Sindromul Wernicke-Korsakoff – o nouă încadrare în ICD-11

Introducere

Encefaloptia Wernicke (WE) este o afecţiune neuropsihiatrică acută cauzată de aportul insuficient de tiamină (vitamina B1) la nivel cerebral. Triada clasică a WE este formată din semne oculare, disfuncţie cerebeloasă şi sindrom confuzional. Cel mai frecvent apare la consumatorii cronici de etanol (90%)⁽¹⁾. Deficitul de tiamină poate apărea ca rezultat al unei diete cu aport deficitar, al unei absorbţii scăzute sau consecutiv reducerii ratei de conversie în metabolitul activ.

La o persoană sănătoasă, necesarul de tiamină este între 1 mg/zi şi 2 mg/zi, iar rezervele, între 30 mg şi 50 mg, se epuizează în aproximativ 2-3 săptămâni, în lipsa aportului prin dietă⁽²⁾. Necesarul de tiamină creşte când persoana este consumatoare de alcool. În fazele iniţiale de depleţie, deficitul poate fi corectat prin suplimentare orală cu tiamină. La consumatorii cronici de etanol, deficitul devine din ce în ce mai evident, iar suplimentarea orală nu mai este eficientă. Astfel, WE poate fi reversibilă în fazele iniţiale, dacă se instituie tratament cu doze adecvate de tiamină administrate parenteral.

Sindromul Korsakoff (KS) este un sindrom rezidual ireversibil, care apare la pacienţii care au suferit de encefalopatie Wernicke şi care nu au primit imediat sau în doze adecvate terapie de substituţie cu tiamină⁽³⁾. Principalul simptom al KS este amnezia globală, care se poate regăsi la un nivel foarte avansat. Formele severe de KS pot asocia deficite cognitive şi comportamentale marcante.

Încadrare diagnostică

Încadrarea WE şi a KS a suferit numeroase modificări de-a lungul timpului. În DSM-IV-TR, KS apărea încadrat ca fiind o tulburare amnestică persistentă indusă de alcool, datorată deficienţei de tiamină⁽⁴⁾. DSM 5 clasifică KS drept o tulburare neurocognitivă majoră, indusă de alcool, de tip amnestic confabulator⁽⁵⁾. Având în vedere că KS, în sine, nu este un sindrom indus exclusiv de consumul de alcool, clasificarea DSM 5 a KS poate fi echivocă, împiedicând diagnosticarea KS la pacienţii nonalcoolici şi ignorând asocierea KS-WE. În ICD-10 apar clasificate atât KS alcoolic, cât şi KS nonalcoolic, însă în secţiuni diferite. KS nonalcoolic este încadrat ca tulburare mintală organică (F04), iar KS alcoolic este încadrat ca tulburare mintală indusă de consumul de substanţe (F10.26)⁽⁶⁾.

Noua clasificare ICD-11 scoate WKS din cadrul tulburărilor mintale, punând accentul pe deficitul de tiamină, fără să diferenţieze între alcoolici şi nonalcoolici. Astfel, ICD-11 încadrează sindromul Wernicke-Korsakoff (WKS) la Afecţiuni nutriţionale – Deficienţă de vitamină B1 (cod 5B5A.1), reunind KS alcoolic şi cel nonalcoolic, şi le defineşte ca un sindrom datorat deficitului de tiamină, manifestat prin stare confuzională, dezorientare, oftalmoplegie, nistagmus, diplopie şi ataxie (encefalopatia Wernicke), urmate de pierdere severă de memorie pentru evenimente recente şi confabulaţii (psihoza Korsakoff)‌⁽⁷⁾. De asemenea, se precizează că, pentru a se folosi acest cod la consumatorii cronici de etanol, trebuie să existe dovada deficitului de tiamină.

Istoric

KS a fost numit după neuropsihiatrul rus Serghei Korsakoff, cel care a publicat o serie de lucrări, între anii 1887 şi 1891, în care a descris o inflamaţie a nervilor periferici (polineuropatia alcoolică) şi a presupus că este cauzată de o toxină, numind afecţiunea psihoză polineuropată (polyneuritic psychosis)⁽⁸⁾. Ulterior, în 1897, a fost redenumit sindrom Korsakoff de psihiatrul german Friedrich Jolly⁽⁹⁾. Anterior, psihiatrul german Carl Wernicke descrisese, în 1881, polioencephalitis superior haemorrhagica, ceea ce urma să devină encefalopatia Wernicke, o triadă simptomatică formată din confuzie, ataxie şi anomalii ale mişcărilor globilor oculari⁽¹⁰⁾. Neuropsihiatrul german Karl Bonhoeffer a fost probabil primul care a sesizat asocierea WE cu KS. El a observat că toţi cei care au supravieţuit WE vor dezvolta ulterior KS⁽¹¹⁾. Etiologia WE şi a KS a putut fi stabilită abia în 1952, după descoperirea „aminelor vitale” în 1912 şi după izolarea tiaminei, în 1926 şi sintetizarea ei, în 1936⁽¹²⁾.

Epidemiologie şi etiologie

KS este întotdeauna precedat de WE. Incertitudinile care apar legate de acest subiect sunt datorate faptului că diagnosticul de WE este uneori dificil de stabilit clinic, întrucât WE se diagnostichează, în esenţă, histopatologic⁽¹³⁾. Prevalenţa raportată pentru WE în studiile de autopsie variază de la 0,4% la 2,8%, fiind mult mai mare la pacienţii alcoolici faţă de nonalcoolici⁽¹⁴⁾. 90% dintre cazurile de WE sunt asociate cu consumul de alcool. Alte cauze sunt cancerele (1%), intervenţiile chirurgicale gastrointestinale (1,7%), hiperemesis gravidarum (1,2%) şi malnutriţia (1%). Incidenţa exactă a KS este mai dificil de apreciat. WE netratată avansează spre KS în 56-85% din cazuri şi poate fi letală în aproximativ 20% din cazuri⁽¹⁵⁾.

Fiziopatologie. Factori care afectează disponibilitatea tiaminei la nivel cerebral

Deficitul de tiamină este cel mai adesea multifactorial. În cazul consumatorilor cronici de etanol există un efect distructiv sinergic al consumului de alcool şi al carenţei de tiamină care contribuie la declanşarea WKS. Alcoolul interferează cu transportul activ la nivel gastrointestinal, iar boala hepatică cronică scade activarea tiaminei şi reduce capacitatea de depozitare hepatică a tiaminei⁽¹⁵⁾.

Factori genetici

Unii indivizi au probabil o predispoziţie genetică pentru a dezvolta encefalopatia Wernicke. Două gene au fost identificate pentru cei doi transportori celulari ai tiaminei: THTR1 – gena SLC19A2 (pentru transportorul cu afinitate mare) şi THTR2 – gena SLC19A3 (pentru transportorul cu afinitate scăzută)^(16,17). Posibilele mutaţii la nivelul acestor gene, având drept consecinţă funcţia anormală a transportorilor de tiamină, joacă un rol important în susceptibilitatea de a dezvolta WE şi în răspunsul ulterior la tratament.

Aportul inadecvat de tiamină

Deficitul de tiamină poate apărea ca rezultat al unei diete cu aport deficitar, aşa cum se întâmplă în mod obişnuit la pacienţii cu dependenţă la alcool. La o persoană sănătoasă, necesarul de tiamină este între 1 mg/zi şi 2 mg/zi, iar rezervele sunt cuprinse între 30 mg şi 50 mg şi se epuizează în aproximativ 2-3 săptămâni, în lipsa unui aport adecvat prin dietă. La o persoană consumatoare de alcool, acest necesar de tiamină este mult crescut. Alte cauze ale unui aport scăzut de tiamină sunt malnutriţia, stări recurente de vomă sau diareea.

Absorbţia deficitară a tiaminei

Malabsorbţia secundară consumului cronic de alcool sau malnutriţiei reprezintă un factor important, cu implicaţii terapeutice, făcând tratamentul cu tiamină orală ineficient. Afectarea hepatică secundară consumului de alcool contribuie la reducerea depozitelor de tiamină şi interferează cu metabolismul ei (inhibă tiamin pirofosfokinaza)^(1,2).

Afectarea transportului de tiamină la diverse structuri

Combinaţia dintre deficitul de tiamină şi metabolismul alcoolului interferează cu transportul normal de tiamină în diverse structuri, inclusiv la nivelul barierei hematoencefalice. În aceste condiţii, suplimentarea cu tiamină orală nu produce o concentraţie suficientă a acesteia în sânge pentru a traversa bariera hematoencefalică.

Neuropatologie

Depozitele de tiamină din corp sunt suficiente aproximativ 18 zile. Forma activă a vitaminei B1, tiamin pirofosfat, este obţinută în neuroni şi în celulele gliale. Aceasta are rol de cofactor pentru diverse enzime implicate în metabolismul glucidic, lipidic (sinteza tecilor de mielină), precum şi în sinteza de aminoacizi şi de neurotransmiţători derivaţi din glucoză. Tiamina influenţează conducerea axonală, mai ales în cazul neuronilor serotoninergici şi colinergici. Deficitul de tiamină scade activitatea enzimatică, producând alterarea metabolismului glucidic în regiuni‑cheie cerebrale, ceea ce determină, în 2-3 săptămâni de carenţă tiaminică, leziuni şi deficienţe neuronale. La nivel neuronal se disting disfuncţii mitocondriale şi toxicitate oxidativă în zonele cerebrale cu activitate intensă⁽¹⁸⁾.

Semnele şi simptomele WKS sunt atribuite modificărilor patologice survenite în regiuni specifice: semnele oculomotorii sunt cauzate de leziuni produse în trunchiul cerebral, mai precis în nucleii abducens şi în centrii oculomotori din punte şi mezencefal. Aceste leziuni nu sunt complete, astfel că afectarea oculomotorie este reversibilă la administrarea de tiamină.

Ataxia este expresia leziunilor cerebeloase, localizate mai ales la nivelul vermisului superior, care cuprind toate straturile celulare ale cortexului, cu precădere celulele Purkinje. Distrucţia neuronală este semnificativă şi ireversibilă, ceea ce cauzează ataxie persistentă.

Componenta amnestică este corelată cu distrucţii neuronale în structurile diencefalului: în talamusul medial, la nivelul conexiunilor acestuia cu lobii temporali şi în amigdală⁽¹⁹⁾. Recuperarea lentă, dar incompletă a deficitelor mnestice indică ireversibilitatea leziunilor structurale. În ultimii ani, Harding şi colaboratorii⁽²⁰⁾ au susţinut rolul esenţial al nucleilor talamici anteriori în tulburările de memorie asociate KS.

Neuroimagistica

În faza acută a WE, leziunile specifice apar la rezonanţa magnetică nucleară (RMN) în una sau mai multe localizări dintre următoarele: nucleii talamici anteriori, nucleii talamici dorsomediali, corpii mamilari, nucleii rafeului median şi dorsal, vermisul cerebelos. Intensitatea crescută a semnalului în cel puţin una dintre aceste structuri se întâlneşte la aproximativ jumătate dintre cazuri^(21,22). Astfel, prezenţa acestor modificări la RMN-ul cerebral susţine un diagnostic clinic de WE şi, ulterior, de KS. La pacienţii alcoolici cu KS se mai observă deficite la nivelul volumului substanţei albe şi al celei cenuşii, însă acestea nu diferă de deficitele de volum evidenţiate la pacienţii alcoolici care nu dezvoltă KS^(23,24), iar la pacienţii nonalcoolici cu KS, RMN-ul nu evidenţiază aceste reduceri de volum^(25,26).

Diagnostic

Encefalopatia Wernicke

Diagnosticul WE este unul clinic. Imagistica RMN nu este obligatorie, dar poate fi de ajutor, în special pentru eliminarea altor etiologii. Triada clasică a WE este: sindrom confuzional, disfuncţii oculomotorii şi ataxie. Totuşi nu toate cele trei semne trebuie să fie prezente.

În prezent, criteriile operaţionale de diagnostic pentru WE, stabilite de Caine et al. în 1997, au uşurat diagnosticul clinic, însă diagnosticul de certitudine rămâne în continuare unul histopatologic^(27,28). Două dintre cele patru criterii trebuie să fie prezente pentru a se stabili diagnosticul clinic de WE, cu o specificitate de 87% (tabelul 1).
 

La pacienţii consumatori cronici de etanol care prezintă criteriile Caine pentru WE şi semne specifice KS, se poate stabili diagnosticul de WKS. Aceste criterii nu au fost validate însă la pacienţii nonalcoolici⁽²⁷⁾.

Semnele oculare pot fi:

• nistagmus vertical sau orizontal;

• slăbiciune a musculaturii globului ocular sau paralizie a nervilor oculomotori; de cele mai multe ori sunt simetrice, însă pot fi şi asimetrice; sunt asociate cu diplopie şi strabism convergent;

• slăbiciune musculară şi paralizie a mişcărilor oculare conjugate;

• absenţa reflexului pupilar şi incapacitatea de a efectua mişcări ale globilor oculari (în cazuri avansate);

• ptoză, hemoragii retiniene, neuropatii optice (ocazional);

• edem papilar (foarte rar).

Semnele cerebeloase

Ataxia se manifestă prin anormalităţi posturale, lipsă de coordonare şi dezechilibru la mers. Pacientul poate prezenta:

• o formă uşoară, evidentă doar la mersul în tandem;

• bază largă de susţinere;

• mers încet, nesigur, cu paşi mici;

• incapacitatea de a se deplasa fără suport (în formele avansate).

Sindromul Korsakoff

KS se manifestă ca amnezie anterogradă şi retrogradă, cu dezorientare temporospaţială şi lipsa insightului bolii, fiind un sindrom rezidual ireversibil care apare la pacienţii care au suferit de WE şi care nu au primit imediat sau în doze adecvate terapie de substituţie cu tiamină. Se pot asocia: disfuncţii executive, aplatizare afectivă, apatie şi confabulaţii în stadiile incipiente. În formele uşoare şi în cazurile de KS nonalcoolic, disfuncţiile executive, precum şi tulburările cognitive şi comportamentale (exceptând amnezia) pot lipsi⁽⁸⁾.

Statusul amnestic Korsakoff se identifică la pacienţi vigili, responsivi, la care singura manifestare a sindromului confuzional este amnezia, atât anterogradă, cât şi retrogradă.

Amnezia anterogradă este severă, dar nu totală. Pacientul poate repeta o serie de numere, de obiecte, imediat ce i-au fost rostite, însă e incapabil să reproducă informaţia înregistrată după 3-5 minute. Amnezia retrogradă este lacunară şi afectează memoria recentă şi memoria pe termen foarte lung, care precedă debutul bolii. Aceste lacune mnezice duc la apariţia confabulaţiilor, care umplu golurile de memorie cu informaţii sortate aleatoriu. Încă sunt dezbateri care analizează dacă aceste confabulaţii sunt încercări deliberate ale pacienţilor de a ascunde deficitele mnezice şi, indiferent de concluzie, ele reprezintă un fascinant mecanism de defensă⁽²⁹⁾.

În KS, memoria declarativă („knowing what” – „a şti despre”) este mult mai afectată decât memoria procedurală („knowing how” – „a şti cum”)⁽³⁰⁾.

Diagnostic diferenţial

WE trebuie diferenţiată de deliriumul secundar hipoxiei, hipercapniei, de infecţiile SNC şi de statusul postcritic. Ataxia poate fi, de asemenea, cauzată de un infarct localizat la nivel cerebelos. Anomaliile de mişcare a globilor oculari pot fi manifestări ale vasculitelor.

Diagnosticul diferenţial al WKS se mai face cu: hipoglicemia, hiponatremia, encefalopatia hepatică, tulburarea delirantă persistentă, delirium tremens, anorexia nervoasă, psihoza indusă de alcool.

Pacienţii vulnerabili, cu carenţe nutriţionale şi consumatori cronici de etanol, cu suspiciune de WKS, vor fi trataţi fiindu-le administrată tiamină parenteral, în timp ce se vor derula investigaţiile de laborator şi imagistice pentru excluderea altor etiologii.

Investigaţiile de laborator vor include:

• ionogramă – pentru a exclude dezechilibrele hidro­electrolitice, care pot induce status confuzional;

• magneziu – poate fi expresia deficitului de tiamină⁽¹⁹⁾;

• hemoleucogramă – pentru a exclude procese infecţioase, trombocitoză sau eritrocitoză, care reprezintă factori de risc pentru infarctizare;

• probe de coagulare – pentru a exclude diatezele hemoragice;

• ASTRUP – pentru a evalua o eventuală hipoxemie, hipercapnie, acidoză, alcaloză;

• test multidrog – pentru a exclude intoxicaţia cu substanţe psihoactive;

• enzime hepatice – pot evidenţia consumul cronic de etanol.

Puncţia lombară şi analiza LCR sunt foarte importante la pacienţii care asociază febră şi cefalee, pentru a exclude etiologia infecţioasă.

De asemenea, pentru a exclude hemoragii intracraniene, efecte de masă, edemul cerebral sau atacul vascular cerebral, se va efectua tomografie computerizată cerebrală (CT).

Tratament

În faza acută, WE trebuie tratată incisiv, însă trebuie ştiut că sindromul rezidual Korsakoff, de cele mai multe ori, nu se va remite în totalitate. Tratamentul WE este constituit din tiamină în doze mari, administrată parenteral, urmată de administrarea tiaminei în continuare, pe cale orală, reabilitarea şi tratarea deficienţelor asociate şi a comorbidităţilor psihiatrice. În faza acută, tiamina administrată oral este ineficientă.

Când există suspiciunea de WE, se administrează tiamină, parenteral, în doze de 500 mg de 3 ori pe zi, 2-3 zile, preferabil pe cale intravenoasă, nu intramuscular, apoi 250 mg/zi, 3-5 zile, cât timp există ameliorarea simptomatologiei⁽¹⁴⁾. Este important ca tiamina să fie administrată înainte de administrarea carbohidraţilor, perfuziile cu glucoză precipitând apariţia WE⁽²⁾.

Dozele de tiamină şi recomandările pentru tratamentul WE din tabelul 2 sunt conform ghidurilor EFNS⁽¹⁴⁾ şi NICE⁽³¹⁾.
 

Recomandările actuale sunt ca toţi pacienţii cu consum cronic de etanol să primească profilactic tiamină parenteral, pentru prevenirea apariţiei WE.

Odată instalat, sindromul Korsakoff este ireversibil şi nu există dovezi care să susţină efectele benefice ale terapiei farmacologice. Pentru KS, programele de reabilitare s-au dovedit a avea rezultate promiţătoare comparativ cu intervenţiile farmacologice⁽³⁰⁾. Intervenţiile de învăţare procedurală şi reabilitare a memoriei au avut rezultate în creşterea abilităţilor la pacienţii cu KS şi, consecutiv, a autonomiei acestora. Eventualele intervenţii farmacologice sunt necesare pentru tratarea simptomelor asociate care interferează cu funcţionarea normală sau pentru păstrarea şi îmbunătăţirea funcţiilor rămase.

Concluzii

Consumul cronic de alcool este principala cauză, dar nu singura pentru apariţia WE, iar întârzierea tratamentului cu tiamină parenteral conduce la progresia către KS. Nu sunt stabilite până în prezent toate cauzele care determină afectarea neuronală la pacienţii consumatori de etanol şi nici efectele statusului nutriţional sau ale episoadelor repetate de intoxicaţie şi sevraj la etanol. Identificarea şi intervenţia rapidă cu tiamină administrată parenteral la toţi pacienţii consumatori de etanol care se prezintă în serviciile de gardă rămân modalităţi obligatorii de acţiune pentru limitarea apariţiei WKS.    n