Tumorile mamare la motani

Introducere

Tumorile mamare sunt pe locul al treilea ca frecvenţă în sfera patologiei oncologice, reprezentând 10,3% până la 12% din totalul tumorilor diagnosticate. Pisicile femele sunt mai frecvent afectate decât masculii. Neoplazia mamară la pisicile de sex masculin este rară, fiind diagnosticată la mai puțin de 1% din pacienţii evaluaţi. Tumorile mamare apar cel mai frecvent la pisicile de peste 8 ani (vârsta medie 10-12 ani). Cu toate acestea, diagnosticul de tumori mamare feline nu este limitat la pacienții geriatrici, deoarece cancerul mamar la pisici a fost raportat şi la vârsta de 9 luni.

În momentul în care o pisică prezintă o afecţiune mamară, trebuie luată în considerare posibilitatea ca această afecţiune să fie de natură malignă, deoarece peste 80% din tumorile mamare dezvoltate la pisică se dovedesc a fi maligne. Din punctul de vedere al frecvenţei neoplasmelor la feline, tumorile mamare se situează pe locul al treilea după neoplasmele hematopoietice (leucemia felină) şi tumorile pielii. Incidenţa tumorilor mamare la pisică este mai mică faţă de cele care apar la om sau la căţea.

Motanii care au fost trataţi în mod repetat cu acetat medroxiprogesteron (MPA) sau proligeston (covinan) pentru a le stopa agresivitatea şi marcarea teritoriului în casă au dezvoltat multiple adenocarcinoame mamare, care au tendinţa la recidivă, necesitând numeroase intervenţii chirurgicale. Tumorile mamare dezvoltate la motani au multe similitudini cu cele de la femele, dar prezintă o evoluţie clinică mai agresivă. Şi la feline au fost identificaţi receptori celulari mamari pentru estrogen şi progesteron, demonstrându-se astfel rolul complex al hormonilor sexuali naturali şi de sinteză în patogeneza şi prognosticul tumorilor mamare la feline.

Etiologia cancerului mamar este multifactorială: hormonală, virală, predispoziţie ereditară etc. Gestația şi, respectiv, ooforectomia precoce favorizează scăderea incidenţei, în timp ce menopauza târzie şi menstruaţia precoce se asociază cu creşterea incidenţei. Femelele necastrate prezintă un risc mai mare de dezvoltare a carcinoamelor mamare faţă de femelele ovariectomizate, iar carcinoamele mamare la masculi sunt din ce în ce mai frecvente în ultimii ani. Administrarea progestinelor exogene poate determina frecvent hipertrofia glandulară, care se poate dezvolta în carcinoame multiple atât la female, cât şi la masculi, mai ales la cei de culoare neagră, din observaţiile noastre. Statusul hormonal joacă un rol important în comportamentul biologic şi tratamentul cancerului de sân. Receptorii estrogenici (ERS) de pe celulele glandei mamare malignizate la femeie și la căţea sunt prezenţi în mai mult de 60% din tumori, receptorii progesteronici (PRS) în aproximativ 30%, iar receptorii androgenici (ARS) în circa 20% din tumori. Tumorile pozitive pentru receptori au un prognostic mai bun la chirurgie şi răspund la terapia hormonală de tipul ooforectomie şi cu antiestrogeni (tamoxifen). Deşi asocierea dintre ovariohisterectomie şi incidenţa neoplazică la pisică nu este la fel de mare ca la căţea, marea majoritate a studiilor arată că este mult mai probabil ca neoplazia să apară la pisicile necastrate faţă de cele ovariohisterectomizate. Au fost efectuate studii pentru a determina rolul progesteronului, testosteronului şi al estrogenilor în apariţia cancerului mamar la pisică. S-au găsit niveluri crescute ale receptorilor pentru progesteron în citoplasma celulelor tumorale. Sunt argumente solide în ceea ce priveşte legătura dintre folosirea unor medicamente progesteron-like şi dezvoltarea ulterioară a neoplaziilor mamare, benigne sau maligne. În tumorile mamare de la pisică nu au fost găsiţi receptori pentru dihidrotestosteron. Doar 10% din tumorile mamare feline analizate au prezentat receptori pentru estrogeni (un procent mult mai mare a fost determinat atât la căţea, cât şi la femeie).

Nu a fost determinată cu certitudine etiologia virală a tumorilor mamare feline. Particule retrovirale-like de tipurile A şi C au fost identificate atât morfologic, cât şi imunologic în carcinoamele mamare feline, dar nu s-a stabilit rolul lor ca agent oncogen sigur.

Alţi factori care pot interveni sunt cantitatea de grăsimi ingerate, obezitatea, dereglările hormonale şi terapiile cu anticoncepţionale, asociate cu expunerea la radiaţiile ultraviolete.

Clasificarea histologică a tumorilor mamare la pisică

Tumorile mamare benigne sunt foarte rare la pisici, adenoamele sunt noduli solitari, de mărime medie sau mare, circumscrişi, fermi, uniformi la palpare.

Tumorile mamare maligne sunt reprezentate de adenocarcinoame, care sunt consecinţa malignizării epiteliului secretor, glandular, sau de carcinoame, care interesează epiteliul ductal al canalelor galactofore. Neoplasmul poate adera la pielea de deasupra, dar rareori este aderent la peretele abdominal. Tumora este, de obicei, fermă şi nodulară, uneori prezintă zone ulcerate. Mameloanele afectate pot fi roşii şi mărite în volum, prezentând un exsudat brun sau galben. Tumora poate afecta o glandă mamară sau toate glandele şi se poate dezvolta atât pe partea dreaptă, cât şi pe partea stângă. Mai mult de jumătate dintre pisicile afectate prezintă neoplazii la mai multe glande (tabelul 1).
 

Stadializarea clinică TNM

Sistemul TNM de stadializare a tumorilor mamare se foloseste atât la căţele, cât şi la pisici. Cele mai importante caracteristici în stadializare sunt: a) evaluarea tumorii primare şi a regiunilor limfonodale şi b) identificarea metastazelor. Cele mai importante caracteristici sunt numărul tumorilor, mărimea (este foarte importantă), localizarea şi invazivitatea din punct de vedere clinic (fixarea la piele sau fascie). Regiunile limfonodale trebuie examinate cu mare atenţie, iar pentru determinarea metastazării la acest nivel se poate realiza puncţie cu ac fin sau exereză chirurgicală.

Se cunosc 4 stadii ale tumorilor maligne la animalele domestice, folosind sistemul OMS (tabelul 2).
 

Stadializarea clinică TNM a tumorilor mamare la feline:

T - tumoră primară

T0 - tumora nu poate fi evidenţiată

T1 - tumoră cu diametru maxim – sub 1 cm

T1a - tumoră nefixată

T1b - tumoră fixată la piele

T1c - tumoră fixată la planul muscular

T2 - tumoră cu diametru maxim între 1 şi 3 cm

T2a - tumoră nefixată

T2b - tumoră fixată la piele

T2c - tumoră fixată la planul muscular

T3 - tumoră cu diametru maxim – peste 3 cm

T3a - tumoră nefixată

T3b - tumoră fixată la piele

T3c - tumoră fixată la planul muscular

T4 - tumoră cu orice diametru, carcinom inflamator (invadarea locală a pielii, necauzată de o infecţie sau traumatism)

N - limfocentri regionali

N0 - nu se evidenţiază limfocentrii

N1 - limfocentri invadaţi homolateral

N1a - limfocentri nefixaţi (neaderenţi sau mobili)

N1b - limfocentri fixaţi (aderenţi)

N2 - limfocentri invadaţi bilateral

N2a - limfocentri nefixaţi (neaderenţi)

N2b - limfocentri fixați (aderenţi)

M - metastaze la distanţă

M0 - nu se evidenţiază metastaze la distanţă

M1 - prezenţa metastazelor la distanţă, incluzând şi limfocentrii distali.

Evoluţia clinică a cancerului mamar felin este etapizată şi stadială, asemănătoare celei observate la femeie şi la căţea. Pisica prezintă două rânduri a câte patru glande fiecare, numerotate de la 1 la 4, craniene şi caudale. Tumorile mamare feline se pot prezenta atât ca noduli simpli, cât şi multipli, care apar în una sau simultan în mai multe glande. Tumorile mamare apar mai rar în glandele M2 sau M3, predominant la perechea M1 sau M4, care beneficiază de o vascularizaţie mai bună, dar apar în mod egal pe partea dreaptă sau stângă. Prezenţa tumorilor simultan pe glande multiple poate fi consecinţa invaziei loco-regionale de la o glandă tumorizată la alta sănătoasă sau în urma dezvoltării simultane a mai multor tumori. Mărimea tumorală nu este semnificativ corelată cu intervalul liber de boală (durata remisiei) şi timpul de supravieţuire, uneori tumorile mici diseminează și metastazează precoce.

Adenocarcinoamele, care se pot dezvolta atât pe epiteliul alveolar, cât şi pe cel ductal, se pot clasifica ca fiind tubulare, papilare, solide sau mixte.

Din punct de vedere patologic, majoritatea cancerelor mamare sunt carcinoame ductale infiltrative, cu diferite grade de reacţie tisulară fibroasă. Carcinoamele se prezintă sub formă de noduli multipli, mari, slab demarcaţi, care la palpare prezintă umflături difuze şi ulceraţii. Carcinoamele inflamatorii sunt invazive profund, dure şi dureroase la palpare, invadează repede vasele limfatice şi sangvine. Prinderea limfaticelor se poate sesiza şi prin palpare, limfonodulii fiind fermi, sub formă de cordoane groase în ţesutul subcutanat. Pot apărea edeme limfatice extinse la unul sau mai multe membre, ca rezultat al creşterii limfatice retrograde şi al ocluziei. Marea majoritate a carcinoamelor cresc rapid şi suferă necroză centrotumorală. La pisicile cu carcinoame inflamatorii s-au observat, în acelaşi timp, diseminarea şi coagularea intravasculară. Sarcoamele mamare sunt foarte rare.

Diagnosticul diferenţial al afecţiunilor neoplazice mamare

Înaintea oricărui pas de diagnosticare sau cu scop terapeutic, trebuie determinat statusul de sănătate al animalului. Pentru identificarea oricărei anormalităţi trebuie determinat profilul biochimic, alături de analizele urinare şi sangvine complete.

Examenul clinic prin palpare permite examinarea tumorii(lor) primare şi limfonodulilor regionali, efectuând o aspiraţie din noduli (dacă este cazul) pentru a exclude orice altă cauză care poate fi asociată cu masa dezvoltată pe mamelă.

Confirmarea diagnosticului este necesară pentru eficientizarea protocolului de tratament. Nu se recomandă o biopsie preliminară dacă 80-85% din masa glandei mamare este malignizată. Totuşi este necesar examenul citologic pentru efectuarea diagnosticului diferenţial faţă de cancerele pielii sau subcutane. Pentru analize histolopatologice, probele sunt preluate în timpul mastectomiei. Examenul citologic se poate realiza şi din lichidul pleural, pentru a se găsi celule maligne.

Examenul citologic se practică prin puncţie aspirativă cu ac fin pentru diagnosticul diferenţial faţă de cancerele pielii sau cu localizări subcutanate. Examenul citologic se poate realiza şi prin citologie exfoliativă pe tumorile ulcerate și din lichidul pleural, pentru a se evidenţia posibilele celule maligne, dar acest tip de examinare prezintă un risc crescut de rezultat fals negativ.

Pentru examenul histopatologic, prelevarea probelor biopsice se efectuează în timpul mastectomiei, varietatea histopatologică a tumorii mamare condiţionând terapia şi prognosticul.

Histopatologic, carcinomul mamar se caracterizează prin mai multe elemente:

• Se prezintă ca un parenchim relativ omogen, alcătuit din proliferarea celulelor epiteliale (pavimentos, cilindrocubic sau glandular). Cariologic identificăm un anume tip de nucleu (mare, atipic, veziculos), cu multă bazicromatină şi puţină oxicromatină, cu aspect pleomorf, chiar gigantoid. Sunt frecvente mitoze tipice, dar mai ales atipice, având unul sau mai mulţi nucleoli vizibili.
• Raportul nucleu-citoplasmă este net în favoarea nucleului.
• Celulele au frecvente elemente joncţionale de tip dezmozomic şi tonofilamentos.
• Apare o distrugere a membranei bazale cu pătrudere în structurile epiteliului sau şi mai profund în unele cazuri.
• Prezenţa metastazelor precoce limfatice în special în limfoganglionul locoregional. Prezintă importanţă stroma, căreia de regulă i se identifică o puternică reacţie limfoplasmocitară perifocală.
• Vasele sangvine sunt numeroase, dar toate au pereţi proprii în masa tumorală

Examinarea ecografică permite stabilirea dimensiunilor tumorii, fiind examenul ideal pentru ţesuturile moi datorită accesibilităţii şi costului redus al acestei investigaţii, dar este mai puțin specific, iar interpretarea se va face cu prudență. 

Examinarea radiologică

Cancerul mamar la pisică are un grad înalt de malignitate, cu metastazare rapidă, precoce. Metastazele sunt frecvente şi uzual extinse și apar prin infiltrarea locală la nivelul pielii, în glanda mamară congeneră, în limfocentrii sateliți şi prin intermediul sângelui la nivel visceral. Locurile de metastazare includ limfonodurile regiunii axilare sau limfonozii inghinali, plămânii, pleura şi ficatul. Metastazele pulmonare sunt prezente în mai mult de 80% dintre pacienţii feline cu boală diseminată. Dezvoltarea metastazelor în plămâni sau generalizat în cavitatea toracică poate fi amplă şi poate cauza insuficienţă respiratorie din cauza carcinomatozei pleurale cu efuzii, care adesea conţine celule maligne. Acumularea efuziilor pleurale serohemoragice este înregistrată frecvent.

Metastazele pulmonare ale tumorilor mamare apar radiografic sub formă de densităţi interstiţiale. Acestea pot avea dimensiuni diferite, de la cele care abia se observă până la cele de câţiva centimetri în diametru, apărând şi leziuni pleurale biliare, care pot produce cantităţi semnificative de efuzii. Pot apărea metastaze şi în organele abdominale şi oase.

Managementul terapeutic al cancerului mamar, în general, prezintă provocări majore. Protocolul de tratament presupune mastectomia, care implică exereza tumorii mamare cu o cantitate cât mai mare din ţesutul înconjurător (lumpectomie), asociată cu o combinaţie chimioterapică, cu citostatice ante- şi postoperatorii la care recomandăm şi terapia hormonală (inhibitivă sau substitutivă). În cazul tumorilor ER-pozitive, terapia hormonală (Tamoxifen) se administrează, de obicei, după intervenţia chirurgicală. Opţiunile pentru terapia cu citostatice utilizate la pisică sunt limitate faţă de alte specii (om, câine), respectiv doar doxorubicina, epidoxorubicina, farmarubicina și agenţii alchilanţi putând fi utilizați.

Recomandăm ca neoplasmele mamare la feline să fie tratate cu ajutorul unor protocoale diverse și complexe. Succesul chirurgiei este obstrucţionat de natura invazivă a acestei boli şi de tendinţa de metastazare timpurie. Recomandăm ca exereza chirurgicală să se facă parţial, excizându-se doar mamela afectată şi cele două mamele adiacente (figura 13), împreună cu limfocentrii afectaţi, deoarece astfel se permite monitorizarea neoplasmului prin mamelele „santinelă“.
 

Nu recomandăm exereza (lumpectomia) întregului lanţ, păstrarea unei mamele sănătoase drept ţintă pentru celulele neoplazice rămase în limfaticele zonale. Restul de ţesut mamar sănătos al lanţului afectat reprezintă încă o barieră în calea metastazării la nivel pulmonar. Mastectomia unei singure mamele poate fi un tratament paliativ (de confort) în cazul tumorilor ulcerative, hemoragice, dar trebuie asociată cu terapia citostatică paliativă postoperatorie. Cazurile de mastită carcinomatoasă la pisică sunt foarte rare, explicaţia constând în faptul că ţesutul limfatic este foarte slab dezvoltat în piele. În schimb, tumorile sunt mult mai infiltrative decât la căţea, deoarece capsula glandelor mamare este mai subţire.

Cunoaşterea anatomiei zonei afectate de către chirurg este critică pentru controlul local al tumorii. Pisica, spre deosebire de căţea, prezintă în mod normal patru perechi de glande mamare. Cele două perechi craniene de pe aceeaşi parte au un sistem limfatic comun, care drenează în limfonozii axilari şi apoi în cei sternali. Cele două perechi caudale drenează în limfonozii inghinali.

Spre deosebire de căţea (la care rezecţia conservativă poate fi corespunzătoare în anumite cazuri atent selectate), marea majoritate a tumorilor feline necesită mastectomia completă unilaterală sau bilaterală. Fixarea tumorii la piele sau la fascia abdominală determină îndepărtarea în bloc a acestor structuri. Mastectomia completă unilaterală se practică dacă tumora sau tumorile se limitează la o singură parte. În situaţia în care tumorile sunt bilaterale, se realizează mastectomia bilaterală simultană sau pe stadii (la două săptămâni distanţă). Limfonozii inghinali, în mod teoretic, sunt întotdeauna îndepărtaţi cu glanda, în timp ce limfonozii axilari sunt eliminaţi doar dacă sunt măriţi şi citologic pozitivi.

Deşi s-a demonstrat că ovariohisterctomia nu determină scăderea riscului recidivei tumorii, unii autori consideră că aceasta reprezintă o garanţie, datorită cazurilor semnalate ocazional de existenţa în paralel a unor boli ovariene sau uterine.

Dacă glanda mamară prezintă o afecţiune benignă de tipul hiperplaziei fibroepiteliale, ovariohisterectomia determină adesea regresia ţesutului hiperplaziat. Această afecţiune deseori regresează spontan în câteva săptămâni de la diagnosticare, uneori chiar fără ovariohisterectomie.

La pisică, orice tumoră mamară depistabilă clinic trebuie să fie considerată metastazată. Metastaza va fi întotdeauna la nivel pulmonar, deoarece procesul se realizează exclusiv pe cale sangvină. Explicaţia ar fi că la pisică sistemul limfatic este slab dezvoltat. Exereza chirurgicală fără terapie pre- şi postoperatorie se soldează cu metastazare în maximum două luni, o perioadă scurtă având în vedere că, utilizând o chimioterapie citostatică pre- şi postoperatorie, asigură o supravieţuire de ordinul anilor.

Terapia radiologică. Nu este o terapie de rutină în tumorile mamare la feline, însă poate fi benefică la pacienţii cu tumori inoperabile. În prezent nu există argumente majore care să susţină că terapia cu radiaţii măreşte rata de supravieţuire a felinelor cu tumori mamare.

Chimioterapia are un rol adjuvant şi poate avea rezultate notabile pentru pacienţii care se află în stadiul II sau III de boală neoplazică. Polichimioterapia foloseşte o combinaţie de doxorubicină şi ciclofosfamidă, stabilită în funcţie de mai mulţi factori (vârstă, sindroame paraneoplazice, evaluarea hematologică și biochimică etc.). Protocolul terapeutic trebuie repetat la fiecare trei săptămâni. Efectele secundare ale acestei terapii pot fi anorexia şi o uşoară mielosupresie. S-a constatat că doxorubicina poate avea un efect nefrotoxic şi hepatotoxic pentru pisică.

Terapia tumorilor mamare metastatice se realizează utilizând chimioterapice de linia a II-a pre- şi postoperatorii, bazate pe antracicline (epidoxorubicină) şi ifosfamidă, asociate cu terapie adjuvantă pentru protecţie hepatică, renală, cardiacă şi imunoterapie, reuşind în acest fel să încetinim metastazarea tumorii în plămâni.  Prognosticul tratamentului cancerului de sân depinde de tipul histologic al tumorii, mărimea tumorii, gradul de invazie al acesteia, statusul ganglionar şi de statusul receptorilor hormonali. Moartea se datorează creşterii progresive a tumorii, simptomelor paraneoplazice asociate necrozei tumorale (de exemplu, cașexia malignă), metastazelor şi/sau altor comorbidităţi care se pot suprapune.