Diagnosticul şi terapia sindroamelor neurotoxicologice la animale

Neurotoxicitatea este efectul direct sau indirect al substanţelor chimice care perturbă sistemul nervos (SN) al oamenilor sau animalelor⁽⁷⁶⁾. Există mii de specii de plante, produse de uz casnic, medicamente, pesticide, poluanţi etc. la care animalele ar putea fi expuse accidental sau intenţionat. Ocazional, pot apărea intoxicaţii grave, cu sau fără semne neurologice, în urma expunerii la aceşti agenţi⁽²⁸⁾. Tulburările pot apărea şi dispărea rapid, pot evolua lent în zile sau săptămâni şi pot regresa pe parcursul lunilor sau anilor, sau pot provoca efecte permanente. Neurotoxicitatea de obicei regresează după ce expunerea încetează şi rareori este progresivă în absenţa expunerii continue, deşi poate exista o întârziere semnificativă între expunere şi manifestarea efectelor neurotoxice⁽⁷⁶⁾.

Neurotoxicele şi neurotoxinele au fost studiate pe larg, atât din cauza efectelor lor toxice asupra oamenilor şi animalelor, cât şi a utilităţii lor în studiul SN⁽⁶⁵⁾.

Substanţele neurotoxice sunt compuşi capabili să provoace efecte adverse la nivelul sistemului nervos central (SNC), sistemului nervos periferic (SNP) şi al organelor de simţ. Aceste efecte pot fi reprezentate de narcoză, vomituriţie şi vomă, vertij, iritabilitate, halucinaţii, tulburări de coordonare a mişcărilor, tulburări de comportament şi modificări ale nervilor periferici. Expunerea la unele neurotoxice a fost asociată, de asemenea, cu boli neurodegenerative⁽²⁸⁾.

Chiar şi în prezent există informaţii incomplete despre mulţi compuşi care pot avea efecte neurotoxice şi nu se cunoaşte încă măsura în care dizabilităţile neurologice pot fi legate de expunerile cronice la niveluri scăzute, precum şi impactul contaminanţilor mediului asupra funcţiilor creierului. Aspectele generale care modulează răspunsul SN la substanţele chimice sunt reprezentate de statutul privilegiat al SN, cu menţinerea unei bariere biochimice între creier şi sânge, de importanţa cerinţelor mari de energie şi oxigen ale creierului, de extensiile spaţiale ale SN atât ca durată a proceselor celulare, cât şi ca cerinţe ale acestor celule cu o geometrie atât de complexă, menţinerea unui mediu bogat în lipide, transmiterea de informaţii prin spaţiul extracelular la sinapsă, distanţele pe care trebuie transmise, coordonate şi integrate impulsurile electrice şi de modelele de dezvoltare şi regenerare ale sistemului nervos. Fiecare dintre aceste caracteristici ale SN poartă cu sine cerinţe metabolice/fiziologice specializate şi vulnerabilităţi unice la acţiunea compuşilor toxici⁽⁶⁵⁾.

Bariera hematoencefalică preîntâmpină pătrunderea din sânge în SNC a multor substanţe chimice nocive pentru neuroni. Joncţiunile strânse dintre celulele endoteliale ale capilarelor sanguine din SNC formează o barieră fizică ce limitează pasajul substanţelor toxice. În consecinţă, pentru a pătrunde în sistemul nervos, moleculele trebuie să traverseze membrana celulei endoteliale, deci trebuie să aibă masă moleculară mică, să fie neionizate, nepolare şi liposolubile. În cazul glucozei, pătrunderea în SNC se realizează pe baza unui sistem de transport activ, specific şi bidirecţional, în acelaşi sens cu sodiul. Se ştie că nou-născuţii prezintă un risc mult mai mare la unele substanţe neurotoxice din cauza dezvoltării incomplete a barierei hematoencefalice^(20,39,42).

Mecanismele de acţiune

Substanţele neurotoxice acţionează prin modificarea capacităţii SNC de a genera şi/sau transmite excitaţia către SNP prin afectarea capacităţii de sinteză a neurotransmiţătorilor şi de funcţionare normală a propriilor componente structurale fundamentale (neuroni, nervi, celule gliale şi sinapse). Cel mai frecvent, substanţele neurotoxice determină tulburări de generare şi/sau transmitere a potenţialului de acţiune necesar eliberării neurotransmiţătorilor sinaptici, respectiv blocarea transmiterii excitaţiei prin sinapse^(20,39,42).

Mecanismele specifice prin care substanţele neurotoxice îşi exercită efectele asupra SNC şi/sau SNP variază şi nu sunt complet definite pentru toţi agenţii^{(17,20,39,42)}. Neurotoxicele excitatoare interferează în mod obişnuit cu activitatea neurotransmiţătorilor inhibitori (GABA^[1], glicina) sau potenţează funcţia neurotransmiţătorilor excitatori (glutamina, ACh^[2]), în timp ce depresorii SNC acţionează într-un mod opus (amplifică activitatea GABA)⁽¹⁷⁾. Astfel, cianurile şi monoxidul de carbon, care determină anoxie sau ischemie, inhibă rapid şi sever funcţiile metabolice ale neuronilor, deoarece cantitatea de glicogen din creier este suficientă doar pentru susţinerea metabolismului neuronilor pentru o perioadă scurtă. Mercurul blochează sinteza proteinelor neuronale determinând o neurotoxicoză lentă, corelată cu ritmul catabolizării acestora, iar pesticidele clorurate şi piretroidele afectează fluxul transmembranar al ionilor de Na şi K, producând semne clinice dramatice, cu debut brusc, din cauza modificărilor activităţii electrice a neuronilor: generarea potenţialului de acţiune, conductibilitatea influxului nervos, labilitatea nervilor etc. Plumbul şi unele organofosforice interferează cu transportul axonal de proteine specifice, determinând axonopatii toxice, care evoluează în general lent şi ireversibil, cu pareză simetrică ascendentă lentă, paralizie şi pierderea sensibilităţii, iniţial la nivelul extremităţilor posterioare şi apoi la cele anterioare (cvadriplegie). Derivaţii organici ai arsenului şi plumbul afectează formarea mielinei, conducând la încetinirea transmiterii influxului nervos. Alte substanţe blochează transmiterea sinaptică a excitaţiei care depinde de neurotransmiţători, eliberaţi la nivelul sinapselor ca rezultat al potenţialului de acţiune transmis descendent de-a lungul axonului, care sunt fie excitanţi, fie inhibitori ai neuronilor postsinaptici. Acţiunea neurotransmiţătorilor este afectată de multe substanţe toxice, care induc tulburarea transmiterii sinaptice fie prin creşterea sau scăderea biosintezei şi/sau eliberării neurotransmiţătorilor, fie prin inhibarea degradării metabolice a acestora sau prin tulburarea captării şi reutilizării neurotransmiţătorilor prin membrana presinaptică^{(17,20,39,42,65,69)}. În cele din urmă, semnele clinice observate pot fi rezultatul leziunilor SNC cauzate de un agent toxic sau de metaboliţii acestuia (etilenglicol, uree, amoniac), precum şi de agenţii care determină reducerea nivelului de energie şi oxigen al SN (fluoroacetat, nitriţi, cloraţi, acetaminofen)^{(17,39,40,42)}.
 

Coordonate clinice

Abordarea clinică nu se poate baza numai pe simptomatologia de tip neuromuscular (ex.: convulsii), deoarece multe neurotoxice induc efecte multiple, fiind aproape imposibilă observarea tuturor fazelor critice ale sindromului toxic. De exemplu, toxicele anticolinesterazice (pesticide organofosforice, carbamaţi) determină la animale salivaţie, lacrimare, urinare şi diaree (SLUD), mioză şi bradicardie, la care se adaugă şi implicarea neurologică difuză, sub formă de tremurături ale muşchilor scheletici, convulsii şi/sau hiper­excitabilitate. Cu toate acestea, unele dintre aceste semne (de exemplu, SLUD) apar de cele mai multe ori mai devreme în cursul sindromului toxic şi numai o parte dintre ele mai pot fi observate în timpul evaluării fizice de către medicul veterinar^{(17,28,39,40,42)}.

Semnele neurologice observate la animalele expuse la neurotoxice excitatoare (metilxantine, piretroide, amfetamine) pot fi reprezentate de hiperactivitate, convulsii generalizate, tremurături, ataxie şi/sau opistotonus. Simptomatologia nervoasă obişnuită la animalele expuse la neurotoxice inhibitorii, cum ar fi ivermectina, sunt reprezentate de dezorientare, depresie şi/sau ataxie. Există însă şi situaţii în care se pot produce efecte mixte asupra SN, în funcţie de doză. De exemplu, în doză mare, brometalina determină excitaţia SNC, iar expunerea limitată induce frecvent deprimarea SNC^{(17,40,42,65)}.

Semnele neurologice se pot datora, de asemenea, efectelor asupra altor aparate sau sisteme. De exemplu, afectarea hepatobiliară severă este asociată frecvent cu encefalopatia hepatică. Diferenţierea neurotoxicităţii primare de cea secundară este, în parte, bazată pe identificarea celorlalte sisteme/aparate implicate^(28,40).

Însă substanţele neurotoxice determină frecvent o afectare multisistemică, reprezentată de tulburări cardiace, gastrointestinale, respiratorii, oculare şi/sau acido‑bazice⁽¹⁷⁾. Din cauza naturii necaracteristice a majorităţii semnelor observate ca urmare a acţiunii multor agenţi neurotoxici, în cazurile în care expunerea nu a fost observată, diagnosticul de intoxicaţie cu un toxic specific poate fi dificil^{(17,20,28,39,40,42)}. Cu toate acestea, în prezent sunt disponibile teste de diagnostic ante‑mortem pentru anumite neurotoxice mai frecvent implicate în patologia toxicologică (etilenglicol, metaldehidă, plumb, droguri recreative, organofosforice/carbamaţi, stricnină, micotoxine tremorgene)⁽¹⁷⁾.

Coordonate de diagnostic

În general, în medicina veterinară pacienţii prezintă manifestări clinice întârziate faţă de oameni, ceea ce poate influenţa observarea semnelor clinice şi, implicit, recomandările terapeutice. Cei mai importanţi indicatori de anamneză în intoxicaţii sunt reprezentaţi de (1) debutul acut/supraacut al semnelor clinice (mai ales dacă acestea sunt observate la mai mult de un animal din acelaşi grup); (2) compatibilitatea semnelor clinice şi în special (3) sursa de expunere sau acces la toxice (toxine)^(17,28,40). În toate cazurile, un diagnostic prezumtiv nu trebuie să se bazeze pe un singur factor⁽²⁸⁾.
 

Diagnosticul de certitudine se bazează pe analiza chimică a ţesuturilor (ex.: creier, ficat, rinichi, grăsime, conţinut digestiv şi piele – în cazul expunerii cutanate), prelevate post-mortem pentru analize chimico-toxicologice şi congelate. Constatările medico-legale pozitive nu sunt mereu dovada certă a intoxicaţiei, dar rezultatele negative nu o exclud întotdeauna^(28,40). Evaluările neurofiziologice (ex.: electroencefalografia, electromiografia) au importanţă relativă, modificările hematologice adesea nu au valoare de diagnostic, dar analiza lichidului cefalorahidian (LCR) este utilă în anumite cazuri^(28,40).

Modificările anatomopatologice din expunerile la neurotoxice pot fi reprezentate de leziuni macroscopice sau modificări ale dimensiunii unei regiuni majore a creierului, dar adesea, în multe sindroame neurotoxice, leziunile lipsesc. În toate cazurile, corelarea atentă a datelor colectate din istoric, examinările clinice şi neurologice şi din testele de diagnostic de susţinere este utilizată pentru a face un diagnostic prezumtiv de neurotoxicoză^(28,40,42).

Coordonate de terapie^{(10,17,28,40,42,69,74)}

Obiectivele generale ale terapiei sunt reprezentate de stabilizarea animalului, reducerea absorbţiei toxicelor (decontaminarea toxicologică), antagonismul specific al efectelor toxicelor (dacă este cazul), stimularea excreţiei toxicelor, la care se adaugă tratamentul simptomatic. La prezentarea animalului pentru consultaţie şi tratament, evaluarea şi stabilizarea parametrilor vitali sunt esenţiale. Tulburări precum hipertermia, aritmiile cardiace şi insuficienţa respiratorie sunt întâlnite frecvent la aceşti pacienţi şi trebuie identificate şi abordate rapid, alături de evaluarea glicemiei, electroliţilor şi a statusului acido-bazic. În cazul convulsiilor, în mod obişnuit, se administrează diazepam sau medicamente alternative, cum ar fi fenobarbital sau pentobarbital, dacă diazepamul singur se dovedeşte ineficient. De regulă, derivaţii fenotiazinici nu sunt recomandaţi la animalele intoxicate, deoarece pot agrava depresia SNC şi, în unele cazuri, pot induce efecte extrapiramidale, convulsii şi hipotensiune arterială. La acestea se adaugă miorelaxantele, care se utilizează pentru a reduce tremurăturile şi/sau spasmele musculare.

Administrarea unui vomitiv cu acţiune locală, cum ar fi apa oxigenată 3%, poate fi făcută de proprietarul animalului înainte de prezentare, în decurs de maximum două ore de la expunerea la toxic, fiind recomandată numai dacă se anticipează întârzierea sosirii la o unitate medicală. La clinică, voma poate fi indusă folosind apomorfina (câini) sau xilazina (pisici). Inducerea vomei este contraindicată la animalele care nu sunt capabile să-şi protejeze căile respiratorii (sedate/comatoase, cu reflexe faringiene anormale, cu convulsii), care au ingerat agenţi caustici sau volatili sau care prezintă hipoxie ori dispnee, deoarece există riscul unor complicaţii precum pneumonia prin aspiraţie. În aceste cazuri, dar şi când voma a fost ineficientă, se recomandă lavajul gastric sub sedare sau anestezie (cu căile respiratorii protejate).

Întrucât prin vomă se poate reduce o cantitate limitată de toxic ingerat (40-60%) din conţinutul total al stomacului, decontaminarea trebuie continuată prin administrarea orală a unei suspensii de cărbune activat (în decurs de două ore de la expunere), asociată cu purgative osmotice, precum sorbitolul sau lactuloza. În cazul ingerării de toxice recirculate enterohepatic se recomandă repetarea administrării cărbunelui activat. Cărbunele activat şi purgativele pot fi administrate şi prin tubul gastric, după lavaj.

Dacă se suspectează expunerea cutanată la toxice, decontaminarea se realizează prin îmbăiere, având grijă să se evite efectele secundare ce pot fi reprezentate de hipotermie, aspirarea apei şi/sau distrugerea mecanică a ţesuturilor afectate în urma arsurilor chimice.

Antidoturile specifice, dacă există, pot fi utilizate pentru a neutraliza toxicele, a antagoniza efectele lor farmacologice sau pentru a reduce descompunerea toxicelor în metaboliţi activi.

De asemenea, componente esenţiale în managementul pacienţilor intoxicaţi sunt reprezentate de monitorizarea atentă şi tratamentul simptomatic. Managementul căilor aeriene, terapia cu oxigen, monitorizarea temperaturii, izolarea animalelor în spaţii lipsite de stimuli externi (ex.: intoxicaţie cu stricnină sau tetanos) şi tratamentul convulsiilor şi/‌sau tremurăturilor pot avea un impact semnificativ asupra pacientului. Stimularea diurezei prin terapie cu fluide ajută la corectarea dezechilibrelor acido-bazice şi/sau electrolitice şi creşte eliminarea toxicelor excretate pe cale renală, ce trebuie realizată cu atenţie la pacienţii cu disfuncţie de organ preexistentă sau care prezintă mioglobinurie.

O abordare emergentă pentru îmbunătăţirea eliminării toxicelor din organism este aşa-numita terapie cu lipide. Terapia intravenoasă cu emulsie lipidică (ELI) a fost descrisă atât ca metodă de decontaminare, cât şi ca antidot nespecific pentru pacienţii intoxicaţi^(54,57,73). ELI a fost utilizată cu succes în medicina veterinară în tratamentul toxicozelor induse de medicamente liposolubile (baclofen, antagoniştii beta-receptorilor, blocanţii canalelor de calciu, ivermectina, moxidectina)^(19,37,52). ELI are potenţialul de a fi eficientă pentru multe alte medicamente şi substanţe liposolubile (lidocaină, colecalciferol şi analogi ai vitaminei D₃, piretroide, erbicide, medicamente antidepresive şi antipsihotice).

Nu în ultimul rând, modificarea pH‑ului urinar poate îmbunătăţi eliminarea anumitor toxice (acidifierea favorizează eliminarea substanţelor alcaline, precum stricnina, iar alcalinizarea facilitează eliminarea toxicelor acide, cum ar fi metaboliţii acizi ai etilenglicolului), care este contraindicat însă la pacienţii cu modificări acido-bazice preexistente.

Pentru exemplificare, sunt prezentate în continuare neurotoxicoze asociate cu stimularea SNC sau convulsii, neurotoxicoze asociate cu paralizie şi neurotoxicoze asociate cu deprimarea SNC sau comă.

Neurotoxicozele asociate cu stimularea SNC sau convulsii sunt caracterizate de tulburări involuntare, paroxistice ale creierului, manifestate de obicei prin activitate musculară necontrolată (ex.: pedalări), comportament psihomotor anormal (ex.: sărituri după obiecte imaginare, urmărirea cozii), disfuncţii vegetative (ex.: urinare, defecare, salivaţie) şi tulburări de comportament în timpul fazei postictale imediate (ex.: excitaţie SNC, depresie). Frecvent, simptomatologia observată este reprezentată de hiperactivitate, hiperestezie, tremurături/fasciculaţii musculare şi manifestări comportamentale (ex.: agresivitate), ataxia şi convulsiile induse de substanţele neurotoxice putând determina secundar traumă craniană^(28,40).

Ciocolată şi cafea

Ciocolata şi cafeaua conţin teobromină şi, respectiv, cofeină, care sunt alcaloizi xantinici metilaţi/metilxantine^{(18,34,43,52,56,79)}. Intoxicaţia cu cafea poate fi cauzată de ingestia de cafea (boabe de cafea sau cafea măcinată), tablete care conţin cafeină sau iatrogen, prin administrarea intravenoasă de cafeină, iar intoxicaţia cu teobromină poate fi cauzată de ingestia de boabe de cacao, pudră de cacao, diferite tipuri de ciocolată sau mulci de boabe de cacao^{(3,8,18,38,45,52,56,68)}.

Metilxantinele sunt absorbite rapid (cofeina) sau cu întârziere (teobromina) după ingerare şi sunt excretate în principal pe cale biliară cu recirculare enterohepatică şi, de asemenea, sunt excretate prin urină (pot fi reabsorbite intact prin peretele vezicii urinare). DL₅₀ atât pentru cafeină, cât şi pentru teobromină este de 100-200 mg/kg, dar pot apărea semne severe şi mortalitate la doze mult mai mici. Metilxantinele inhibă sechestrarea Ca²⁺ de către reticulul sarcoplasmatic, determinând o creştere a Ca²⁺ intracelular liber, ceea ce duce la creşterea contractilităţii muşchiului scheletic şi cardiac. În acelaşi timp, metilxantinele inhibă fosfodiesterazele celulare, conducând la creşterea cAMP (adenozinul monofosfat ciclic, un derivat al adenozin trifosfat/ATP, utilizat pentru transducerea semnalului intracelular, este metabolizat în continuare de fosfodiesteraze în adenozin monofosfat/AMP), care tinde să crească afluxul de calciu; creşte, de asemenea, contractilitatea muşchiului scheletic şi cardiac. Metilxantinele antagonizează competitiv receptorii celulari de adenozină, ceea ce duce, de asemenea, la acumularea de cAMP, dar are ca rezultat stimularea SNC, vasoconstricţie, tahicardie şi diureză. Metilxantinele stimulează direct eliberarea de catecolamine (adrenalină şi noradrenalina) din medulara suprarenală şi antagonizează competitiv receptorii de benzodiazepină din creier^{(8,18,34,38,43,45,52,56,79)}.

Semnele clinice încep să apară la 1-2 ore pentru cofeină şi la 2-4 ore pentru teobromină şi sunt reprezentate de nelinişte şi agitaţie/hiperactivitate, vărsături şi diaree (în special după ingestia de ciocolată), diureză sau incontinenţă urinară, tahipnee, tahicardie, aritmie, hipertensiune arterială, slăbiciune, tremurături musculare, ataxie, convulsii tonice până la tetanice, hipertermie^{(3,8,18,34,38,45,52,56,79,81)}. Deoarece modificările anatomopatologice mai frecvente pot apărea după ingerarea de produse care conţin ciocolată sau cafea, se pot regăsi la nivelul tractului gastrointestinal gastroenterită sau congestie a ficatului, rinichilor, splinei ori timusului^(8,52,56,79).

Diagnosticul se bazează pe anamneză, semne clinice, analize de sânge şi urină: hipokaliemie uşoară şi urină diluată; pot fi observate sau mirosite semne de ciocolată din vărsături sau diaree, conţinutul gastric; serul şi urina pot fi analizate pentru prezenţa metilxantinelor (GC-MS)^(4,43,52,79).

Nu există un antidot specific. Decontaminarea toxicologică se realizează prin inducerea vărsăturilor în 1-2 ore pentru cofeină şi până la 6 ore pentru teobromină, în special în cazul ingerărilor mari, numai dacă pacientul nu are convulsii/este asimptomatic. Pacienţii simptomatici trebuie stabilizaţi şi spălarea gastrică trebuie efectuată ulterior cu apă caldă pentru a topi ciocolata şi pentru a administra cărbune activat şi purgative.

Tratamentul simptomatic este reprezentat de cateterizarea urinară, recomandată pentru a scădea potenţiala reabsorbţie a metilxantinelor de-a lungul peretelui vezicii urinare şi pentru controlul convulsiilor. Dacă diazepamul este ineficient (din cauza antagonismului asupra receptorilor de benzodiazepină), se administrează fenobarbital. De asemenea, trebuie să se reducă tahicardia folosind propranolol, metoprolol, lidocaină (lidocaina este contraindicată la pisici) şi să se rehidrateze animalul pentru a favoriza excreţia urinară de metilxantine^{(4,8,18,38,43,45,52,68,77,79,81)}.

Piretroide

Piretrinele sunt derivate din florile genului Chrysanthemum, în timp ce piretroidele sunt derivaţi sintetici ai piretrinelor. Ele sunt utilizate în mod obişnuit ca insecticide topice şi de mediu şi se găsesc în forme variate (spray, şampoane, lichide spot-on/pour-on, zgardă, soluţii sau pulberi).

Piretroidele sunt clasificate în două grupe:

tip I – nu conţin grupări cian (aletrin, bifentrin, permetrin, fenotrin, resmetrin, sumithrin, teflutrin, tetrametrin);

tip II – conţin grupări cian (ciflutrin, cihalotrin, cipermetrin, cifenotrin, deltametrin, fenvalerat, flumetrin, fluvalinat şi tralometrin)^{(35,40,52,60,69,84)}.

Cauzele intoxicaţiei pot fi reprezentate de supradozare, utilizarea necorespunzătoare sau aplicarea repetată a medicamentelor antiparazitare, aplicarea produsului spot-on pentru câini la pisici sau la câini cu care pisicile au avut contact fizic sau ingestia de produse ce conţin piretroide^(47,52,69).

În condiţii de depolarizare normală a membranei, prin canalele de sodiu se produce un aflux de ioni de sodiu în axon. Expunerea la piretrine sau piretroide prelungeşte perioada de conductanţă a sodiului, încetinind astfel închiderea canalelor de sodiu. Aceasta creşte durata potenţialului de acţiune depolarizant, rezultând hiperexcitabilitatea. Durata de acţiune este mult mai mare pentru piretroidele de tip II decât de tip I. Piretroizii de tip II pot acţiona, de asemenea, asupra canalelor de clor dependente de GABA. Efectele paresteziei (furnicături, arsuri, amorţeli, mâncărimi) în urma aplicării topice a unor piretroide sunt cauzate de acţiunea directă asupra terminaţiilor nervoase senzitive cutanate^{(11,35,40,41,47,52,84)}.

Debutul semnelor clinice variază de la câteva minute după expunere la câteva ore, iar simptomele sunt reprezentate de hipersalivaţie, vomitări, hiper- sau hipotermie, parestezie (animalele pot acţiona ­necontrolat, îşi ling pielea, se rostogolesc), tresăriri ale labelor, urechilor, cozii, pielii de pe spate, midriază, dispnee, hiperexcitabilitate, tremurături, ataxie, slăbiciune, convulsii^{(12,35,44,47,52,84)}. Modificările patologice macroscopice sau microscopice nu sunt specifice, cel mai frecvent putând fi întâlnite degenerescenţa hepatică şi renală, congestia digestivă şi pulmonară, iar în urma stimulării musculare severe sau prelungite se pot constata leziuni caracteristice traumei, hipoxiei sau hipertermiei^(41,52,84).

Diagnosticul se bazează pe anamneză, corelată cu semnele clinice şi certificată prin identificarea substanţelor toxice din probe de grăsime, creier sau ficat^(40,44,52).

Pisicile, în special, pot saliva intens din cauza gustului neplăcut al piretroidelor aplicate local în timpul îngrijirii. Aceste „reacţii gustative” pot fi deseori gestionate prin oferirea de lapte sau lichid din conserva de ton, pentru a ajuta la diluarea gustului produsului. După ingerare, nu se recomanda inducerea vomei la pacienţii simptomatici, din cauza riscului de pneumonie prin aspiraţie. În urma expunerilor cutanate, pacienţii se spală repetat cu detergent lichid de vase şi apă caldă, nefiind recomandată utilizarea şampoanelor insecticide, deoarece ar putea exacerba simptomele. Înainte de îmbăiere se recomandă combaterea semnelor severe, deoarece baia la pacienţii care prezintă tremurături le poate agrava sau poate precipita convulsii. Nu există un antidot specific. Tratamentul simptomatic se face cu anticonvulsivante pentru controlul semnelor nervoase, dar miorelaxantele par a fi o alegere eficientă de tratament de primă intenţie pentru tremurăturile asociate intoxicaţiei cu piretroide. De asemenea, ELI a fost utilizată cu succes la pisicile intoxicate cu permetrin^{(33,35,40,47,52,60,61,84)}.

Metaldehida

Metaldehida este componenta activă a moluscicidelor utilizate pentru combaterea melcilor, fiind un tetramer ciclic al acetaldehidei. Momelile cu metaldehidă pot fi lichide, pulbere, granule sau pelete. Are gust dulce, dar momelile pot conţine compuşi amari pentru a preveni consumul accidental de către animale/copii^{(16,38,40,52,69)}.

Cauzele intoxicaţiei pot fi reprezentate în cazul animalelor de fermă de consumul de plante contaminate şi consumul de momeli sau melci intoxicaţi în cazul porcilor, păsărilor de curte, câinilor şi pisicilor^(40,41,69).

După ingerare, metaldehida este parţial convertită în acetaldehidă în mediul acid al stomacului, acetaldehida fiind agentul toxic principal. Atât metaldehida, cât şi acetaldehida sunt absorbite din tractul digestiv şi reintră în circuitul enterohepatic. Acetaldehida este metabolizată în dioxid de carbon şi eliminată pulmonar. Metaboliţii metaldehidei şi acetaldehidei sunt acizi, contribuind la acidoza metabolică. În plus, studii recente au arătat că metaldehida reduce pragul de convulsii prin scăderea nivelurilor de GABA, noradrenalinei şi serotoninei, ceea ce provoacă hiperexcitabilitate^{(14,26,38,40,41,52,69,78)}.

Semnele clinice pot apărea imediat după ingestie sau pot fi întârziate cu până la 3 ore, putând fi reprezentate de hipersalivaţie, vomitare, diaree, anxietate, spasme musculare, ataxie, convulsii intermitente iniţiale, care evoluează spre convulsii permanente cu opistotonus (nu sunt întotdeauna induse de stimuli externi), hipertermie (până la 42,2°C), care produce coagulare intravasculară diseminată şi insuficienţă multiplă de organe, tahicardie, tahipnee, cianoză, midriază, nistagmus (în special la pisici)^{(9,14,26,38,40,52,69)}.

Cele mai frecvente modificări anatomopatologice sunt mirosul de acetaldehidă/formaldehidă al conţinutului gastric, gastrita, congestia hepatică, renală şi pulmonară, peteşii şi echimozele în tot organismul^{(25,26,40,52,69,78)}.

Diagnosticul se bazează pe anamneză, semne clinice şi de acidoză metabolică tipică, fiind completat cu examenul radiologic, deoarece unele pelete de metaldehidă sunt radio-opace şi pe identificarea toxicului din probele de material vomitat sau conţinut gastric; toxicul este mai greu de identificat din probele de ser, urină sau ficat^{(16,25,38,40,52,69,78)}.

Nu există un antidot specific. Decontaminarea toxicologică include inducerea vomei, cu excepţia pacienţilor cu convulsii sau care sunt comatoşi, ori care prezintă hiperestezie. O alternativă la inducerea vomei este lavajul gastric cu apă, repetat până când lichidul de spălare este limpede. Lavajul gastric trebuie urmat de administrarea de cărbune activat, asociat cu un purgativ osmotic. Pacienţilor simptomatici trebuie să li se controleze simptomele (ex.: miorelaxant, anticonvulsivant, termoreglare, măsuri de răcire etc.) şi căile respiratorii trebuie protejate cu un tub endotraheal. Lavajul gastric se poate face folosind bicarbonat de sodiu, mediul alcalin reducând conversia metaldehidei în acetaldehidă. Cărbunele activat poate fi administrat pe o perioadă de 1-3 zile pentru a preveni recircularea enterohepatică.

Tratamentul simptomatic va limita semnele nervoase cu ajutorul anticonvulsivantelor şi miorelaxantelor, iar tratamentul acidozei metabolice se realizează prin administrare de bicarbonat de sodiu, care are rol în restabilirea echilibrului hidroelectrolitic şi acido‑bazic, scăderea hipertermiei prin băi reci şi pungi de gheaţă. Diureticele nu sunt utile pentru eliminarea toxinelor deoarece doar 1% din metaldehidă este excretată prin urină. Hemodializa a redus perioada de spitalizare şi durata tratamentului cu anticonvulsivant/anestezice^{(9,14,22,25,26,38,41,52,69,78,80)}.

Neurotoxicozele asociate cu paralizii sunt caracterizate de ataxie, pareze şi paralizii determinate de disfuncţii ale SNC sau SNP. Ataxia este definită ca o deficienţă a coordonării musculare, pareza ca o pierdere parţială sau afectare a funcţiei motorii şi paralizia ca pierderea sau afectarea completă a funcţiei motorii într-o parte a corpului. Unele dintre neurotoxice pot produce şi paralizie respiratorie (ex.: antibiotice aminoglicozide).

Cycas (palmierul sago, sagotierul japonez)

Cycas este o plantă cu seminţe, din zone subtropicale sau tropicale, relativ primitive, cu un trunchi lemnos robust şi frunze mari, rigide, veşnic verzi^(21,42). Există o asociere interesantă între incidenţa unui complex de scleroză laterală amiotrofică/boala Parkinson şi consumul de produse alimentare pe bază de Cycas. Neurotoxina din Cycas β-metilamino-L-alanina (BMAA) joacă un rol important în aceste boli. Studiile experimentale au arătat că ingestia de BMAA poate duce la atrofia muşchilor membrelor, degenerarea nereactivă a neuronilor cornului anterior, degenerarea şi pierderea parţială a neuronilor piramidali ai cortexului motor şi la deficite de conducere la nivelul căii motorii centrale. Se pare că BMAA îşi poate induce efectele neurotoxice printr-un mod de acţiune toxic excitator ce implică depolarizarea prelungită a neuronilor, modificări ale concentraţiilor intracelulare de calciu şi activarea mecanismelor enzimatice şi nucleare de moarte celulară. Principalii receptori de aminoacizi excitatori sunt acidul chisqualat/α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-izoxazolpropionic (AMPA), N-metil-d-aspartat (NMDA) şi receptorii metabolici de glutamat (mGluR)⁽²⁸⁾.

Manifestările neurologice includ ataxie, şchiopătură, deficite proprioceptive conştiente, degenerare axonală a măduvei spinării şi degenerarea ganglionilor spinali. Cele mai frecvente semne la câinii care ingeră Cycas sunt observate la nivel gastrointestinal şi hepatic şi includ vomitare (±sânge), diaree (±sânge) şi anorexie. Semnele gastrointestinale severe şi leziunile hepatice cu icter şi concentraţii semnificativ crescute de bilirubină şi activităţi serice de alanina-aminotransferază şi fosfatază alcalină crescute se produc adesea rapid (în 24 de ore de la consum). Aceste semne clinice se datorează cel mai probabil prezenţei în Cycas a toxinei metilazoximetanol. Semnele neurologice apar în aproximativ 50% din toate cazurile şi includ depresia SNC, defecte proprioceptive, comă şi convulsii. Un efect paralitic cronic similar (neurolatirismul) este observat la oamenii şi animalele care consumă mazăre furajeră (Lathyrus sativus). Neurolatirismul este asociat cu consumul de acid oxalildiaminopropionic (ODAP), analog structural al glutamatului. Tratamentul intoxicaţiei cu Cycas depinde în primul rând de tratamentul de susţinere (de exemplu, decontaminarea gastrointestinală, combaterea convulsiilor, terapia cu fluide, oxigenoterapie, suport respirator)^(21,28,42).

Ivermectina şi moxidectina

Moxidectina este o lactonă macrociclică de a doua generaţie, utilizată pentru controlul paraziţilor la animale. Principalul mod de acţiune al moxidectinei este legarea de canalele de clor dependente de GABA şi de glutamat. Numeroase preparate de moxidectină sunt disponibile (tablete, preparate injectabile cu eliberare susţinută pentru prevenirea dirofilariilor la câini, soluţii injectabile şi orale pentru ovine şi formulări injectabile cu eliberare rapidă pentru bovine şi ovine). Spre deosebire de alte lactone macrociclice (ex.: ivermectina), moxidectina este slab transportată de p-glicoproteine. În general, moxidectina este absorbită lent din tractul gastrointestinal, iar excreţia fecală a compusului‑părinte este principala cale de eliminare⁽²⁸⁾.

Semnele clinice raportate la câinii intoxicaţi cu moxidectină sunt reprezentate de un debut acut al convulsiilor, urmate de paralizie şi comă. Alte semne clinice au fost ataxie, tremurături musculare generalizate, pareză, hipersalivaţie, orbire temporară şi dezorientare. Intoxicaţia cu moxidectină poate fi gestionată iniţial folosind decontaminarea gastrointestinală cu terapia de susţinere (ex.: diazepam, glicopirolat, fluide IV^[3] şi ventilaţie mecanică), după caz. Intoxicaţia cu moxidectină a fost, de asemenea, tratată prin utilizarea ELI^(19,28,40).

Ivermectina, aprobată pentru prevenirea infestaţiei cu Dirofilaria la câine şi despre care se crede că este un agonist al GABA, poate produce disfuncţie severă a SNC la unii câini. Semnele includ depresie/dezorientare, fasciculaţii musculare, ataxie, hipersalivaţie, rareori convulsii şi comă. De asemenea, pot fi observate midriaza, deprimarea răspunsului la reflexul de ameninţare şi orbirea aparentă (reversibilă în timp), împreună cu vomitare, diaree, hipertermie, bradicardie şi aritmie sinuzală^(13,27). Rasa Collie pare sensibilă idiosincrazic la ivermectină^(50,51,71), deşi toxicoza a fost observată şi la alte rase⁽⁴⁶⁾, poate asociată cu bariera hematoencefalică care acţionează ca o barieră ineficientă a ivermectinei sau cu mutaţia genei MDR1^(13,27). Tratamentul este de decontaminare şi susţinere, incluzând administrarea de cărbune activat şi purgative osmotice, terapia cu fluide, doze de şoc de corticosteroizi (la câinii grav afectaţi) şi picrotoxină şi fizostigmină numai la câinii comatoşi^(13,27,40). S-a raportat că produsele comerciale cu ivermectină şi milbemicină au marje similare de siguranţă şi că intoxicaţia cu milbemicină este dependentă de doză la câinii din rasa Collie cu o sensibilitate demonstrată la ivermectină^(13,82).

Organofosforice şi carbamaţi

Organofosforicele sunt esteri ai acidului fosforic şi sunt utilizate ca insecticide pentru culturi, cereale depozitate, sol, adăposturi şi ca tratamente antiparazitare pentru animale^(1,24,62,69). Carbamaţii sunt derivaţi ai acidului carbamic şi sunt, de asemenea, utilizaţi în agricultură ca insecticide. Cei mai cunoscuţi sunt carbofuranul (Furadan®), carbarilul şi imidocarbul^{(5,38,41,59,69)}.

Animalele se pot intoxica ca urmare a consumului de furaje contaminate, a accesului la locurile de depozitare a organofosforicelor sau a supradozării acestora atunci când sunt utilizate ca tratamente antiparazitare^{(41,52,55,69)}.

Organofosforicele inhibă colinesterazele care hidrolizează ACh, acetilcolinesteraza fiind găsită în terminaţiile nervoase colinergice şi în joncţiunile neuromusculare, iar pseudocolinesterazele, în creier, ficat şi plasmă. Dacă activitatea acetilcolinesterazei este redusă lent, animalele pot tolera o scădere importantă a activităţii sale. Organofosfaticele blochează colinesterazele cu care formează un compus stabil, făcând enzima inutilizabilă, având ca rezultat acumularea sinaptică a ACh, cu activarea exagerată a receptorilor muscarinici şi nicotinici, ceea ce determină tulburări ale excitabilităţii nervoase şi ale transmiterii influxului nervos. De asemenea, din cauza acumulării de ACh în sistemul nervos central (SNC), apar semne clinice dependente de SNC^{(2,38,41,52,62,69,85)}.

Carbamaţii sunt inhibitori reversibili ai acetilcolinesterazei, reactivarea colinesterazelor fiind rapidă (în jur de 24 de ore)^{(5,6,38,41,58,59,69)}.

Forma de evoluţie supraacută este foarte rapidă, semnele nu sunt specifice, iar tratamentul nu este eficient. Forma acută se caracterizează prin semne muscarinice (anorexie, ptialism, transpiraţie, epiforă, jetaj nazal seros, raluri, vomituriţie, vomitări, colici, diaree, poliurie, bradipnee, bradicardie, mioză), semne nicotinice (tremurături care debutează în extremitatea anterioară şi se generalizează progresiv, ataxie, mers rigid, poziţia câinelui şezând, hipertonie musculară, iar la finalul evoluţiei, pareze şi paralizii) şi semne ale SNC (exprimate prin excitaţie/inhibiţie corticală; cel mai adesea alternând contracţiile tonicoclonice şi paralizia). Forma cronică se exprimă prin hipersecreţie şi hipermotilitate digestivă, convulsii, scădere progresivă în greutate şi deshidratare^{(1,2,24,38,41,52,55,62,69)}.

Semnele clinice ale intoxicaţiilor cu carbamaţi seamănă cu cele observate în intoxicaţiile cu organofosforice, deoarece au acelaşi mecanism de acţiune^{(5,6,38,41,58,59,69,83)}.

Cele mai frecvente modificări anatomopatologice sunt reprezentate de congestie şi edem pulmonar, congestie şi necroză hepatică şi renală, congestie şi hemoragii digestive şi icter^(41,52,69).

Diagnosticul se bazează pe anamneză corelată cu semnele clinice, pe mirosul conţinutului digestiv, care poate fi de petrol (mirosul solventului) sau usturoi (miros specific fosforului), pe determinarea activităţii colinesterazei şi este certificat prin determinarea insecticidelor din furaje, ţesuturi (ficat, rinichi, creier) sau conţinutul gastric^{(2,38,41,49,52,62,69,70)}.

Tratamentul iniţial se bazează pe decontaminarea toxicologică. În cazul expunerii orale, se recomandă inducerea precoce a vomei, în funcţie de solvent (multe produse lichide au solvenţi pe bază de petrol, iar voma nu este indicată), sau lavaj gastric, urmat de una sau două doze de cărbune activat (la 4 ore), cu sau fără purgativ. În cazul ingerării zgărzilor impregnate cu organofosforice, acestea vor fi eliminate prin provocarea vomei, lavaj intestinal total, endoscopie sau intervenţie chirurgicală. În cazul expunerii cutanate, după tunderea părului, se recomandă îmbăierea cu apă călduţă şi săpun sau detergent alcalin, urmată de limpezire şi repetare de câteva ori. Pentru expunerea oftalmică se recomandă irigarea cu apă/ser fiziologic călduţ(ă) timp de 10-15 minute, iar pentru expunerea respiratorie se recomandă scoaterea din incinta contaminată la aer proaspăt şi terapie cu oxigen umidificat, după caz, pentru dispneea severă^(40,42,52).

Antidoturile specifice sunt reprezentate de atropină şi oxime. Obiectivele terapeutice sunt antagonizarea ACh cu antagonistul său fiziologic – atropina, iar reactivarea colinesterazei se realizează cu substanţe pentru care organofosforicele au o afinitate mai mare – oximele (pralidoxima, obidoxima, trimedoxima). Tratamentul simptomatic se referă la controlul semnelor nervoase (anticonvulsivante), administrarea de gluconat de calciu (depozitele de calciu sunt epuizate ca urmare a contracţiilor prelungite şi pot apărea tulburări cardiace), vitamina C, glucoză, diuretice, fluidoterapie^{(2,15,24,36,38,41,52,55,62,64,69)}.

În cazul intoxicaţiei cu carbamaţi, terapia constă în decontaminare, administrare de atropină (antidot) şi terapie de susţinere^{(5,38,41,58,59,69)}.

Neurotoxicozele asociate cu depresia SNC şi comă sunt caracterizate de alterarea stării de conştienţă, animalele fiind letargice, incapabile să răspundă normal la stimuli.

Amitraz

Amitrazul, inhibitor slab al monoamino-oxidazei şi agonist α-adrenergic, poate induce depresie, sedare, ataxie şi slăbiciune musculară la câini în urma expunerii excesive, prin aplicarea pe piele pentru tratamentul demodicozei sau ingerarea zgărzilor antiparazitare^(13,66). Alte semne pot include hipertensiune arterială, midriază, hipotermie, bradicardie, hiperglicemie, hipoperistaltism digestiv, vasoconstricţie, vărsături şi diaree^{(13,23,53,67)}. Tratamentul cu yohimbină (neomologată în România) în doză de 0,1 mg/kg IV inversează în mod normal semnele. Tratamentul antidotic mai poate fi realizat cu doze mici de atipamezol (50 μg/kg, IM^[4]), un α-2-antagonist puternic, în decurs de 10 minute după injectare^{(13,40,42,53)}.

Brometalina

Brometalina este o substanţă gălbuie, insolubilă în apă, solubilă în solvenţi organici, folosită ca raticid. Produsele comerciale se găsesc sub formă de pelete verzi^(40,41,69).

Intoxicaţia apare ca urmare a consumului de momeală sau de rozătoare moarte^(40,41,69).

Brometalina este absorbită rapid din tractul digestiv şi este foarte lipofilă, acumulându-se în creier, ţesut adipos, ficat şi rinichi. Brometalina intră în circuitul enterohepatic^(52,69). Brometalina decuplează fosforilarea oxidativă, scăzând sinteza ATP, care scade şi mai mult Na/K-ATP-aza (fiziologic, pompează Na din celulă şi K în celulă). Astfel, Na intră în celulă şi, odată cu acesta, fluidele extracelulare, ducând la vacuolizarea celulelor^(38,40,69). Brometalina provoacă demielinizarea nervilor lungi şi vacuolizarea mielinei cerebrale, care se traduce prin edem cerebral şi creşterea presiunii LCR^(7,52).

Simptomele sunt asociate cu leziunile SNC. Astfel, pot apărea anorexie, vărsături, tremurături musculare fine, ataxie, depresie, anizocorie, nistagmus, reflex pupilar anormal la lumină, extensia membrelor anterioare, postură decerebrată, pareze, paralizia membrelor posterioare şi comă. Ingestia de doze mari produce debutul acut, cu hiperexcitabilitate, tremurături, convulsii de tip epileptic^{(29-32,38,40,52,69)}.

Modificările anatomopatologice mai frecvente sunt edemul cerebral uşor şi degenerarea spongioasă (vacuolizarea) substanţei albe din creier şi măduva spinării^{(7,29,31,32,41,69)}.

Diagnosticul se bazează pe anamneză, semne clinice, necropsie (vacuolizarea substanţei albe) şi pe identificarea toxicului din ţesuturi folosind GC-MS^{(31,32,52,72)}.

Nu există un antidot specific. Decontaminarea tractului gastrointestinal include inducerea precoce a vomei la animalele asimptomatice şi administrarea repetată de cărbune activat (0,5-1 mg/kg PO^[5], la 4-8 ore, timp de cel puţin 2-3 zile) pentru a preveni recircularea enterohepatică a brometalinei, asociate cu un purgativ osmotic (cu prima doză de cărbune activat)^(40,52).

Utilizarea judicioasă a ILE în cazuri de intoxicaţie severă cu brometalină este recomandată, dar în lipsa unei îmbunătăţiri clinice după trei administrări, se întrerupe tratamentul^(40,52).

Tratamentul simptomatic se face folosind furosemid (stimulează eliberarea de aldosteron, care la rândul său stimulează activitatea Na/K-ATP-azei, ducând la eliminarea Na şi a apei din celulă; acţionează şi ca diuretic) sau manitol (diuretic osmotic care extrage apa din ţesuturi şi nu este reabsorbit renal), glucocorticoizi (stimulează ultrafiltrarea glomerulară), rehidratarea se va face de preferinţă prin administrarea de apă pe cale orală în cantităţi mici, frecvent (pentru a evita agravarea edemului cerebral), şi barbiturice sau benzodiazepine (hiperexcitabilitate sau convulsii)^{(25,38,40,48,52,63,69,72,75)}.

Din păcate, într-o singură prezentare nu se poate aborda în mod adecvat nici măcar o mică parte din compuşii potenţial neurotoxici care există.