Abordarea diagnostică și terapeutică multimodală a tumorilor glandei mamare la carnivore

Rememorări anatomice

La cățea există, de regulă, 5 perechi de mamele, numerotate în sens cranio-caudal, de la M1 la M5. M1 este denumită toracică anterioară, M2 toracică posterioară, M3 abdominală anterioară, M4 abdominală posterioară, iar M5 reprezintă mamela inghinală (figura 1).

Pisica are numai 4 perechi de mamele, numerotate de la M1 la M4. Mamelele M1 şi M2 sunt toracice, M3 este abdominală, iar M4 inghinală.

Glandele mamare M1 și M2 sunt irigate de artera toracică internă, toracică laterală, precum și de arterele intercostale, în timp ce M3, M4 și M5 primesc sânge arterial din artera epigastrică caudală superficială. Vascularizația venoasă este paralelă cu cea arterială (figura 2).

Cât privește vascularizația limfatică, extrem de importantă în stabilirea amplitudinii mastectomiei, M1, M2 și, de cele mai multe ori, M3 sunt interconectate și își drenează limfa în limfocentrul axilar și axilar accesoriu, situați sub mușchiul pectoral superficial, în timp ce limfa de la nivelul M4 și M5 merge către limfocentrul inghinal superficial (aderent la M5)(figura 3).

Epidemiologie

La canide, așa cum a fost menționat anterior, tumorile glandei mamare ocupă locul I în cadrul patologiei oncologice. Apar predominant la femele, dar pot fi identificate și la masculi, într-un procent de circa 1%.

În ceea ce privește vârsta apariției, riscul crește după 7 ani, atinge un maximum la 10-12 ani, apoi scade progresiv. Acest lucru nu înseamnă că nu pot fi întâlnite tumori mamare și la femele mult mai tinere, uneori chiar înainte de primul ciclu!

Rasa este un factor ce poate influența apariția tumorilor glandei mamare. Astfel, rase cu risc crescut sunt considerate: Caniche-ul, Cocker-ul spaniel englez, dar și cel american, Ciobănescul german, precum și majoritatea terrierilor. Se pare că metișii prezintă o frecvență ceva mai scăzută, posibil datorită fenomenului de heterozis.

În mod cert, contextul hormonal reprezintă factorul cel mai important în epidemiologia patologiei tumorale mamare la canide. Mai multe studii au arătat că există o corelație strânsă între momentul practicării sterilizării chirurgicale și riscul apariției TM. Astfel:

• Sterilizare înainte de primul estru = risc de TM sub 0,05%;
• Sterilizare între primul și al doilea estru = risc de TM circa 8%;
• Sterilizare după al doilea estru = risc de TM circa 26%;
• Sterilizarea DUPĂ vârsta de 2,5 ani NU modifică riscul apariției TM.

De asemenea, s-a constatat că parturițiile și lactațiile numeroase, pseudogestațiile, precum și ciclurile neregulate NU măresc riscul apariției TM. La cățea, aproximativ 50% din tumorile de glandă mamară posedă receptori hormonali  pentru estrogeni și/sau progesteron.

Cât privește localizarea TM, în 75% din cazuri afectează mamelele posterioare (M4-M5), iar în 50% din cazuri pot fi multiple.

Din punct de vedere histopatologic, aproximativ jumătate sunt benigne (adenom, fibroadenom), cealaltă jumătate, cele maligne, fiind reprezentate de: adenocarcinomul tubular, papilifer sau papilifer chistic, sarcom, carcinom sau tumori mixte (carcino-sarcom). O mențiune aparte se cuvine despre carcinomul anaplazic, denumit incorect şi „mastită carcinomatoasă”, o tumoră deosebit de agresivă, asupra căreia vom reveni în cele ce urmează. Tumorile maligne ale glandei mamare metastazează în peste 80% din cazuri în limfonodurile axilar și inghinal, pulmon, os, ficat și creier.

La feline, TM ocupă locul al treilea în patologia oncologică. Apar predominant la femele, cazurile întâlnite la masculi fiind induse de tratamente progestagenice pentru combaterea satiriazisului.

În privința factorului vârstă, riscul crește după 6 ani, atinge maximul la 10-11 ani, apoi tinde să scadă. Trebuie menționat aici faptul că fibroadenomatoza mamară, ca o excepție de la regulă, afectează numai pisicile foarte tinere, până la vârsta de un an.

Ca predispoziție legată de rasă, se citează faptul că la rasa Siameză TM apar la vârste mai mici, prognosticul pe termen lung fiind, implicit, mai grav.

Factorul hormonal este implicat și la feline, dar într-o măsură mai mică față de canide. Este recunoscut faptul că sterilizarea chirurgicală prepubertară diminuează de circa 7 ori riscul de apariție a TM. De asemenea, trebuie remarcat faptul că, la pisică, tumorile mamare hormonodependente au receptori hormonali NUMAI pentru progesteron.

Sub aspectul localizării, la feline tumorile mamare afectează, în mod egal, toate mamelele, în peste 50% din cazuri fiind vorba de tumori multiple.

Spre deosebire de canide, la pisică circa 90% din TM sunt maligne (adenocarcinom, carcinom) și metastazează în peste 90% din cazuri la nivelul limfonodurilor axilar și inghinal superficial, pulmonului, ficatului, țesutului osos și creierului. Cele 10 procente de tumori benigne sunt reprezentate practic, în exclusivitate, de fibroadenomatoza pisicilor tinere, apărută, cel mai adesea, ca o consecință a unui tratament progestativ.

În peste un sfert din cazuri, tumorile mamare la feline ulcerează și se suprainfectează.

Aspecte clinice

Diversitatea clinică a TM este destul de mare. Pot evolua ca formațiuni unice sau multiple, netede sau boselate, de dimensiuni ce variază de la un bob de piper până la o minge de fotbal (figurile 4, 5, 6, 7). Aderența la țesuturile subiacente este şi ea variabilă, constituind un important element de prognostic. Consistența este fermă, dură chiar, în cazul tumorilor bogate în țesut conjunctiv fibros, putând ajunge până la fluctuenţă atunci când formațiunea este chistică.

Uneori, TM localizate pe M5 la cățea, respectiv pe M4 la pisică pot fi confundate cu o hernie inghinală, iar cele pectorale, cu lipoamele voluminoase ce pot apărea uneori în regiunea axilară la femelele obeze. În ambele situații, examinarea clinică atentă, completată, eventual, cu un examen ultrasonografic, permite stabilirea diagnosticului diferențial (figurile 8, 9). La pisică, fibroadenomatoza mamară poate îmbrăca uneori aspecte de-a dreptul spectaculoase, mamelele se pot ulcera și suprainfecta (figurile 10, 11).

O mențiune particulară se cuvine făcută despre carcinomul anaplazic, caracterizat prin congestie și edem local importante, precum și printr-o creștere de tip infiltrativ, rapidă, însoțită de durere locală. Este o tumoră mamară extrem de agresivă, care determină rapid embolizarea celulelor canceroase pe cale limfatică.

În carcinomul anaplazic, intervenția chirurgicală este contraindicată, chiar cu scop paleativ, deoarece: recidiva este rapidă, este frecvent însoțit de metastaze pulmonare miliare, nedecelabile la examenul radiologic, iar mastectomia prezintă un important risc de CIVD. Este genul de tumoră la care subliniem importanța examenului citologic preoperator!

Diagnostic

Atât diagnosticul, cât și terapia TM la carnivore reprezintă o muncă de echipă. Pentru a avea succes, chirurgul trebuie să se sprijine pe o echipă completă, care să cuprindă obligatoriu un imagist, un anatomopatolog și, nu în ultimul rând, un oncolog.

Primul pas în diagnosticul TM este reprezentat de un examen clinic complet, în cadrul căruia se vor aprecia: localizarea formațiunii tumorale, aderența la planul profund sau superficial, reacția limfonodală loco-regională sau la distanță. De asemenea, se vor avea în vedere alte patologii concomitente: cardiacă, pulmonară, hepatică, renală, osoasă etc.

Radiografia toracică se impune atât pentru depistarea eventualelor metastaze pulmonare, cât și pentru aprecierea siluetei cardiace. Ideal, se efectuează trei incidențe: latero-laterală stângă și dreaptă și ventro-dorsală. Pot fi puse astfel în evidență atât infiltrația difuză, cât și formațiunile micro- sau macronodulare. Fiabilitatea metodei este de aproximativ 87% (figurile 12, 13).

Examenul ultrasonografic abdominal, în mod B și Doppler color, poate fi util în depistarea metastazelor hepatice sau limfonodale (limfonoduli iliaci profunzi) sau a altor procese patologice cu determinism hormonal asemănător (piometru, chisturi ovariene, fibroame).

Puncția aspirativă cu ac fin (PAF), efectuată din tumoră, dar și din limfonodul satelit, oferă indicii prețioase asupra naturii procesului tumoral, dar și asupra gradului său de extindere. Totuși, mai ales în cazul tumorilor heterogene, sunt raportate procente de până la 30% false negative. Pentru îmbunătățirea fiabilității metodei, se recomandă efectuarea de puncții ecoghidate, din mai multe zone, cu ecostructură diferită. Ori de câte ori este posibil, se completează cu biopsie incizională sau excizională.

În cazul confirmării malignității TM, aceasta va trebui clasificată TNM (Tumoră - Nodul limfatic - Metastază), conform criteriilor OMS, astfel:

T:

T0: TM sub 5 mmØ

T1: TM sub 30 mmØ

T2: TM sub 35 mmØ

T3: TM sub 50 mmØ

T4: TM extinsă la piele și la musculatură.

N:

N0: fără reacție limfonodală

N1: reacție homolaterală  }   a - TM neaderentă

N2: reacție bilaterală                b - TM aderentă

N3: reacție limfonodală la distanță ( altul decât LN axilar sau inghinal superficial).

M:

M0: fără metastaze

M1: pulmon, metastază unică

M2: pulmon, metastaze multiple

M3: metastaze în alte organe

M4: metastaze în pulmon și în alte organe.

Din această clasificare TNM, se deduce STADIUL DE EVOLUȚIE CLINICĂ, notat de la 1 la 5, astfel:

Stadiul 1: T0 sau T1, N0, M0

Stadiul 2: T2, N0, M0

Stadiul 3: T3, N0, M0

Stadiul 4: oricare T, N1, M0

Stadiul 5: oricare T, oricare N, M1 și peste.

Este evident că intervenția chirurgicală va avea șanse reale să fie curativă numai în primele 3 stadii, în stadiul 4 sau 5 putând vorbi numai de chirurgie „de confort” sau paleativă.

Din punct de vedere histologic, cea mai gravă evoluție o are sarcomul, urmat de carcinom, în timp ce adenocarcinomul, mai ales cel bine diferențiat, poate avea un prognostic mai favorabil. În principiu, cu cât gradul de diferențiere este mai slab, cu atât malignitatea este mai ridicată, iar riscul de recidivă crește.

Prognostic

Prognosticul variază, așa cum s-a văzut mai sus, în funcție de mai mulți factori: tipul histologic și gradul de diferențiere, ulcerația și suprainfectarea, diametrul și gradul de aderență la țesuturile subiacente, existența metastazelor, a receptorilor hormonali etc.

Rasa poate constitui un element important de prognostic. La câine, Ciobănescul german  „beneficiază” de cel mai sumbru prognostic al TM, în timp ce la pisică, siamezele dețin această nedorită poziție.

De altfel, la pisică, singurul criteriu real de prognostic îl constituie diametrul TM. Astfel, TM cu diametrul de peste 3 cm au o supraviețuire medie de 6 luni postoperator, în timp ce TM cu diametrul sub 3 cm au o supraviețuire medie de 2 ani postoperator.

În ceea ce privește gradul de invazie locală și/sau ulcerație, acestea, evident, scad calitatea prognosticului, la fel ca și afectarea limfonodală.

În schimb, prezența receptorilor hormonali pentru estrogeni sau progesteron (prezență ce poate fi intuită în funcție de comportamentul TM în timpul estrului sau pseudogestației) ameliorează prognosticul, mai ales dacă se efectuează concomitent și ovariohisterectomia.

Tipul histologic al TM influențează dramatic prognosticul. Ca exemplu, media de viață la 2 ani postoperator este de : 60% pentru adenocarcinoame, 30% pentru carcinoame și de numai 13% pentru sarcoame.

Tratament

Așa cum sugerează titlul articolului, terapia tumorilor mamare trebuie, în principiu, să fie una multimodală, în scopul îmbunătățirii ratei de supraviețuire postoperatorie.

Chirurgia

Pilonul principal al acestei terapii rămâne, la ora actuală, intervenția chirurgicală.

Indicațiile chirurgiei mamare sunt extrem de vaste, mergând de la un simplu nodul până la tumori ce afectează toate glandele mamare. Contraindicațiile sunt reprezentate de carcinomul anaplazic, precum și de prezența metastazelor la distanță (vezi stadializarea clinică!).

Sunt descrise cinci tehnici chirurgicale posibile, și anume:

1. Nodulectomie - extirparea unui nodul unic, bine delimitat, neaderent, sub 5 mmØ.

2. Mastectomie locală - ablația unei singure mamele - posibilă uneori la M1.

3. Mastectomie regională - rezecția în bloc a M1, M2 și M3 sau a M4 și M5 (figura 14).

4. Mastectomie radicală unilaterală - rezecția întregului lanț mamar (figura 15).

5. Mastectomie radicală bilaterală - ablația simultană sau decalată a ambelor lanțuri mamare (figura 16).

Executarea simultană a unei ovariohisterectomii este considerată benefică de unii autori, întrucât ar scădea riscul de extindere la celelalte mamele, în cazurile în care porțiunea rezecată prezintă receptori pentru estrogeni și/sau progesteron.

Tehnica operatorie presupune executarea unei incizii eliptice în jurul mamelei/mamelelor ce urmează a fi extirpate (figura 17), urmată de dilacerarea cu foarfeca de țesuturile subiacente (figura 18). Hemostaza se realizează prin electrocoagulare sau forcipresură și ligatură cu fir sintetic resorbabil, de preferință monofilament, în cazul trunchiurilor vasculare mari (ex.: trunchiul pudendo-epigastric) (figurile 19, 20, 21).

Ori de câte ori este posibil, se recomandă efectuarea unor așa-numite „walking-sutures”, suturi ce afrontează subcutisul, diminuează tensiunea asupra buzelor plăgii și minimizează spațiul mort rezultat între piele și musculatură în urma extirpării mamelelor.

În final, se execută sutura cutanată, în fire separate simple, în U sau X, cu monofilament neresorbabil (figurile 22, 23).

Postoperator, se recomandă pansament compresiv (cămașă Alfort) schimbat zilnic în primele trei zile, apoi la două zile, până la îndepărtarea firelor de sutură, la 12-14 zile (figura 24). De asemenea, se administrează medicație analgezică și antiinflamatoare 3-5 zile. În cazul în care, la 3-4 zile postoperator, se observă apariția unei colecții sero-sangvinolente, aceasta se drenează prin îndepărtarea unui fir de sutură, din zona cea mai declivă a plăgii.

Chimioterapia

Terapia citostatică a tumorilor mamare rămâne un subiect încă discutat în medicina veterinară. Considerăm, prin prisma experienței acumulate, că ea se justifică în următoarele cazuri: TM a căror malignitate a fost confirmată citologic sau histologic sau în cazul suspectării micrometastazelor pulmonare, ca și complement al actului chirurgical. De asemenea, chimioterapia poate ameliora, pe termen scurt, evoluția carcinomului anaplazic, care nu beneficiază de tratament chirurgical. Contraindicațiile terapiei citostatice se referă la tumorile benigne, precum și la displaziile mamare (ex.: fibroadenomatoza mamară a pisicii).

Prezentăm mai jos, cu titlu de exemplu, câteva protocoale terapeutice posibile, cu mențiunea că fiecare medic oncolog, prin prisma experienței acumulate, poate să prefere eventual și alte asocieri de citostatice.

1. Doxorubicină: 25-30 mg/m², I.V., o dată la 3 săptămâni, 4-6 cicluri.

2. Protocolul FAC:

Doxorubicină (idem mai sus)

Ciclofosfamidă: 100 mg/m², I.V. sau P.O., în ziua 1

5-Fluorouracil: 150 mg/m², I.V., în zilele 1 și 15. Se repetă la 3 săptămâni, maximum 6 cicluri.

3. Mitoxantronă: 5,5 mg/m², I.V., o dată la 3 săptămâni, 4-6 cicluri.

4. Doxorubicină + Ciclofosfamidă:

Doxorubicină (idem mai sus)

Ciclofosfamidă: 200 mg/m², I.V., divizate în zilele 4, 5, 6, 7 ale primei săptămâni a fiecărui ciclu sau, pentru pisică, 25 mg/m², P.O., în zilele 2 și 4 ale primei săptămâni a fiecărui ciclu de tratament.

5. Alte citostatice acceptate: derivații de platină (Carboplatin, Cisplatin, Paclitaxel), în special pentru stoparea evoluției micrometastazelor pulmonare.

Terapia hormonală

Tratamentul hormonal al TM este justificat în situațiile în care este suspectată clinic sau confirmată de laborator prezența receptorilor pentru estrogeni și/sau progesteron.

Un produs interesant, relativ recent apărut pe piața românească, este aglepristona, a cărei principală indicație este, așa cum se știe, inducerea avortului terapeutic la canide. Datorită efectului său competitiv, de blocare a receptorilor pentru progesteron, poate fi utilizată cu bune rezultate în fibroadenomatoza mamară a pisicii, precum și în TM care posedă receptori pentru acest hormon. Protocolul terapeutic este următorul: aglepristonă 20 mg/kg, S.C., o dată pe săptămână, între 5 și 11 săptămâni. Cabergolina, prin efectul său antiprolactinic, poate fi utilizată ca terapie adjuvantă în fibroadenomatoza mamară la pisică, precum și în toate cazurile în care TM sunt însoțite de lactație de pseudogestație. Doza este cea cunoscută, de 5 mg/kg/zi, P.O., 5-10 zile consecutiv.

În fine, tamoxifenul, un produs de uz uman, cu efecte antiestrogenice la femeie, poate fi utilizat în cazul TM suspectate sau confirmate cu receptori hormonali pentru estrogeni. Doza: 0,4-0,8 mg/kg/zi, P.O., timp de 4-8 săptămâni. Din păcate, la carnivorele domestice, tamoxifenul are adesea un efect paradoxal, proestrogenic, astfel încât nu recomandăm utilizarea lui în acest scop.

Alte opțiuni terapeutice

Unele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) pot face parte din protocolul terapeutic al TM atât pentru efectul antiinflamator și analgezic, cât și pentru efectul antitumoral (piroxicam). Poate fi încercată, cu rezultate variabile, imunoterapia, fie cu BCG, fie cu extract de venin de Tarantula Cubanensis. Acesta din urmă produce, de regulă, o mai bună delimitare a formațiunii tumorale față de țesuturile din jur, facilitând astfel rezecția chirurgicală. Radioterapia ar putea fi o opțiune interesantă, din păcate încă inaccesibilă medicilor veterinari din România, dar posibil de practicat la clinicile universitare de la Viena sau Budapesta. În fine, antibioterapia se justifică în toate cazurile de TM ulcerate și suprainfectate pentru a preveni o eventuală  septicemie.