către niveluri scăzute sau chiar absente la adult. Activitatea CYP3A4 este extrem de slabă sau absentă la făt şi creşte după naştere până la 30-40% din activitatea adultului după o lună(13).

Biotransformarea cisapridei (agonist serotoninergic 5-HT4) este mediată de către CYP3A4 doar cu o contribuţie minoră a CYP3A7. Metabolismul cisapridei este neglijabil până la 7 zile la nou-născut, crescând după prima săptămână de viaţă până la valori ce le depăşesc pe cele ale adultului. Aşa se explică de ce apare toxicitatea cardiacă pentru cisapridă la nou-născuţii care nu prezintă factorii de risc cunoscuţi să afecteze copiii sau adulţii. De asemenea, s-a observat că pentru midazolam administrat intravenos şi care reprezintă un substrat pentru CYP3A4, clearance-ul este mult mai scăzut la nou-născut comparativ cu copiii mai mari de 3 luni. Biodisponibilitatea midazolamului după administrare orală creşte la nou-născuţii prematuri comparativ cu cea de la adulţi, probabil ca rezultat al activităţii CYP3A scăzute la nivelul intestinului(14).

Studii recente au demonstrat că dieta nou-născuţilor joacă un rol important în activitatea CYP1A2. În mod asemănător, se pare că dezvoltarea CYP3A4 este accelerată la copiii hrăniţi cu diferite formule de lapte comparativ cu cei hrăniţi natural. De asemenea, s-a observat un metabolism mult mai rapid al cafeinei la cei care consumau formule de lapte comparativ cu cei hrăniţi la sân(15).

Monoaminooxidazele sunt enzime oxidative localizate în mitocondriile din ficat, rinichi, intestin, trombocite şi creier, fiind implicate atât în metabolismul substanţelor endogene, cât şi exogene(16).

Au fost analizate modelele de expresie ale monoaminoxidazei A şi B în timpul ontogenezei în cortexul frontal al creierului uman. Astfel, a fost pus în evidenţă faptul că activitatea MAO-A este foarte mare la naştere şi descreşte rapid în timpul primilor doi ani de viaţă, rămânând constantă după aceea. În ceea ce priveşte activitatea MAO-B, aceasta este scăzută la naştere, rămâne neschimbată în timpul primelor etape ale copilăriei şi creşte pe măsură ce se avansează în vârstă. Având în vedere faptul că tiramina este metabolizată de către monoaminoxidaze şi că un număr de alimente sunt bogate în tiramină (în special brânzeturile), poate fi utilă investigarea expresiei monoaminoxidazei în timpul dezvoltării la nivelul intestinului, mai ales că nu există studii în prezent în această direcţie(2).

Alcool-dehidrogenaza reprezintă o familie de izoenzime care se găsesc în citozolul celulei şi care catalizează oxidarea reversibilă a alcoolilor la aldehidele lor corespunzătoare. Aceste enzime au fost grupate în şase clase, dintre care cinci sunt întâlnite la om(3). Compuşii endogeni metabolizaţi de către alcool-dehidrogenază sunt reprezentaţi de către steroizi şi retinol. Având în vedere faptul că alcool-dehidrogenaza este implicată în metabolismul etanolului xenobiotic, este posibil ca ADH1 să joace, cel mai probabil, un rol important în metabolismul etanolului. De asemenea, există un număr de medicamente care pot fi metabolizate de aceste izoenzime, cum ar fi transformarea hidroxizinei în metabolitul său majoritar cetirizina(17). Datele de cinetică ale etanolului la nou-născut indică o reducere a clearance-ului acestuia şi o acumulare la nivel plasmatic, ceea ce susţine datele anterioare, care au arătat că există o dezvoltare imatură în ceea ce priveşte alcool-dehidrogenaza. Se pare că în jurul vârstei cuprinse între 12 şi 30 de luni, activitatea alcool-dehidrogenazei este egală sau mai mare cu cea observată la adult, deşi alte studii au arătat faptul că aceste niveluri sunt atinse în jurul vârstei de 5 ani(2).

Reacţii de fază II

Reacţii de acetilare

O serie de medicamente, cum ar fi sulfametazina, hidralazina, izoniazida, acidul p-aminosalicilic, acidul para-aminobenzoic, fenelzina sau procainamida, precum şi o serie de compuşi toxici sunt conjugate cu o grupare acetil. Enzima citozolică N-acetiltransferază este larg distribuită în ţesuturile animale.

Studiul maturării reacţiilor de acetilare din timpul dezvoltării a pus în evidenţă faptul că acetilarea acidului para-aminobenzoic pare să fie prezentă la nou-născuţii prematuri şi la cei la termen, crescând uşor la sugari, pentru ca apoi să descrească la copii.

Conjugarea cu aminoacizi

Conjugarea acizilor carboxilici xenobiotici cu aminoacizi endogeni joacă un rol important în biotransformarea unui număr de compuşi la om, cel mai frecvent conjugaţi cu aminoacizi fiind cei cu glicină şi glutamină, deşi într-o mică măsură sunt şi cei cu taurină. Conjugarea glicinei cu acidul benzoic pentru a forma acidul hipuric este prezentă, dar deficitară la nou-născutul prematur(18). Conjugarea cu glicină în loc de acid glucuronic reprezintă calea cea mai importantă a metabolismului salicilaţilor la nou-născuţi. Această conjugare creşte de la nou-născut la sugar şi apoi la copil(12).

Conjugarea cu glutation

Această reacţie este catalizată de către glutation-S-transferazele citozolice. Enzimele pot metaboliza toxinele de origine endogenă şi exogenă, precum şi substanţele cancerigene. Au fost identificaţi 13 membri ai acestei familii, aparţinând la cinci clase diferite. Expresia glutation-S-transferazei 1 şi 2 creşte de 1,5-4 ori la nivelurile adultului în timpul primilor 1-2 ani de viaţă(2).

Concluzii

Este dificil de diferenţiat efectul modificărilor farmacocinetice ale diferitelor medicamente corelate cu vârsta, deoarece pot să apară şi o serie de efecte determinate de alţi factori, cum ar fi fluxul sangvin renal sau modificări în legarea plasmatică a medicamentelor.

Variabilitatea mare interindividuală poate, de asemenea, să mascheze diferenţele care apar între activităţile unor enzime metabolizatoare ale medicamentelor, odată cu înaintarea în vârstă. Totuşi, se observă diferenţe notabile între activitatea enzimelor atât din faza I, cât şi din faza II între populaţia pediatrică şi cea adultă. Chiar dacă determinarea procesului metabolic prin care trece un medicament reprezintă o parte vitală a procesului de dezvoltare a noilor substanţe, medicamentele nu sunt întotdeauna testate pentru izoforma CYP3A7, deşi aceasta reprezintă o izoformă CYP importantă la sugarii până la 6 luni. Se pare că modificări ale factorilor endogeni corelaţi cu procesele de maturare, cum ar fi nivelurile hormonale, joacă un rol important în expresia enzimelor constitutive. Modificările care apar în timpul dezvoltării în ceea ce priveşte activitatea enzimatică a ficatului pot fi atribuite, de asemenea, şi ontogeniei factorilor de transcripţie care reglează expresia genică, inclusiv a receptorilor xenobiotici(19).

Disponibilitatea agenţilor de conjugare sau compoziţia membranei organitelor celulare pot contribui la diferenţele care apar între populaţia pediatrică şi cea adultă(2).

La fel ca şi la adulţi, variaţiile în metabolismul medicamentelor la nou-născut şi copil sunt bazate pe factori constituţionali, genetici şi de mediu. Informaţiile limitate referitoare la maturarea funcţională a enzimelor la copiii de orice vârstă suscită un interes tot mai mare. Sunt necesare mai multe studii care să furnizeze date pentru a minimiza riscul pericolului terapeutic la aceste grupe de vârstă, ceea ce poate fi de un real folos în individualizarea dozei în concordanţă cu nevoile pacientului. 

Conflict of interests: The authors declare no conflict of intersts.

Bibliografie

  1. Fernandez E, Perez Ra, Hernandez A, Tejada P, Arteta M, Ramos JT. Factors and mechanisms for pharmacokinetic differences between pediatric population and adults. Pharmaceutics. 2011; 3:53-72.
  2. Strolin BM, Whomsley R, Canning M. Drug metabolism in the paediatric population and in the elderly. Drug Discovery Today. 2007; 12(15/16):599-610.
  3. Strolin BM, et al. Involvement of enzymes other than CYPs in the oxidative metabolism of xenobiotics. Expert Opin Drug Matab Toxicol. 2006; 2:895-921.
  4. Olive G. Pharmacocinetique et biotransformation des medicaments chez l’enfant. Louvain Med. 1991; 110: 565-569.
  5. Hansen TG. Developmental paediatric anaesthetic pharmacology. Pediatric Anaesthesia. 2018; 19(8):437-443.
  6. De Wildt S, et al. The effect of age on drug metabolism. Ped. Perinat Drug Ther. 2003; 5:101-106.
  7. Van den Anker JN, Schwab M, Kearns GL. Developmental pharmacokinetics. Handb Exp Pharmacol. 2011; 205:51-76.
  8. Pelkonen O, et al. The metabolism of coumarin. In: Coumarins: Biology, Applications and Mode of Action. O’Kennnedy R, Thornes RD (eds).1997; 67-92.
  9. Treluyer JM, Gueret G, Cheron G, Sonnier M, Cresteil T. Developmental expression of CYP2C and CYP2C-dependent activities in the human liver: in vivo/in vitro correlation and inducibility. Pharmacogenetics. 1997; 7(6):441-52.
  10. Lounghnan PM, Greenwald A, Purton WW, Aranda JV, Watters G, Neims AH. Pharmacokinetic observations of phenytoin disposition in the newborn and young infant. Archives of Disease in Childhood. 1997; 52(4):302-309.
  11. Strolin BM, Whomsley R, Baltes EL. Differences in absorption, distribution, metabolism and excretion of xenobiotics between the paediatric and adult populations. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2005; 1(3):447-71.
  12. Crews KR, Gaedingk A, Dunnenberger HM, Leeder JS, Klein TE, Caudle KE, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guidelines for Cytochrome P450 2D6 Genotype and Codeine Therapy: 2014 Update. Clin Pharmacol Ther. 2014; 95(4):376-382.
  13. Jeffrey CS. New perspectives on the impact of cytochrome P450 3A expression for pediatric pharmacology. Drug Discovery Today. 2006; 11:440-445.
  14. De Wildt SN, Kearns GL, Hop WCJ Hop, Murry DJ, Abdel‐Rahman SM, Van Den Anker JN. Pharmacokinetics and metabolism of oral midazolam in preterm infants. British Journal of Clinical Pharmacology. 2002; 53:390-392.
  15. Blake MJ, Abdel-Rahman SM, Pearce RE, Leeder JS, Kearns GL. Effect of Diet on the Development of Drug Metabolism by Cytochrome P-450 Enzymes in Healthy Infants. Pediatr Res. 2006; 60:717-723.
  16. Strolin BM, et al. Developmental aspects of the monoamine degrading enzyme monoamine oxidase. Dev Pharmacol Ther. 1992; 18:191-200.
  17. Whomsley R, Strolin BM. Development of New H1 Antihistamines: The Importance of Pharmacokinetics in the Evaluation of Safe and Therapeutically Effective Agents. Current Medicinal Chemistry - Anti-Inflammatory & Anti-Allergy Agents. 2005; 4(5):451-464.
  18. LeBel M, Ferron L, Masson M, Pichette J, Carrier C. Benzyl Alcohol Metabolism and Elimination in Neonates. Developmental Pharmacology and Therapeutics. 1988; 11(6):347-356.
  19. Vyhlidal CA, Gaedigk R, Leeder JS. Nuclear receptor expression in fetal and pediatric liver: correlation with CYP3A expression. Drug Metab Dispos. 2006; 34(1):131-137.