Endocardioza mitrală

Aparatul mitral este reprezentat de foiţele valvulare mitrale (anterioară sau septală şi posterioară), inelul (annulusul) mitral, cordajele tendinoase şi muşchii papilari. La câinii sănătoşi, foiţele valvulare sunt structuri fine şi subţiri care sunt legate de muşchii papilari ventriculari prin intermediul cordajelor tendinoase. Cei doi muşchi papilari ventriculari se găsesc pe peretele posterior (liber) al ventriculului stâng (VS). Baza foiţelor mitrale este ataşată la nivelul unui inel fibros – inelul mitral, care este situat la joncţiunea atrio-ventriculară stângă (inel care mai este cunoscut sub denumirea de annulus mitral).

Incidenţă

Peste 30% dintre câinii cu vârsta de peste 13 ani prezintă o oarecare formă de boală mitrală. În cazul raselor mici de câini, post-mortem, după vârsta de 13 ani a fost întâlnită la peste 90% din cazuri (cu sau fără manifestări clinice). Este mai frecvent întâlnită în cazul masculilor. În cazul raselor mari de câini este foarte rar întâlnită, dar evoluţia clinică în cazul lor este foarte rapidă.

Patologia bolii mitrale

Mecanismul intim de declanşare a bolii mitrale (BM) nu se cunoaşte cu exactitate. Este posibil să fie implicaţi şi factori genetici. BM este caracterizată, din punct de vedere histologic, prin depuneri de mucopolizaharide şi proteoglicani în stratul spongios al foiţelor valvulare (strat spongios care este foarte dezvoltat la nivelul marginii libere a foiţelor valvulare), dar sunt prezente şi leziuni de fibroză. Pe măsură ce boala avansează, depunerile au loc şi la nivelul cordajelor tendinoase, la nivelul inelului mitral şi chiar la nivelul muşchilor papilari, ducând la îngroşarea lor şi la pierderea elasticităţii, astfel încât afrontarea foiţelor valvulare în timpul activităţii cardiace devine incompletă. În formele severe, foiţele valvulare sunt contractate şi „rulate” în interior, către endocardul ventricular. Aceste leziuni determină imperfecta coaptare a foiţelor valvulare, generându-se astfel regurgitări mitrale. Examenele bacteriologice realizate de la nivelul foiţelor vasculare nu au putut să demonstreze implicarea bacteriană şi nu s-au putut face asocieri între boala mitrală şi endocardită (ca în medicina omului).

Rasele condroplastice sunt mai susceptibile în a dezvolta boala mitrală şi se pare că leziuni asemănătoare cu cele valvulare sunt implicate şi la nivel alveolar pulmonar (ducând la bronhomalacie), dar şi la nivelul discurilor intervertebrale.

Iniţial, închiderea valvelor mitrale este un proces pasiv; în sistola timpurien când presiunea VS creşte şi depăşeşte presiunea din atriul stâng (AS), foiţele mitrale sunt „forţate” să se afronteze. La indivizii sănătoşi, cordajele tendinoase previn prolapsarea sau arcuirea foiţelor mitrale către AS. La aceştia,  coaptarea foiţelor mitrale este completă şi în acest fel este împiedicată regurgitarea mitrală prin orificiul valvular (de fapt, există o foarte mică regurgitare numită „curgere”). În acest fel, valvele mitrale asigură ca întregul volum‑bătaie ventricular stâng să fie ejectat prin aortă. Când există un defect de coaptare a valvelor mitrale, o parte din volumul‑bătaie al VS trece prin orificiul mitral în AS (fracţie de regurgitare, regurgitare mitrală – RM). Această fracţie de regurgitare poate fi mică, având consecinţe minime asupra semnelor clinice, sau poate să ajungă la valori foarte mari, cu manifestări evidente ale semnelor clinice. Severitatea RM este determinată, în principal, de mărimea orificiului de regurgitare, dar şi de relaţia dintre presiunea sistolică a VS şi AS. În consecinţă, în timpul diastolei, ventriculul stâng este umplut nu numai cu sânge care provine de la pulmon, prin venele pulmonare, ci şi cu sânge care a fost regurgitat în AS. Regurgitarea sângelui la nivelul AS duce la creşterea presiunii la nivelul cavităţii atriale stângi, care mai departe generează creşterea presiunii la nivelul venelor pulmonare, ducând în final la congestie şi edem pulmonar. Cu timpul, atât presiunea de la sfârşitul diastolei, cât şi volumul mărit vor determina hipertrofie şi în final dilataţie a VS. În general, RM este bine tolerată de miocard, întrucât AS reprezintă un rezervor cu presiune scăzută, în care VS poate ejecta sânge.

În faze avansate ale bolii mitrale se poate instala hipertensiunea pulmonară – mai frecvent decât se credea anterior.

Din cauza unor răspunsuri neuroendocrine adaptative asociate cu insuficienţa cardiacă, disfuncţiile cardiace tind să fie progresive. Suprasolicitarea cordului, alături (sau din cauza) unui volum cronic crescut duc la alterarea funcţiei sistolice a miocardului, cunoscută drept cardiomiopatie de suprasarcină (postsarcină).

Insuficienţa cardiacă congestivă (ICC) este sindromul semnelor clinice generate de creşterea presiunii venoase, presiune crescută generată de disfuncţia cardiacă. Insuficienţa cardiacă stângă este manifestată clinic prin semnele congestiei şi edemului pulmonar cardiogen. Când leziunea primară (respectiv leziunea valvulară) nu poate fi corectată definitiv (rezolvată chirurgical), IC este un sindrom terminal.

Tusea este un reflex mediat central şi cei mai mulţi receptori ai tusei sunt localizaţi în căile aeriene mari. Tusea în RM poate fi declanşată prin mai multe mecanisme: 1. Congestie şi edem pulmonar; 2. Tuse mediată reflex de către receptorii juxtaglomerulari situaţi în capilarele pulmonare, receptori care răspund la creşterea presiunii venoase pulmonare; 3. Compresiunea bazei traheii şi a bronhiilor principale de către mărirea în volum a AS; 4. Tuse cu origine comună – cardiacă şi pulmonară.

Stadializarea BM – conform ghidului ACVIM, pacienţii cu boală mitrală sunt clasificaţi astfel:

• Stadiul A – pacienţi din rase cu predispoziţie (cu risc crescut de a dezvolta BM)

• Stadiul B – pacienţi cu evoluţie subclinică (cu murmur cardiac prezent – grad mic)

  •  B1 – fară remodelări cardiace

  •  B2 – cu remodelări cardiace

• Stadiul C – pacienţii cu BM care au semne clinice (sau care au avut semne clinice)

• Stadiul D – pacienţii cu insuficienţă cardiacă refractară (nu răspunde la terapia standard).

Clinic

RM poate să rămână clinic fără manifestări evidente o perioadă îndelungată. Întrucât evoluţia acestei afecţiuni este lentă, manifestările clinice iniţiale sunt şi ele lente, dar progresive. Printre cele mai frecvente semne clinice, se pot manifesta slăbire cronică, adinamie, apetit capricios, dispnee, tahipnee, cianoza mucoaselor, tuse iniţial după efort, apoi mai frecventă în timpul nopţii.

Când tusea este generată de compresiunea bazei traheii de către mărirea AS, este o tuse uscată şi chiar dureroasă. Când tusea este generată de acumularea fluidelor la nivel alveolar (edem pulmonar), tusea este umedă, cu raluri evidente stetoacustic.

Întrucât BM evoluează de obicei la pacientul geriatric, nu puţine sunt situaţiile în care tusea este un simptom plurifactorial – congestie şi edem pulmonar, mărirea AS, dar şi prezenţa afecţiunilor respiratorii concurente (afecţiuni respiratorii care evoluează independent de manifestările cardiace – manifestări care sunt specifice pacientului geriatric).

Sunt situaţii în care mărirea în volum a AS nu determină tuse. Bolile respiratorii primare precum bronşitele cronice şi colapsul traheal sunt frecvent întâlnite la pacienţii cu BM, caz în care este dificil de determinat dacă semnele clinice exprimate sunt apanajul suferinţei cardiace sau al afecţiunilor respiratorii. Cu foarte puţine excepţii, semnele clinice generate de BM nu apar în absenţa măririi AS, observabilă la examenul radiografic şi ecocardiografic. În general, pacienţii cu RM severă sunt mai predispuşi să aibă o „degradare corporală” mai mare decât pacienţii cu boli respiratorii. În cazul pacienţilor obezi, semnele respiratorii se datorează, în principal, afecţiunilor respiratorii cu prezenţa aritmiei sinusale şi murmur cardiac slab (deşi pot fi şi excepţii).

Dintre semnele fizice, cea mai importantă caracteristică întâlnită la examenul fizic al cordului este reprezentată de prezenţa murmurului cardiac care este, de obicei, cel mai bine identificat la nivelul apexului cardiac stâng. Murmurul cauzat de BM nu poate fi diferenţiat de murmurul cauzat de alte leziuni cardiace. Intensitatea murmurului depinde de o serie de factori, dar RM severă determină un murmur puternic. RM severă asociată cu un orificiu regurgitant nerestrictiv poate determina un murmur de intensitate redusă, dar acest lucru este extrem de rar întâlnit în BM.

Pulsul femural este accelerat sau normal în primele faze, pentru ca în timp să devină slab şi aritmic.

Diagnostic

Semnele clinice respiratorii, vârsta, rasa, prezenţa murmurului cardiac şi slăbirea cronică ridică suspiciunea de boală mitrală.

Standardul de aur pentru diagnosticul BM este ecocardiografia, când se pot observa depunerile mixomatoase la nivel valvular (generează aspectul de „băţ de chibrit” al foiţelor valvei mitrale), mărirea în volum a AS şi/sau a VS şi regurgitarea mitrală. Cât priveşte complicaţiile respiratorii (congestie şi edem), dar şi alte posibile afecţiuni respiratorii de sine stătătoare, radiografia pulmonară poate aduce elemente de diagnostic preţioase. Tot pentru aprecierea gradului de „încărcare pulmonară”, dar şi acumulările lichidiene pleurale pot fi evaluate prin tehnica ecografică – dacă tehnicile sunt însuşite corect, specificitatea examenului ecografic pulmonar este de până la 98%, asemănătoare tehnicilor de CT, când se observă prezenţa/confluarea liniilor B, generând aspectul de „pulmon alb”.
 

Ecocardiografia este o metodă neinvazivă care furnizează informaţii cu privire la structurile valvulare, dimensiunile camerelor cardiace, evaluarea performanţei sistolice a VS şi confirmarea diagnosticului de RM cu ajutorul funcţiei Doppler. Totuşi, ecocardiografia nu poate să furnizeze diagnosticul de insuficienţă cardiacă; poate doar să demonstreze că boala cardiacă este suficient de gravă încât diagnosticul de insuficienţă cardiacă este plauzibil.

Deşi semnele clinice asociate cu boală mitrală se pot instala brusc, BM este, de cele mai multe ori, un proces cronic. De aceea, dilataţia AS şi, de obicei, şi dilataţia VS se instalează înaintea apariţiei semnelor clinice. Apariţia (determinarea) ecocardiografică a RM în absenţa dilataţiei AS şi VS are foarte rar importanţă clinică.

Semnele radiografice ale distensiei venelor pulmonare ne indică creşterea presiunii la nivelul venelor pulmonare. Distensia venelor pulmonare sugerează congestie pulmonară şi poate să preceadă instalarea edemului pulmonar. Radiografia toracică nu ne furnizează numai informaţii legate de mărimea siluetei cardiace, ci permite de asemenea şi evaluarea vaselor şi parenchimului pulmonar. Prin urmare, ne furnizează o evaluare indirectă a performanţei cardiace şi în prezent este singura metodă neinvazivă pentru diagnosticul edemului pulmonar cardiogenic.

Biomarkerii sangvini

B-type natriuretic peptide (BNP) şi N-terminal pro-B-type natriuretic peptide (Pro-BNP) sunt eliberaţi şi secretaţi de cardiomiocitele atriale şi ventriculare ca răspuns la creşterea presiunilor de umplere şi, de aceea, sunt un potenţial marker sangvin de diagnostic al insuficienţei cardiace. Concentraţia BNP este asociată cu severitatea BM la câine şi sunt diferenţe statistice importante între concentraţiile de BNP la câinii sănătoşi faţă de câinii cu BM. Unele studii au arătat o legătură între mortalitate şi concentraţia crescută a NT-ProBNP la câinii cu BM. Prin urmare, o scădere a concentraţiei BNP în asociere sau ca urmare a tratamentului BM este un răspuns pozitiv în evoluţia bolii.

Troponina este proteina de reglare miocardică eliberată de cardiomiocitele „lezionate”. Creşterea concentraţiei de troponină în sânge sugerează, în general, necroza miocardului şi, indirect, furnizează informaţii (împreună de BNP) despre starea cardiomiocitelor.
 

Tratament

Trebuie menţionat că nu există studii care să arate că tratamentul BM în fază subclinică (asimptomatică) încetineşte evoluţia şi apariţia semnelor clinice. Un tratament ideal, teoretic, ar putea (ar trebui) folosit pentru a preveni sau chiar pentru a regresa degenerarea mixomatoasă. Din nefericire, terapia care să acţioneze asupra acestui proces patologic nu a fost descoperită.

Cu excepţia situaţiei în care cauza poate fi tratată, insuficienţa cardiacă din BM este un sindrom terminal. Prin urmare, managementul medical este menit să diminueze semnele clinice şi să prelungească viaţa pacientului. Terapia medicamentoasă a insuficienţei cardiace constă în principal în intervenţii medicamentoase care să manipuleze outputul cardiac şi care să atenueze răspunsul neuroendocrin maladaptativ ca răspuns la disfuncţia cardiacă.

Spre deosebire de medicina umană, în care inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) au un efect favorabil asupra pacienţilor cu disfuncţie ventriculară asimptomatică – îmbunătăţind prognosticul (şi întârziind fenomenele de remodelare cardiacă şi instalarea semnelor clinice), la câinii cu BM subclinică inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei au doar o eficacitate limitată (au un efect destul de modest).

Stadiul A – nu se recomandă nici terapie şi nici dietă. Pacienţii în stadiul A trebuie reevaluaţi periodic atât ecocardiografic, cât şi radiologic.

Stadiul B1 – nu se recomandă nici terapie şi nici dietă. Reevaluare la fiecare 6-12 luni. Totuşi, în această fază unii specialişti recomandă folosirea pimobendanului şi/sau a inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) pentru a întârzia fenomenele de remodelare cardiacă şi pentru amânarea apariţiei semnelor clinice (studiile au dovedit că efectul este slab în acest sens atât în cazul IECA, cât şi în cel al pimobendanului).

Stadiul B2 – tusea şi distresul respirator sunt principalele semne clinice. Când semnele radiologice ­sugerează că tusea este determinată de compresiunea căilor respiratorii, dar nu sunt semne de congestie şi de edem pulmonar, se recomandă folosirea antitusivelor centrale sistemice precum hidrocodona (derivat de codeină) şi butorfanolul.

Când tusea este consecutivă măririi în volum a AS, cu creşterea presiunii la nivelul AS şi al venelor pulmonare, este recomandată folosirea vasodilatatoarelor de tipul inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei – vasodilataţia determină o scădere a rezistenţei vasculare sistemice şi o creştere, astfel, a volumului‑bătaie printr-o scădere a fracţiei de regurgitare. Aceste efecte potenţiale pot scădea presiunea de la nivelul AS şi al venelor pulmonare şi pot să reducă dimensiunile AS. Întrucât efectul dilatator al IECA este unul limitat, când răspunsul terapeutic nu este satisfăcător, se poate apela la vasodilatatoare mai puternice, cum ar fi amlodipina sau hidralazina, sau se poate combina un IECA cu amlodipină.

Dacă tusea este consecutivă măririi AS şi nu se remite consecutiv administrării unui vasodilatator periferic (IECA), este indicat să se folosească şi un antitusiv central de tipul codeinei sau butorfanolului.

Când radiologic există semne de edem interstiţial, iar terapia cu IECA şi antitusive nu dă rezultatele scontate, se pot adăuga în tratament diuretice de tipul furosemidului (diuretic de ansă), diureticele reducând efectiv volumul cardiac şi putând fi de asemenea eficiente. Când tusea nu se diminuează după IECA şi diuretice, probabil că tusea nu are origine cardiacă şi mai degrabă are originea la nivelul căilor respiratorii.

Tot în aceasta fază este recomandată folosirea pimobendanului ca terapie unică sau în combinaţie cu inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (enalapril, benazepril, ramipril).

În stadiul B2 sunt recomandate limitarea sodiului în dietă şi evitarea eforturilor intense.

Stadiul C – faza decompensată, acută. În această fază, intervenţia chirurgicală este sau ar trebui să fie salutară, ca în medicina omului. Dar, din cauza preţului prohibitiv şi a rezultatelor relativ modeste (fiind totuşi proceduri limitate), foarte rar se apelează la astfel de soluţii.

Când semnele congestiei şi edemului pulmonar sunt evidente, se recomandă furosemid 2 mg/kg IM sau IV până la ameliorarea semnelor respiratorii. Doza se poate repeta şi creşte la 2-4 ore, dacă semnele clinice se înrăutăţesc (atenţie să nu depăşiţi 8 mg/kg/4 ore – opinia experţilor). Dacă semnele clinice se ameliorează, doza de 2 mg/kg se repetă IM sau PO până când semnele congestiei şi ale edemului pulmonar nu mai sunt evidente radiologic. Administrarea excesivă a diureticelor poate să ducă la hipotensiune, manifestată prin output cardiac scăzut, azotemie prerenală şi perturbări hidroelectrolitice. Doza optimă de furosemid este cea mai mică doză care controlează semnele congestiei şi ale edemului pulmonar (sub control radiologic). Trebuie menţionat faptul că efectul slab al furosemidului se poate întâlni în cazul în care există o concentraţie mare de sodiu în dietă (dar atenţie şi la perfuziile cu NaCl), în cazul edemului peretelui intestinal – atenţie la hipertensiunea portală (deficit de absorbţie în cazul administrării orale) –, în caz de hipoproteinemie, dar şi în cazul bolii renale cronice (complicaţie frecventă a bolii cardiace).

Eficacitatea IECA (0,5 mg/kg) în stadiul C al BM cu MR a fost demonstrată. Prin urmare, folosirea unui IECA împreună cu furosemid a devenit terapia standard pentru stadiul C al insuficienţei cardiace cauzate de BM.

Pimobendanul (0,3 mg/kg) este un inodilatator care are proprietăţi farmacologice complexe. El inhibă ­fosfodiesteraza şi, prin urmare, determină vasodilataţie şi creşte statusul inotrop.

Tripla terapie – IECA, furosemid, pimobendan – a devenit o terapie standard în stadiul C al bolii mitrale şi este în consens cu ghidurile şi recomandările ACVIM.

Este de menţionat că, într-un studiu, la un grup de câini Beagle cu BM incipientă, administrarea pe termen lung a pimobendanului a fost asociată cu leziuni valvulare (determinate histologic) care au fost mai severe decât la un grup similar care a primit benazepril. Aceste date arată că, în unele cazuri, pimobendanul poate să accelereze dezvoltarea leziunilor degenerative valvulare. Din această cauză, unii specialişti nu recomandă pimobendanul în managementul BM în faze subclinice.

Dacă insuficienţa respiratorie este severă, sunt indicate oxigenoterapia şi sedarea (butorfanol 0,2-0,25 mg/kg IM sau IV, buprenorfină 0,01 mg/kg + acepromazină 0,01-0,03 mg/kg IM sau IV).

Din punct de vedere farmacologic, inhibiţia enzimei de conversie a angiotensinei nu este completă şi, pentru că aldosteronul poate contribui la dezvoltarea fibrozei miocardice, supresia sistemului renină-angiotensină poate produce efecte pozitive. În consecinţă, spironolactona (2 mg/kg), un diuretic slab, care antagonizează efectul aldosteronului, este considerată adjuvant în terapia pacienţilor cu insuficienţă cardiacă severă cauzată de RM.

Când semnele clinice se remit, se poate rămâne doar pe terapia de „întreţinere” – pimobendan 0,3 mg/kg 1-2 x/zi oral, IECA, la nevoie furosemid, restricţia sodiului alimentar, dietă bogată în proteine (evitarea caşexiei) – atenţie şi la boala renală, dacă este asociată bolii cardiace.

Stadiul D – faza decompensată, acută – sedare, oxigenoterapie, furosemid, după acelaşi protocol ca în stadiul C. Când răspunsul la furosemid este limitat, este indicată torasemida (0,1-0,2 mg/kg sau 10% din doza de furosemid), cu efect diuretic mult mai intens decât al furosemidului.

În cazul acumulărilor masive de lichide în cavităţi (toracică şi/sau abdominală), se recomandă puncţia evacuatoare, pentru a reduce efortul respirator.

În insuficienţa respiratorie severă se mai poate folosi dobutamină 1 µg/kg/min şi se poate creşte doza până la 10 µg/kg/min, până se obţine efectul dorit (atenţie la hipotensiune). Hidralazina (vasodilatator arterial) – 0,5-2 mg/kg PO, sildenafil 1-2 mg/kg la 8-12 ore, în caz de complicaţie cu hipertensiune pulmonară, pimobendan 0,3 mk/kg, spironolactonă (dacă nu a fost introdusă în stadiul C).

În caz de fibrilaţie atrială (greu de determinat în lipsa unui examen EKG) se poate adăuga în terapie digoxinul în doză de 0,0025 – 0,005 mg/kg (atenţie la pacienţii care prezintă şi boală renală, întrucât digoxinul poate determina creşterea creatininei serice).

În stadiul D, ca şi în cazul stadiului C, se recomandă, de asemenea, o dietă săracă în sodiu şi bogată în proteine, evitarea efortului şi a exerciţiilor fizice.

Monitorizarea complicaţiilor renale

Monitorizarea funcţiei renale este foarte importantă, în special la pacienţii în stadiile C şi D de insuficienţă cardiacă, cei care în general primesc diuretice şi IECA. IECA nu au, în general, o toxicitate directă. Totuşi, rezultatul inhibării ECA este dilatarea selectivă a arteriolelor eferente ale nefronului, un efect hemodinamic care predispune la dezvoltarea azotemiei prerenale. Pacienţii cu boală renală preexistentă, precum şi cei care primesc doze masive de diuretice şi/sau IECA sunt cel mai probabil să aibă sau să dezvolte azotemie. În plus, pacienţii cu disfuncţie cardiacă severă, care în mod critic depind de efectele angiotensinei II pentru menţinerea fracţiei de filtrare glomerulară, pot avea (dezvolta) de asemenea azotemie când primesc IECA. Dacă valoarea creatininei şi ureei serice creşte cu peste 30% după instituirea terapiei cu IECA şi diuretice, se reduce doza de IECA (sau se poate înlocui cu amlodipină) şi se reduce doza de diuretic până la o doză minimă eficientă. În cazul în care valorile ureei şi creatininei nu se reduc nici după întreruperea diureticului, IECA pot fi şi ei întrerupţi şi iniţiată cu precauţie perfuzia cu fluide.

Pentru monitorizarea eficienţei terapiei sau a progresiei bolii mitrale, monitorizarea ratei respiratorii în repaus este foarte importantă. În acest sens, proprietarul este învăţat cum să numere respiraţiile pe minut în timpul somnului pacientului. Dacă rata respiratorie depăşeşte 28-30 de respiraţii pe minut, trebuie anunţat medicul veterinar şi terapia trebuie modulată sau începută.

Prognostic

Prognosticul asociat cu dezvoltarea BM depinde de numeroşi factori. Cei mai mulţi pacienţi cu RM cauzată de BM mor ca urmare a afecţiunilor noncardiace, asociate sau nu bolilor cardiace. În două studii retrospective, în care perioadele de observare au fost în general mai mari de doi ani, nu s-a putut calcula timpul mediu de supravieţuire la pacienţii cu BM subclinică, întrucât o parte dintre ei au murit în timpul studiului din cauze noncardiace. Totuşi, datele clinice sugerează că timpul mediu de progresie a bolii de la stadiul B2 la stadiul C este de aproximativ doi ani. Stadiul C al BM este, în general, stadiul terminal al bolii, iar timpul mediu de supravieţuire al pacienţilor care primesc furosemid şi pimobendan este de aproximativ nouă luni, deşi sunt şi pacienţi care au supravieţuit până la doi ani. Mărirea atriului stâng (determinată ecografic) şi creşterea nivelului BNP (B-type natriuretic peptide) şi al troponinei I sunt asociate cu un prognostic nefavorabil.