Angioedemul ereditar (AEE), cauzat de deficienţa genetică a C1-inhibitor esterazei (C1-INH), este o afecţiune rară, subdiagnosticată, caracterizată de episoade recurente de edem subcutanat şi/sau submucos. Atacurile au o durată de 2-5 zile şi pot afecta orice regiune a corpului. Organele cel mai frecvent afectate sunt pielea de la nivelul extremităţilor şi al feţei şi mucoasa tractului respirator, gastrointestinal şi urogenital(1-3,27). Expresia clinică a bolii variază considerabil de la un pacient la altul, de la cazuri asimptomatice la cazuri cu atacuri frecvente, severe, cu potenţial fatal.
Prevalenţa bolii este între 1:10000 şi 1:50000 de locuitori(3). Conform acestei prevalenţe, în România se estimează a fi în jur de 400 de pacienţi afectaţi de această boală.
AEE este cauzat de mutaţia genei C1-INH (SERPING1) de pe cromozomul 11, care determină scăderea activităţii componentei C1 din cascada complementului. Aceasta duce la activarea spontană şi imprevizibilă a sistemului complementului şi de contact, cu eliberarea de bradikinină, responsabilă de extravazarea lichidului intravascular şi de apariţia recurentă a simptomelor tipice. Aproximativ 75% dintre pacienţi au anamneză familială, iar restul reprezintă mutaţii spontane.
Diagnosticul se pune pe manifestarea clinică sugestivă, anamneza familială, dar se poate confirma numai în prezenţa valorilor scăzute ale C1-INH (proteină şi/sau activitate). Diagnosticul precoce şi corect este foarte important, pentru că edemul laringian se poate solda cu deces prin asfixie (în 30% dintre cazurile netratate), dureri abdominale, cu intervenţii chirurgicale inutile, iar atacurile periferice sunt invalidante.
Tratamentul are ca scop evitarea mortalităţii, reducerea morbidităţii şi îmbunătăţirea calităţii vieţii pacienţilor şi constă din profilaxia de scurtă şi de lungă durată şi tratamentul atacurilor(7-9,26).
Dincolo de diversitatea etiologică şi fiziopatologică, de eterogenitatea manifestărilor clinice sau de complexitatea intervenţiilor terapeutice, bolile rare se caracterizează prin două trăsături comune: numărul limitat de pacienţi şi cunoştinţele insuficiente în domeniu. Comisia Europeană a stabilit măsuri pentru creşterea vizibilităţii şi capacităţii de recunoaştere, pentru dezvoltarea cooperării, coordonării şi reglementării privind bolile rare. Registrele şi bazele de date reprezintă instrumente esenţiale în vederea îmbunătăţirii cunoştinţelor şi în dezvoltarea cercetării clinice. Acestea constituie singurul mijloc de centralizare a datelor necesare cercetării (pentru a obţine o mărime a eşantionului suficientă pentru cercetarea epidemiologică şi/sau cercetarea clinică). Vor fi luate în considerare eforturi comune pentru colectarea datelor şi păstrarea acestora, cu condiţia ca aceste resurse să fie deschise şi accesibile. De asemenea, un element-cheie va fi asigurarea viabilităţii pe termen lung a acestor sisteme, în loc de susţinerea lor pe baza finanţării de proiecte, care este, în mod inerent, de natură precară(10).
EUCERD (European Union Committee of Experts on Rare Diseases) a adoptat, la 5 iunie 2013, o serie de recomandări privind înregistrarea pacienţilor cu boli rare şi colectarea datelor. Acestea trebuie să fie interoperabile pe plan internaţional, iar procedurile de colectare şi schimbare a datelor trebuie să fie armonizate şi consecvente(11).
Lipsa datelor epidemiologice, existenţa unor baze de date mici şi izolate, un număr mare de pacienţi cu diagnostice eronate şi tratamente greşite, precum şi dorinţa de a înţelege formele variate ale bolii au fost motivele pentru care comunitatea de AEE (experţi, pacienţi şi industria farmaceutică) a recunoscut de mult necesitatea registrelor pentru pacienţi.
Prima propunere pentru un registru european de AEE s-a făcut în 1999, iar în 2006 s-a înfiinţat Registrul European de AEE, prin colaborarea a zece experţi din diferite ţări. Scopul registrului a fost o mai bună înţelegere a bolii şi folosirea datelor înregistrate în scopul îmbunătăţirii îngrijirii pacienţilor cu această boală. Datele au fost anonimizate şi nu au fost înregistrate informaţii care ar fi putut duce la identificarea pacienţilor. Inspirat din Registrul European de AEE, în 2008 a fost înfiinţat şi Registrul Român de Angioedem Ereditar (RRAEE). Acesta este un registru populaţional în care, în prezent, sunt înregistraţi 108 pacienţi cu diagnosticul confirmat. Registrul are rolul principal de a monitoriza evoluţia naturală a bolii, dar şi de a avea o evidenţă riguroasă a cazurilor şi, în consecinţă, o analiză a necesarului de intervenţii specifice, a costurilor şi a calităţii vieţii pacienţilor. Registrul este găzduit de site-ul Fundaţiei Române de Angioedem Ereditar (www.haenet.ro). Accesul la baza de date este restricţionat personalului autorizat şi datele sunt anonimizate.
Înregistrarea unui pacient nou include datele demografice, antecedentele familiale, bolile concomitente şi mai multe formulare cu privire la istoricul bolii, severitatea şi frecvenţa atacurilor, a factorilor declanşatori, a consecinţelor atacurilor, analizele de laborator de confirmare a diagnosticului, medicaţia folosită (profilactic şi/sau a atacurilor) şi răspunsul la tratament. La aceste date iniţiale pot fi adăugate informaţii legate de atacurile ulterioare, tratamentul utilizat şi răspunsul la acest tratament. Datele înregistrate pot fi vizualizate utilizând codul pacientului. De asemenea, datele pot fi sortate după diferite criterii şi pot fi salvate în format PDF şi/sau tipărite. Registrul oferă şi posibilitatea accesului la date descriptive statistice, ca de exemplu numărul şi procentajul pacienţilor după tipul de AEE, vârstă, sex, frecvenţa şi localizarea atacurilor. Baza de date poate fi exportată ca atare într-un format convenabil, care să permită o analiză statistică ulterioară, pentru a putea fi utilizată în cercetare.
RRAEE este rezultatul colaborării cu experţi de renume din Europa şi colaborarea internaţională continuă cu aderarea la Itaca, un registru internaţional pentru pacienţii cu AEE. Prin realizarea unui registru global de AEE sperăm să contribuim la o mai bună înţelegere a bolii şi la îmbunătăţirea îngrijirii pacienţilor cu această afecţiune rară.
Conform recomandărilor ghidului internaţional de tratament al AEE, fiecare atac, indiferent de localizare, trebuie luat în considerare pentru tratament şi orice atac care afectează căile respiratorii superioare trebuie tratat(6,28).
În ultimii ani, mai multe medicamente specifice au fost înregistrate pentru tratamentul acestei boli: concentratele de C1-INH (pdC1-INH), C1-INH recombinant (rhC1-INH), ecallantide şi icatibant. Aceste medicamente pot fi administrate intravenos sau subcutanat, dar posibilitatea de administrare în afara unei unităţi medicale există pentru fiecare dintre acestea. Ghidurile de tratament internaţionale recomandă terapia la domiciliu (on-demand şi profilactic), ca o strategie preferată pentru toţi pacienţii cu angioedem ereditar(2,3,8,12,13,15). Luând în considerare disconfortul, uneori dificultatea şi posibila întârziere a administrării medicaţiei acute în unităţile medicale la fiecare atac şi rezultatele bune asociate cu administrarea la domiciliu a tratamentului, toţi pacienţii cu AEE trebuie luaţi în considerare pentru această formă de terapie(8, 12 ,16,28). Autoadministrarea este crucială în eficienţa tratamentului, deoarece administrarea timpurie a medicaţiei a fost dovedită a fi mai eficientă şi poate preveni complicaţiile(6,15).
Tratamentul la domiciliu în AEE s-a realizat luând ca model programul de tratament la domiciliu din imunodeficienţe, hemofilie sau alte boli cronice şi este utilizat cu succes de peste 30 de ani(15,17-19). S-a dovedit că utilizarea medicaţiei on-demand la domiciliu scurtează intervalul dintre debutul simptomelor şi iniţierea tratamentului, scurtează durata atacului şi scade severitatea acestuia(19-21). Pacienţii care utilizează tratament la domiciliu şi-au îmbunătăţit calitatea vieţii şi au o mai bună performanţă la muncă, şcoală şi în activităţi sociale(19,22,23). Prin numeroase studii, s-a dovedit că tratamentul la domiciliu este sigur, cu o rată scăzută de evenimente adverse(19,20,22,23). De asemenea, s-a arătat că majoritatea pacienţilor au învăţat autoadministrarea destul de uşor, de regulă în doar câteva ore, şi şi-au păstrat această abilitate pe termen lung(15,24,25). În plus, prin autoadministrarea tratamentului la domiciliu s-a obţinut o reducere considerabilă a costurilor îngrijirii acestor pacienţi(6,15,21).
O altă recomandare a ghidurilor clinice este ca fiecare pacient cu AEE să fie evaluat de un medic expert în această boală(2,3,8,9,12,13). Scopul acestei recomandări este ca pacientul să fie reevaluat din punctul de vedere al diagnosticului, pentru a stabili un tratament individualizat şi pentru a facilita cercetarea fundamentală şi clinică menită să îmbunătăţească îngrijirea acestuia.
În România, în ultimii zece ani au fost înregistrate trei dintre medicamentele specifice amintite: pdC1-INH, rhC1-INH recombinant şi icatibant. rhC1-INH şi pdC1-INH pot fi administrate, din 2015, în caz de atac laringian, facial sau abdominal, în serviciile de urgenţă ale reşedinţelor de judeţ, în judeţele în care sunt pacienţi înregistraţi. Din aprilie 2017, prin Ordinul Ministerului Sănătăţii, pacienţii cu AEE beneficiază, prin programul naţional, de terapie la domiciliu cu icatibant, pentru tratamentul atacurilor.
Icatibant este un antagonist competitiv selectiv de receptor de bradikinină B2 indicat pentru tratamentul atacului de AEE la pacienţii adulţi. Este o decapeptidă de sinteză cu o structură similară bradikininei, dar cu cinci aminoacizi non-proteinogeni. Se găseşte sub formă injectabilă şi se administrează subcutanat, de preferinţă în zona abdominală. Icatibant poate fi autoadministrat sau administrat de către persoana care asigură îngrijirea pacientului, după instruirea prealabilă de către medic sau asistent medical. Doza recomandată este de 30 mg (o seringă preumplută), cu posibilitatea repetării dozei la 6 ore, doza maximă pe zi fiind de 3 seringi. Se recomandă precauţie la pacienţii cu boală cardiacă ischemică acută şi accident vascular cerebral recent. Nu există date clinice disponibile privind utilizarea icatibantului la gravide şi lăuze. În timpul sarcinii trebuie utilizat doar dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial pentru făt (de exemplu, pentru tratamentul edemului laringian cu potenţial letal), în absenţa disponibilităţii concentratului de C1-INH. Nu se cunoaşte dacă se excretă în laptele matern, dar femeilor care alăptează şi doresc să utilizeze icatibant li se recomandă să nu alăpteze 12 ore după tratament. În rarele cazuri în care răspunsul la tratament nu este satisfăcător şi necesită repetarea dozelor, este necesară revizuirea indicaţiei. În caz de edem al căilor respiratorii superioare (laringian), pacientul necesită supraveghere medicală atentă într-un serviciu de urgenţă timp de 24 de ore, din cauza impredictibilităţii evoluţiei obstrucţiei. Intubarea traheală, traheotomia şi alte tratamente eficace în atacul de AEE (C1-INH esterază umană, recombinantă sau plasmă proaspăt congelată), trebuie luate în considerare în cazul edemului progresiv al căilor aeriene superioare care nu răspunde la icatibant.
În programul naţional de tratament cu icatibant al atacurilor de AEE se vor include exclusiv pacienţii adulţi cu diagnosticul confirmat de AEE de către Centrul de Expertiză de AEE şi înregistraţi în Registrul Naţional de AEE. Scrisoarea medicală eliberată de centrul de expertiză este trimisă medicului prescriptor (alergolog, dermatolog, internist) şi Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate, cu datele amintite mai sus. Scrisoarea medicală va fi înnoită anual, cu ocazia vizitei anuale obligatorii la centrul de expertiză. Nu beneficiază de tratament cu icatibant pacienţii cu hipersensibilitate la substanţa activă sau la excipienţii produsului. Iniţial, pacientului cu mai multe atacuri pe an i se vor prescrie trei seringi de icatibant. Prescripţiile ulterioare se vor efectua individualizat, prin dovedirea utilizării primelor două doze, prin notarea de către pacient în jurnalul propriu al atacului şi prin lipirea etichetei medicaţiei. O dată pe an, tratamentul fiecărui pacient va fi vizat la centrul de expertiză, prin evaluarea jurnalului, eliberat de Centrul de Expertiză de AEE.
Concluzii
Angioedemul ereditar prin deficienţă de C1 inhibitor esterază a devenit, în ultimul deceniu, un exemplu de succes al noilor terapii, cu diferite ţinte în fiziopatologia simptomelor terifiante. În acest răstimp, colectivul nostru, recent acreditat ca Centru Naţional de Expertiză, se poate bucura că toţi cei 108 pacienţi înscrişi în registrul nostru de AEE beneficiază, în sfârşit, de un program naţional finanţat de Casa Naţională de Asigurări de Sănătate. Calitatea vieţii şi riscul de deces prin asfixiere al acestor pacienţi vor putea fi radical corectate, iar eticheta de orfani ai sistemului de sănătate publică va putea fi îndepărtată.