MATERNAL-FETAL MEDICINE

Screening pentru trombofilie ereditară al gravidelor internate în Spitalul Universitar de Urgenţă Bucureşti

 Screening for inherited thrombophilia in pregnancy in Bucharest Emergency University Hospital

First published: 13 martie 2017

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

DOI: 10.26416/Peri.1.1.2017.1464

Abstract

Thrombophilia is the increased tendency to form blood clots. The condition can be acquired or inherited. The risk of venous thrombosis and pulmonary embolism in healthy women is highest during pregnancy. The most common forms of inherited thrombophilia are factor V Leiden mutation and prothrombin gene mutation. The aim of this study was to perform a screening of pregnant women hospitalized in our unity for hereditary thrombophilia. Our study group included 107 pregnant women. The study is retrospective. The incidence of high-risk inherited thrombophilias is low in our study, so the frequency of homozygous factor V Leiden mutation is equal with the incidence of homozygous prothrombin G20210A mutation - 0.9%.

Keywords
thrombosis, risk, mutation, pregnant women

Rezumat

Trombofilia reprezintă tendinţa crescută la hipercoagulabilitate. Patologia poate fi ereditară sau dobândită. În timpul sarcinii creşte semnificativ riscul de tromboză venoasă şi embolism pulmonar la pacientele sănătoase. Cele mai frecvente forme de trombofilie ereditară sunt mutaţia factorului V Leiden şi mutaţia genei protrombinei. Scopul studiului a fost de a efectua screeningul gravidelor internate în spitalul nostru pentru trombofilie ereditară. Lotul studiat a inclus 107 gravide. Tipul studiului este retrospectiv. Incidenţa trombofiliilor ereditare cu risc crescut este scăzută în lotul nostru, astfel că frecvenţa mutaţiei homozigote a factorului V Leiden este egală cu incidenţa mutaţiei homozigote G20210A a genei protrombinei – 0,9%.

Cuvinte cheie

Introducere

Trombofilia este o patologie caracterizată prin hipercoagulabilitatea sângelui, ce apare ca urmare a unei predispoziţii ereditare sau dobândite, având ca substrat de bază modificări ale echilibrului coagulării şi hemostazei. Trombofilia ereditară este rezultatul transmiterii unei gene anormale de la unul dintre părinţi (mutaţie heterozigotă) sau de la ambii părinţi (mutaţie homozigotă).

Anumite paciente pot avea mai multe mutaţii pe aceeaşi genă (heterozigoţie compusă)(1,10).

Din categoria trombofiliilor ereditare fac parte mutaţiile factorului V Leiden, mutaţia G20210A în gena protrombinei, deficitul de proteină C, deficitul de proteină S, deficitul de antitrombină şi mutaţiile C677T şi A1298C în gena metilentetrahidrofolat reductazei (MTHFR). O mutaţie homozigotă ori o combinaţie de două sau mai multe mutaţii heterozigote poate duce la tulburări trombotice clinic manifeste încă de la o vârstă tânără. Cu toate acestea, mutaţiile heterozigote sunt asimptomatice, fiind descoperite prin efectuarea analizelor de laborator(1).

Trombofilia poate duce la complicaţii ale sarcinii, inclusiv avort spontan şi moarte fetală.

Avortul în populaţia generală este o patologie frecvent întâlnită, avorturile spontane având cea mai mare incidenţă în primul trimestru de sarcină(1).

Alţi factorii de risc pentru avortul spontan includ vârsta înaintată a mamei, anomalii anatomice ale uterului (de exemplu, fibrom), anomaliile cromozomiale, bolile subiacente ale mamei (endocrine, imunologice) şi dezechilibe hormonale materne(2).

Sarcina creşte de 4-5 ori riscul de tromboembolism venos(3,4). De asemenea, aceasta modifică sistemul hemostatic într-o stare de hipercoagulabilitate care creşte pe tot parcursul sarcinii.

Aproximativ 80% dintre evenimentele embolice în timpul sarcinii sunt venoase(5). Evenimentele trombotice sunt recunoscute ca fiind o sursă importantă de mortalitate şi morbiditate.

Cel mai important factor de risc pentru evenimente trombembolice în cazul gravidelor sunt antecedentele personale de tromboembolism venos (TEV)(6). Al doilea factor de risc ca frecvenţă este trombofilia, care este prezentă la 8-15% din populaţia albă(7,8). Asocierea între trombofilia ereditară şi patologia obstetricală, cum ar fi preeclampsia, restricţia de creştere intrauterină (IUGR) şi decesul fetal intrauterin, este controversată. Multiple studii au evaluat relaţia dintre trombofilie şi complicaţiile obstetricale, cu rezultate contradictorii(9).

Aceste trombofilii sunt clasificate ca prezentând un risc scăzut, pe baza studiilor retrospective, care sugerează că acestea au risc sub de 1% de TEV la o gravidă fără antecedente personale de TEV.

Scopul acestui studiu a fost efectuarea screeningului pentru trombofilie ereditară al pacientelor gravide internate în Spitalul Universitar de Urgenţă Bucureşti.

Material şi metodă

În perioada 15 septembrie - 15 octombrie  2015, în clinica noastră au fost incluse în screening un număr de 107 paciente gravide, cu vârsta medie de 28,5 ani, în cadrul Proiectului RO 19.10 „Îmbunătăţirea serviciilor de sănătate în sarcina cu risc crescut, naşterea prematură şi boli hematologice”.
 

Tabelul 1. Clasificarea trombofiliilor(4)
Tabelul 1. Clasificarea trombofiliilor(4)


 

Tabelul 2. Incidenţa trombofiliei la pacientele internate în Spitalul Universitar de Urgenţă Bucureşti  (abrevieri: MTHFR - metilentetrahidrofolat reductază; PAI - inhibitorul activatorului plasminogenului;  EPCR - receptorul endotelial de proteină C; ATB - antitrombină)
Tabelul 2. Incidenţa trombofiliei la pacientele internate în Spitalul Universitar de Urgenţă Bucureşti (abrevieri: MTHFR - metilentetrahidrofolat reductază; PAI - inhibitorul activatorului plasminogenului; EPCR - receptorul endotelial de proteină C; ATB - antitrombină)

Diagnosticul de sarcină la toate pacientele incluse în studiu s-a pus pe baza consultului clinic, testului de sarcină şi a ecografiei transvaginale şi/sau abdominale. Probele paraclinice prelevate au fost proteina C, proteina S, antitrombina III, homocisteina, anticoagulant lupic, raţia LA, APCR. Analizele genetice recoltate în cadrul proiectului au inclus mutaţiile Factorului V, G1691A (Factor V Leiden, rs6025); Factorului V, H1299R (haplotip R2, A4070G, rs1800595; protrombinei, G20210A (rs1799963); MTHFR, C677T (rs1801133); MTHFR, A1298C (rs1801131); Factorului XIII, V34L (G103T, rs5985); PAI-1, polimorfism 4G/5G; EPCR (PROCR), G4600A (rs867186, S219G) şi EPCR (PROCR), C4678G (rs9574).

Rezultate

Din totalul de 107 paciente incluse în studiul nostru, cea mai mare incidenţă a avut-o mutaţia genei EPCR (70,09%), urmată de mutaţia genei PAI-1 polimorfism 4G/5G - mutaţie heterozigotă (68,22%). MTHFR este o proteină enzimatică cu rol central în metabolismul acidului folic (vitamina B9) şi a homocisteinei, cu transmitere autozomal recesivă. În cadrul studiului nostru, mutaţia MTHFR A1298C - mutaţie heterozigotă a avut o incidenţă de 45,79%, fiind cea mai frecventă dintre mutaţiile genei MTHFR. Factorul V Leiden reprezintă o variantă anormală a factorului V ce devine rezistent la acţiunea proteinei C activate (APC). Ca urmare a acestei mutaţii, factorul V Leiden este inactivat de 10 ori mai lent decât cel normal şi persistă mai mult timp în circulaţie, ceea ce conduce la o stare de hipercoagulabilitate.
 

Figura 1. Incidenţa mutaţiei genei MTHFR la pacientele internate în Spitalul Universitar de Urgenţă Bucureşti
Figura 1. Incidenţa mutaţiei genei MTHFR la pacientele internate în Spitalul Universitar de Urgenţă Bucureşti

Vârsta medie a pacientelor incluse în studiul nostru a fost 29,5 ani. Au fost incluse în studiu sarcini cu vârste gestaţionale cuprinse între 4 săptămâni şi 41 de săptămâni. 93 de paciente au provenit din mediul urban, iar 14 din mediul rural.
 

Figura 2. Incidenţa mutaţiei genei factorului V Leiden la pacientele internate în Spitalul Universitar de Urgenţă Bucureşti
Figura 2. Incidenţa mutaţiei genei factorului V Leiden la pacientele internate în Spitalul Universitar de Urgenţă Bucureşti

Un număr de 41 de paciente incluse în screening au afirmat că nu au avut nicio sarcină pierdută, 40 au afirmat că au pierdut o sarcină (în trimestrul întâi - 33 de paciente, în trimestrul al doilea - 7 paciente), 21 au pierdut două sarcini, iar 5 paciente au afirmat pierderea a trei sau mai multe sarcini.

Dintre pacientele incluse în screening, 99 au avut sarcini unice intracavitare în evoluţie, 6 au avut sarcini gemelare, iar două - sarcini extrauterine. Dintre acestea, 35 au afirmat că sunt fumătoare inclusiv pe perioada sarcinii. La 25 dintre gravidele aflate în trimestrul al treilea de sarcină s-a pus diagnosticul ecografic de circulară pericervicală de cordon ombilical.
 

Figura 3. Antecedentele obstetricale ale pacientelor incluse în studiu, internate în Spitalul Universitar de Urgenţă Bucureşti
Figura 3. Antecedentele obstetricale ale pacientelor incluse în studiu, internate în Spitalul Universitar de Urgenţă Bucureşti

În privinţa antecedentelor personale ale gravidelor incluse în studiu, 15 gravide au afirmat istoric de evenimente trombotice ce au necesitat terapie anticoagulantă, iar 40 de paciente au afirmat antecedente heredocolaterale de antecedente trombembolice la rude de gradul 1. 

Concluzii

Din datele obţinute, am concluzionat că cea mai mare incidenţă a avut-o mutaţia genei EPCR (70,09%), urmată de mutaţia genei PAI-1 polimorfism 4G/5G - mutaţie heterozigotă (68,22%). Incidenţa trombofiliilor ereditare cu risc crescut este scăzută în lotul nostru, astfel că frecvenţa mutaţiei factorului V Leiden homozigot este egală cu incidenţa mutaţiei homozigote G20210A a genei protrombinei (0,9%).

Trombofilia ereditară este o afecţiune genetică, de etiologie heterogenă, determinată de mutaţii ce au fost descoperite la aproape toţi factorii coagulării. Nu există tratament curativ pentru trombofilia genetică.

Sarcina creşte riscul de tromboză la femeile sănătoase, astfel încât trombofilia trebuie atent monitorizată dacă este prezentă la gravidă. În funcţie de tipul mutaţiilor, trombofilia poate necesita tratament profilactic anticoagulant în sarcină şi pe toată durata lehuziei. 

Bibliografie

1. Rai R et al. Recurrent miscarriage. Lancet. 2006; 368:601-611.
2. Bates SM. Consultative hematology: the pregnant patient pregnancy loss. Am Soc Hematol Educ Program. 2010; 2010:166-172.
3. Heit JA, Kobbervig CE, James AH, Petterson TM, Bailey KR, Melton LJ 3rd. Trends in the incidence of venous thromboembolism during pregnancy or postpartum: a 30-year population-based study. Ann Intern Med. 2005 Nov 15. 143(10):697-706
4. Pomp ER, Lenselink AM, Rosendaal FR, Doggen CJ. Pregnancy, the postpartum period and prothrombotic defects: risk of venous thrombosis in the MEGA study. J Thromb Haemost. 2008 Apr. 6(4):632-7.
5. James AH, Jamison MG, Brancazio LR, Myers ER. Venous thromboembolism during pregnancy and the postpartum period: incidence, risk factors, and mortality. Am J Obstet Gynecol. 2006 May. 194(5):1311-5. 
6. Pabinger I, Grafenhofer H, Kyrle PA, et al. Temporary increase in the risk for recurrence during pregnancy in women with a history of venous thromboembolism. Blood. 2002 Aug 1. 100(3):1060-2.
7. James AH, Tapson VF, Goldhaber SZ. Thrombosis during pregnancy and the postpartum period. Am J Obstet Gynecol. 2005 Jul. 193(1):216-9.
8. James AH. Venous thromboembolism in pregnancy. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2009 Mar. 29(3):326-31. 
9. Robertson L, Wu O, Langhorne P, Twaddle S, Clark P, Lowe GD, et al. Thrombophilia in pregnancy: a systematic review. Br J Haematol. 2006 Jan. 132(2):171-96.
10. Kinga Kozma, Claudia Jurca, Marius Bembea. Factorii genetici ai trombofiliilor ereditare şi implicarea lor în avortul spontan. Practica Medicală – vol. 10, nr. 2(39), 2015: 94-101.

Articole din ediţiile anterioare

MATERNAL-FETAL MEDICINE | Ediţia 3 1 / 2017

Conduita terapeutică în cazul evenimentelor trombotice recurente într-o sarcină

Maria Rada, Răzvan  Ciortea, Andrei Mihai Malutan, Ciprian Porumb, Carmen Elena Bucuri, Răzvan Băltoaica, Dan Mihu

Sarcina este asociată cu o stare de hipercoagulabilitate care reprezintă un mecanism adjuvant al hemostazei, imediat post-partum. La femeile însărc...

30 octombrie 2017
ORIGINAL PAPER | Ediţia 1 2 / 2018

Care este comportamentul româncelor privind fumatul şi consumul de alcool în timpul sarcinii?

Antoniu Crîngu  Ionescu, Alexandra Matei, Daniel Călin, Diana Gheorghiu, Bogdan Socea, Mihai Dimitriu

Deşi este arhicunoscut faptul că fumatul şi alcoolul au doar efecte nocive asupra sănătăţii, aceste obiceiuri afectează un procent important al pop...

07 mai 2018
CASE REPORT | Ediţia 3 1 / 2017

Tromboză venoasă profundă la un prematur târziu - prezentare de caz

Ligia Blaga, Camelia Vidra, Otilia Fufezan, Marta Mureșan, Gabriela Abrudan, Adriana Ciubotariu, Gabriela C. Zaharie

Tromboza de venă renală este cea mai frecventă tromboză venoasă nelegată de prezenţa cateterelor vasculare, cu incidenţă crescută în perioada neona...

30 octombrie 2017
NEONATOLOGY | Ediţia 1 2 / 2018

Tromboză spontană a arterelor femurale la un nou-născut – studiu de caz

Rashmi Kuttysankaran, Sridhar Ramaiah, Otilia Popescu

Tromboza arterială spontană la nou-născut este un eveniment rar întâlnit. De cele mai multe ori este secundară inserţiei de cateter vascular centra...

07 mai 2018