Cancerul ovarian reprezintă a cincea cauză de deces provocat de cancer în UE, iar rata de supravieţuire la cinci ani este de aproximativ 45%, în parte deoarece diagnosticul este stabilit adesea în stadii avansate ale bolii (stadiul III sau IV). (1-3) Una din două femei cu cancer ovarian avansat prezintă o tumoră cu status pozitiv HRD. În 2018, în UE au fost diagnosticate aproape 68000 de noi cazuri de cancer ovarian, iar boala a provocat circa 45000 de decese. (3) Circa 15% dintre cancerele ovariene prezintă o mutaţie BRCA1. (2,6)

Compania AstraZeneca anunţă că Lynparza este deja autorizată ca tratament de întreţinere pentru pacientele cu cancer ovarian avansat, nou diagnosticat şi mutaţie BRCA, iar date recente susţin faptul că, după 5 ani de urmărire, tratamentul poate conduce la o remisiune pe termen lung. Indicaţia nouă adresează paciente cu cancer ovarian care prezintă HRD pozitiv (inclusiv mutaţia BRCA1/2), care reprezintă până la  50% dintre cazurile de cancer ovarian. (4,5)

Obiectivul principal al tratamentului de primă linie este amânarea progresiei bolii cât mai mult timp cu scopul obţinerii unei remisiuni pe termen lung. (7-9)

„Pentru femeile cu cancer ovarian avansat, obiectivul primei linii de tratament este amânarea, cât mai mult timp posibil, a progresiei bolii, în scopul obţinerii unei remisiuni pe termen lung. În trecut, odată cu recidiva tumorală, din nefericire, cancerul se dovedea incurabil. Lynparza, împreună cu bevacizumab, au demonstrat un beneficiu impresionant de supravieţuire mediană fără progresia bolii, de peste trei ani, şi este pe punctul să devină tratamentul standard în UE pentru pacientele eligibile, cu tumori HRD-pozitive”, a afirmat Isabelle Ray-Coquard, investigator principal în studiul de fază 3 PAOLA-1, oncolog clinician la Centrul Léon Bérard şi preşedinte al grupului GINECO (Paris).

Cancerul de prostată este al doilea cel mai frecvent tip de cancer la bărbaţi, la nivel global fiind estimat în 2018 un număr de 1,3 milioane de pacienţi cu acest diagnostic. (11) Aproximativ 12% dintre bărbaţii cu cancer de prostată rezistent la castrare în stadiu metastatic prezintă o mutaţie BRCA. (12)

Johann de Bono, unul dintre investigatorii principali din studiul de fază 3 PROfound, directorul departamentului de Dezvoltare a Medicamentelor la Institute of Cancer Research din Londra, şi al Royal Marsden NHS Foundation Trust, a afirmat: „Aprobarea în UE este un moment de referinţă, care dă startul unei noi ere a medicinei de precizie în cancerul de prostată. Lynparza oferă acum o opţiune de tratament ţintit la nivel molecular pentru pacienţii cu cancer de prostată în stadiu avansat care, până în acest moment, aveau un prognostic nefavorabil şi opţiuni limitate de tratament.”

Lynparza- indicaţii aprobate

• Carcinom ovarian

Lynparza este indicat în monoterapie ca:

- tratament de întreţinere la paciente adulte cu carcinom ovarian epitelial de grad înalt, neoplazie de trompă uterină sau neoplazie peritoneală primară în stadiu avansat (stadiile FIGO III si IV) cu mutaţie.

BRCA1/2 (germinală _i/sau somatică), care prezintă răspuns (complet sau parţial) după finalizarea chimioterapiei pe bază de platină în prima linie.

- tratament de întreţinere la paciente adulte cu carcinom ovarian epitelial de grad înalt recidivat, neoplazie de trompă uterină sau neoplazie peritoneală primară recidivată, sensibile la medicamente pe bază de platină, cu răspuns (complet sau parţial) la chimioterapie pe bază de platină.

Lynparza în asociere cu bevacizumab este indicat:

- ca tratament de întreţinere la pacientele adulte cu carcinom ovarian epitelial de grad înalt în stadiu avansat (stadiile III si IV FIGO), neoplazie de trompă uterină sau neoplazie peritoneală primară, care prezintă răspuns (complet sau parţial) după finalizarea primei linii de tratament cu chimioterapie pe bază de platină, în combinaţie cu bevacizumab şi tumori cu status pozitiv pentru deficitul de recombinare omologă (DRO), definit fie ca mutaţie BRCA1/2 şi/sau instabilitate genomică.

• Neoplasm mamar

Lynparza este indicat în monoterapie la pacienţii adulţi cu mutaţii germinale ale genei BRCA1/2, cu neoplasm mamar în stadiu local avansat sau metastatic, HER2 negativ. Pacienţii trebuia să fi fost trataţi anterior cu antraciclină şi taxan în context (neo)adjuvant sau metastatic, cu excepţia situaţiei în care pacienţii nu aveau indicaţie pentru aceste tratamente.

Pacienţii cu neoplasm mamar cu receptori hormonali (RH) prezenţi trebuie, de asemenea, să fi prezentat progresie în timpul sau după un tratament endocrin anterior sau să nu aibă indicaţie pentru tratament endocrin.

• Adenocarcinom pancreatic

Lynparza este indicat în monoterapie ca tratament de întreţinere la pacienţii adulţi cu adenocarcinom pancreatic metastatic care prezintă mutaţii BRCA1/2 germinale şi care nu a progresat după minimum 16 săptămâni de regim de chimioterapie de primă linie pe bază de platină.

• Cancer de prostată

Lynparza este indicat în monoterapie la pacienţi adulţi cu cancer de prostată, rezistent la castrare în stadiu metastatic şi mutaţie BRCA1/2 (germinală şi/sau somatică), care prezintă progresie după tratamentul anterior care a inclus un agent hormonal nou.

Despre cancerul ovarian

Aprobarea UE a avut la bază o analiză pe subgrupuri a biomarkerilor în studiul de fază III PAOLA-1, care a arătat că Lynparza, în combinaţie cu bevacizumab, asigură pacientelor cu cancer ovarian avansat cu status pozitiv HRD, creşterea semnificativă a supravieţuirii fără progresia bolii, în comparaţie cu situaţia în care sunt tratate doar cu bevacizumab. Lynparza a fost aprobat în urma recomandării din septembrie 2020 a Comitetului pentru medicamente de uz uman al Agenţiei Europene pentru Medicamente.

Despre Studiul PAOLA-1

PAOLA-1 este un studiu de fază 3 cu design dublu orb, care a evaluat eficacitatea şi siguranţa Lynparza în asociere cu tratamentul standard cu bevacizumab, în comparaţie cu bevacizumab, ca tratament de întreţinere de primă linie pentru cazurile nou diagnosticate de carcinom ovarian epitelial de grad înalt în stadiu avansat (stadiile III şi IV FIGO), neoplazie de trompă uterină sau neoplazie peritoneală primară, care prezintă răspuns (complet sau parţial) după finalizarea primei linii de tratament cu chimioterapie pe bază de platină în combinaţie cu bevacizumab. AstraZeneca a anunţat, în august 2019, că studiul şi-a atins principalul obiectiv legat de supravieţuirea fără progresia bolii în cazul populaţiei totale incluse în studiu.

Studiul de fază 3 PAOLA-1 a demonstrat că Lynparza, în combinaţie cu tratamentul de întreţinere cu bevacizumab, a redus cu 67% riscul de progresie a bolii sau de deces (HR: 0,33; interval de încredere de 95% 0,25–0,45). Asocierea Lynparza a crescut perioada de supravieţuire fără progresia bolii la o durată mediană de 37,2 luni, faţă de 17,7 luni numai cu bevacizumab, la pacientele cu cancer ovarian avansat cu status HRD pozitiv. Datele din studiul PAOLA-1 au fost publicate în 2019 în The New England Journal of Medicine.

Rezultate prezentate recent la Congresul virtual al Societăţii europene de Oncologie Clinică din 2020 au arătat o îmbunătăţire statistică semnificativă a rezultatului asociat principalului obiectiv secundar, care se referă la momentul celei de-a doua progresii a bolii (PFS2). Lynparza în combinaţie cu bevacizumab a asigurat un beneficiu mai mare decât în cazul primei progresii a bolii, crescând PFS2 la o durată mediană de 50,3 luni, faţă de 35,2 luni în cazul tratamentului doar cu bevacizumab.

Despre HRD: Deficitul de recombinare omologă (DRO)

DRO, care defineşte un subgrup de cancere ovariene, include o varietate largă de anomalii genetice, inclusiv mutaţii BRCA, dar nu numai. În privinţa mutaţiilor genei BRCA, DRO intervine în mecanismele normale de reparare a ADN-ului celular şi creează sensibilitate faţă de inhibitorii PARP, inclusiv Lynparza. (10)

Despre cancerul de prostată rezistent la castrare în stadiu metastatic

Cancerul de prostată este asociat cu o rată semnificativă de deces. (11) Cancerul de prostată este adesea determinat de acţiunea hormonilor sexuali masculini, denumiţi hormoni androgeni, inclusiv testosteron. (13) La pacienţii cu cancer de prostată rezistent la castrare în stadiu metastatic, celulele maligne proliferează şi se răspândesc în alte părţi ale organismului, în pofida utilizării terapiei de deprivare androgenică, care are scopul de a bloca acţiunea hormonilor sexuali masculini. (13) Aproximativ 10–20% dintre bărbaţii cu cancer de prostată în stadiu avansat dezvoltă, în decurs de cinci ani, rezistenţă la castrare şi cel puţin 84% dintre ei prezintă deja metastaze la momentul diagnosticului. (4) Dintre pacienţii fără metastaze la diagnostic, 33% au risc de apariţie a metastazelor în următorii doi ani. (14) În pofida progreselor înregistrate în dezvoltarea tratamentelor pentru pacienţii cu cancer de prostată rezistent la castrare în stadiu metastatic, supravieţuirea la cinci ani este redusă, iar prelungirea supravieţuirii rămâne un obiectiv cheie al tratamentului.

Despre mutaţiile BRCA

BRCA1 şi BRCA2 sunt gene umane care produc proteine responsabile pentru repararea ADN-ului deteriorat şi joacă un rol important în menţinerea stabilităţii genetice a celulelor. Când una dintre aceste gene suferă o mutaţie sau este alterată, astfel încât proteina corespunzătoare nu mai este produsă sau nu funcţionează corect, deteriorarea ADN-ului nu mai poate fi reparată corespunzător, iar celulele devin instabile. Prin urmare, există un risc de apariţie a unor modificări genetice suplimentare la nivelul acestor celule, care pot fi urmate de transformare malignă şi susceptibilitate la inhibitorii PARP, inclusiv Lynparza. (15-18)

Despre Studiul PROfound

PROfound este un studiu randomizat, prospectiv, cu design deschis, de fază 3, multicentric, care a evaluat eficacitatea şi siguranţa Lynparza în comparaţie cu enzalutamida sau abiraterona la pacienţii cu cancer de prostată rezistent la castrare în stadiu metastatic, care prezintă progresie după tratamentul anterior, care a inclus un agent hormonal nou (abirateronă sau enzalutamidă) şi mutaţie tumorală corespunzătoare BRCA1/2, ATM sau la nivelul altei gene dintre celelalte 12 gene implicate în repararea prin recombinare omologă (RRO).

Obiectivul primar al studiului a fost supravieţuirea fără progresia radiologică a bolii la pacienţii cu mutaţii ale genelor BRCA1/2 sau ATM, iar, în cazul demonstrării unui beneficiu clinic cu Lynparza, a fost realizată o analiză formală a tuturor pacienţilor incluşi în studiu care prezentau mutaţii RRO (BRCA1/2, ATM, CDK12 şi 11 şi alte mutaţii RRO). În august 2019, studiul şi-a atins obiectivul principal legat de supravieţuirea fără progresia radiologică a bolii.

Analiza de subgrup din studiul de fază 3 PROfound a demonstrat că Lynparza a redus cu 78% riscul de progresie a bolii sau de deces ( HR: 0,22, interval de încredere 95%, 0,15–0,32;

p nominal <0,0001) şi a crescut perioada mediană până la progresia radiologică a bolii la 9,8 luni vs 3,0 luni cu enzalutamidă sau abirateronă la pacienţii cu cancer de prostată rezistent la castrare în stadiu metastatic şi mutaţie BRCA1/2.

Lynparza a redus cu 37% riscul de deces (HR:0,63, interval de încredere 95%,  0,42–0,95), cu o supravieţuire globală mediană de 20,1 luni faţă de 14,4 luni cu enzalutamidă sau abirateronă.

Rezultatele privind obiectivele primare şi supravieţuirea globală din studiul de fază 3 PROfound au fost publicate în cursul acestui an în The New England Journal of Medicine.

Lynparza a fost utilizat pentru tratamentul a peste 30.000 de pacienţi din întreaga lume. Dispune de cel mai amplu şi mai avansat program de studii de dezvoltare clinică dintre toţi inhibitorii de PARP, pentru a înţelege cum poate afecta multiple tumori dependente de PARP ca monoterapie şi în combinaţie, pentru mai multe tipuri de cancer.

Referinţe:

Cancer ovarian

*Breast Cancer Gene

1. EuroHealth. (2018). Ovarian Cancer: The Silent Killer. Available at: https://eurohealth.ie/policy-brief-women-and-ovarian-cancer-in-the-eu-2018/ [Accessed October 2020].

2. ECIS. (2020).Estimates of cancer incidence and mortality in 2020, for all cancer sites. Available here [Accessed October 2020].

3. The World Health Organization. IARC. Globocan. (2018). Available at: http://gco.iarc.fr/ [Accessed October 2020].

4.  Moschetta et al. (2016). BRCA somatic mutations and epigenetic BRCA modifications in serous ovarian cancer. Annals of Oncology, 27(8), pp.1449-1455.

5. Bonadio et al. (2018). Homologous recombination deficiency in ovarian cancer: a review of its epidemiology and management. Clinics, 73(Suppl 1): e450s.

6. Ramus. (2009). The Contribution of BRCA1 and BRCA2 to Ovarian Cancer. Molecular Oncology, 3(2), pp.138–150.

7. Raja et al. (2012). Optimal first-line treatment in ovarian cancer. Annals on Oncology. 23 Suppl 10, x118-127.

8. NHS Choices, Ovarian Cancer Available at: https://www.nhs.uk/conditions/ovarian-cancer/treatment/ [Accessed October 2020].

9. Ledermann et al. (2013). Newly diagnosed and relapsed epithelial ovarian carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology, 24, pp.vi24-vi32.

10. Moore, K. (2018). Maintenance Olaparib in Patients with Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer. New England Journal of Medicine, 379(26), pp.2495-2505.

Cancer de prostată

11. Bray et al. (2018). Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 68(6), pp.394-424.

12. Abida et al. (2020). Rucaparib in Men With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer Harboring a BRCA1 or BRCA2 Gene Alteration. Journal of Clinical Oncology, 38.

13. de Bono et al. (2020) Olaparib for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. New England Journal of Medicine, 382, pp.2091-102.

14. Cancer.Net. (2014). Treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer. Available at: https://www.cancer.net/research-and-advocacy/asco-care-and-treatment-recommendations-patients/treatment-metastatic-castration-resistant-prostate-cancer. [Accessed September 2020]

15. Kirby, M. (2011). Characterising the castration-resistant prostate cancer population: a systematic review. International Journal of Clinical Practice, 65(11), pp.1180-1192.

16. Wu J, et al. (2010) The role of BRCA1 in DNA damage response. Protein Cell. 2010;1(2):117-123.

17. Roy R, et al. (2012). BRCA1 and BRCA2: different roles in a common pathway of genome protection. Nat Rev Cancer. 2011;12(1):68-78. Published 2011 Dec 23. doi:10.1038/nrc3181.

18. Gorodetska I, et al. (2019). BRCA Genes: The Role in Genome Stability, Cancer Stemness and Therapy Resistance. J Cancer. 2019;10(9):2109-2127.