Introducere
Imunodeficienţele primare cuprind un grup eterogen de afecţiuni caracterizate prin funcţionarea deficitară sau chiar absentă a unuia sau a mai multor componente ale sistemului imunitar şi care predispun la infecţii frecvente şi severe, la autoimunitate, alterarea homeostaziei imune, boli autoinflamatorii, boli limfoproliferative şi neoplazii(1).
Iniţial, imunodeficienţele primare au fost considerate boli rare, prevalenţa raportată fiind de 1/10000-1/50000 de naşteri. Actualmente, ca urmare a progreselor privind caracterizarea fenotipurilor clinice şi a elucidării defectelor genetice implicate, se estimează că prevalenţa globală a imunodeficienţelor primare este de cel puţin 1/1000-1/5000 de naşteri. Deficitul imun selectiv de IgA este cea mai frecventă imunodeficienţă primară, urmată de imunodeficienţa comună variabilă (CVID; Common Variable Immunodeficiency) şi de agamaglobulinemia Bruton. Se apreciază că, la nivel mondial, aproximativ 6 milioane de persoane suferă de o formă de imunodeficienţă primară(1,2).
Începând cu anul 1990, Uniunea Internaţională a Societăţilor de Imunologie (IUIS, International Union of Immunological Societies) şi Comitetul Experţilor în Imunodeficienţe Primare (PID expert committee), denumite actualmente Comitetul Mutaţiilor Înnăscute de Imunitate (Inborn Errors of Immunity Committe), publică, la fiecare doi ani, clasificarea revizuită a erorilor de imunitate moştenite. Societatea Europeană pentru Imunodeficienţe (ESID; European Society for Immunedeficiences) colectează date din peste 126 de centre europene şi raportează peste 28 000 de cazuri de imunodeficienţă primară(1).
Anul 2020 aduce ultima clasificare a erorilor înnăscute ale imunităţii/imunodeficienţelor primare, elaborată de International Union of Immunological Societies Expert Committee. Conform acesteia, grupul imunodeficienţelor primare umane cuprinde 416 afecţiuni distincte, la baza cărora, alături de cele 320 de mutaţii genetice moştenite identificate până la clasificarea precedentă, din 2018, se adaugă încă 64 de defecte genetice descoperite în ultimii doi ani(1,3).
Deficitul imun poate fi parţial, când interesează doar anumite populaţii celulare, factori umorali sau mediatori solubili, ori total, caz în care are loc afectarea concomitentă atât a răspunsului imun celular, cât şi a celui umoral. Conform Uniunii Internaţionale a Ştiinţelor în Imunologie, imunodeficienţele primare (congenitale) sunt grupate în:
deficit imun predominant umoral (limfocite B)
deficit imun predominant celular (limfocite T)
imunodeficienţe combinate, celulare T şi B
deficit imun prin lipsa/alterarea funcţiei fagocitare
deficit al sistemului complement
alte defecte ale imunităţii înnăscute (mutaţii ale genelor care codifică receptorii toll-like sau alte molecule ale imunităţii nespecifice)
anomalii ale reglării imune(4).
Majoritatea imunodeficienţelor primare rezultă din defecte ereditare ale dezvoltării sistemului imunitar. Din motive insuficient elucidate, peste jumătate din defectele imune raportate sunt imunodeficienţe umorale. Au fost descrise însă şi forme ,,dobândite” de imunodeficienţe primare, ca de exemplu imunodeficienţele asociate cu anticorpii neutralizanţi anti-interferon-gama, aceştia din urmă fiind detectaţi la mai mult de 95% dintre pacienţii cu infecţii diseminate cu micobacterii netuberculoase(5).
Imunodeficienţele primare pot debuta/deveni aparente clinic la orice vârstă, iar diagnosticul porneşte de la un indice de suspiciune clinică şi este confirmat prin teste de laborator. Deşi tabloul clinic al imunodeficienţelor primare variază în limite largi, majoritatea dintre acestea se exprimă printr-o susceptibilitate crescută pentru infecţii (tabelul 1)(6).
Conform estimărilor globale, în ciuda progreselor majore în caracterizarea moleculară a acestor afecţiuni, între 70% şi 90% dintre imunodeficienţele primare rămân nediagnosticate sau sunt diagnosticate tardiv. Rămase netratate, sau documentate ulterior apariţiei complicaţiilor prin boală, imunodeficienţele primare au un prognostic nefast, prin complicaţiile infecţioase şi asocierea cu afecţiuni autoimune şi/sau neoplazii. La persoanele cu imunodeficienţe primare, riscul dezvoltării unei tumori maligne este cu 25% mai ridicat faţă de cel din populaţia generală. În rândul celor afectaţi, neoplaziile reprezintă a doua cauză de deces legat de boală, după complicaţiile infecţioase(1).
Diagnosticul precoce şi instituirea promptă a terapiei corecte sunt cruciale pentru evoluţia ulterioară şi pentru controlul eficient al impactului socioeconomic, la nivel individual şi asupra sistemului sanitar.
Imunodeficienţele primare umorale – principii de tratament
Tratamentul imunodeficienţelor primare vizează:
Terapia infecţiilor acute, cu antibiotice cu spectru larg de acţiune şi tratament simptomatic, după caz (antiinflamatoare nesteroidiene, descongestionante nazale ş.a.). Tratamentul cu antibiotice trebuie iniţiat prompt, la primele semne de infecţie şi doar după prelevarea de probe biologice (în vederea obţinerii de hemoculturi sau culturi din alte sedii, în funcţie de caz), care permit tratamentul ţintit, în situaţia în care manifestările nu sunt controlate prin antibioticul cu spectru larg de acţiune ales înaintea obţinerii rezultatelor. Doza de antibiotic recomandată este cea avută în vedere la indivizii imunocompetenţi. În cazul eşecului terapiei antibiotice, se va lua în discuţie o altă etiologie, virală, fungică, cu micobacterii sau protozoare(5).
Terapia infecţiilor specifice. Otita medie cronică trebuie tratată agresiv la copii şi adulţi, cu antibiotice şi, dacă există indicaţie, cu miringotomie. O atenţie deosebită trebuie avută în ceea ce priveşte posibila evoluţie către hipoacuzie, astfel încât se indică efectuarea de rutină a audiogramei. Sinuzita se tratează prompt şi agresiv, cu antibiotic şi descongestionant nazal în cazul episoadelor acute. Chirurgia conservativă (lavaj/chirurgie endoscopică a sinusurilor) vizează drenajul sinusurilor şi diagnosticul etiologic. La pacienţii cu boală pulmonară cronică trebuie evaluată anual funcţia pulmonară, iar cei cu bronşectazii trebuie instruiţi asupra tratamentului la domiciliu (drenaj postural)(5).
Terapia profilactică cu antibiotice poate aduce beneficii în anumite imunodeficienţe, precum boala granulomatoasă cronică (pacienţii primesc, în general, terapie á la longue cu trimetroprim‑sulfametoxazol şi intraconazol sau voriconazol) şi sindromul hiper‑IgE (pacienţii cu acest sindrom beneficiază de tratament la nevoie cu trimetoprim sulfametoxazol şi antifungice). Nu există un consens în ce priveşte administrarea de antibiotice profilactic la pacienţii cu CVID sau la cei cu XLA, cu sau fără boală pulmonară. Unii clinicieni tratează doar exacerbările infecţioase, în timp ce alţi clinicieni recomandă tratamentul profilactic continuu, adesea cu trimetoprim‑sulfametoxazol, jumătate din doza obişnuită, sau alternarea claselor de antibiotice (beta-lactamice, macrolide, sulfamide, tetracicline). Macrolidele sunt larg utilizate datorită proprietăţilor antiinflamatoare. Chinolonele sunt rezervate exacerbărilor infecţioase(5).
O atenţie deosebită trebuie avută în ceea ce priveşte administrarea de corticosteroizi şi administrarea de alte imunosupresoare. Acestea au indicaţie strictă(5).
Terapia substitutivă cu imunoglobuline intravenoase sau subcutanate reprezintă tratamentul de primă linie în imunodeficienţele prin deficit de anticorpi (XLA, CVID, sindrom hiper‑IgM, SCID, Wiskott-Aldrich). La copiii cu hipogamaglobulinemie tranzitorie nu se impune, în general, terapie substitutivă cu anticorpi, cu excepţia cazurilor care evoluează cu infecţii severe. Terapia substitutivă se face cu produse plasmatice de imunoglobuline, care conţin predominant IgG, dar şi cantităţi reduse de IgA şi IgM, în concentraţii suficiente pentru a preveni sepsisul şi pentru a reduce riscul de infecţii. În cazul în care terapia substitutivă este necesară la un pacient cu deficit de IgA, precum şi la pacienţii cu CVID şi anticorpi anti-IgA, se indică produse de Ig cu conţinut extrem de redus în IgA. Doza recomandată este de 400-600 mg/kgc, iar administrarea se face la 3-4 săptămâni pentru produsele cu administrare intravenoasă şi săptămânal pentru cele cu administrare subcutanată. Doza se ajustează în funcţie de răspunsul la tratament. Scopul terapiei este normalizarea nivelului seric al IgG (˃600 mg/dl), care coincide cu scăderea riscului de infecţii şi a complicaţiilor acestora. Reacţiile adverse posibile ale terapiei substitutive cu imunoglobuline includ manifestări nespecifice, legate de infuzie (frison, cefalee, vărsături); acestea survin, în general, cu ocazia primelor administrări şi dispar pe măsura continuării tratamentului. Uneori, impun reducerea ratei de infuzie. Rar, terapia substitutivă asociază manifestări severe care pot avea forma şocului anafilactic şi trebuie abordate ca atare(7).
Terapia substitutivă cu imunoglobuline, al cărei rol în prevenţia infecţiilor la pacienţii cu deficite imunitare a fost observat încă din 1950 de dr. Odgen Carr Bruton, reprezintă, după aproape şapte decenii de administrare, cheia de boltă a tratamentului imunodeficienţelor primare.
De la prima administrare a imunoglobulinelor cu scop substitutiv, în 1950, şi până în prezent, medicina a parcurs paşi importanţi în întâmpinarea persoanelor afectate de deficitul de anticorpi. Iniţial, imunoglobulinele au fost administrate intramuscular, însă acest mod de administrare a fost grevat de reacţii adverse redutabile şi de durere locală, ca urmare a prezenţei de agregate de imunoglobuline în produsele utilizate. Ulterior, administrarea intravenoasă (IGIV) a condus la un mai bun control al nivelului seric de anticorpi şi la reducerea consecutivă a riscului de infecţii, alături de reducerea semnificativă a reacţiilor adverse asociate terapiei intramusculare. Terapia substitutivă cu IGIV poate asocia reacţii adverse. În acest registru sunt incluse reacţiile de hipersensibilitate imediată, IgE mediată (anafilaxie de diferite grade de severitate) şi cele nespecifice, precum furtuna citokinică, prin degranularea nespecifică şi sistemică a celulelor imune, eveniment care conduce, prin eliberarea de mediatori proinflamatori, la un tablou clinic similar anafilaxiei. Alte reacţii adverse frecvent asociate terapiei cu IGIV sunt cefalee, vertij, astenie, febră, frison, erupţie cutanată şi survin la până la 29% din pacienţii trataţi(8).
Anul 1991 aduce, graţie dr. Ann Gardulf, cercetător clinician la Institutul Karolinska, Suedia, posibilitatea administrării produselor de imunoglobuline pe cale subcutanată (SCIG), cu ajutorul unor pompe care asigură o infuzie rapidă. Anul 2006 marchează aprobarea SCIG de către FDA (Food and Drug Administration). Terapia cu SCIG s-a dovedit o metodă sigură şi eficientă şi aduce un profil mai bun de tolerabilitate şi o ameliorare a calităţii vieţii comparativ cu administrarea IGIV. Administrarea subcutanată se poate face prin tranziţie de la administrarea intravenoasă ori direct, când pacientul nu suferă de o infecţie activă. Reacţiile adverse sistemice în contextul terapiei cu SCIG sunt rare, acestea survenind la mai puţin de 5% din cazuri. Au fost raportate reacţii adverse locale, însă acestea sunt în general autolimitante şi demonstrează o severitate descrescătoare în timp. Nu au fost raportate sechele permanente, precum lipodistrofie ori fibroză, în acest context. Administrarea subcutanată beneficiază de o popularitate în creştere în rândul pacienţilor, datorită eficienţei crescute, similară celei a terapiei substitutive pe cale intravenoasă. Studiile clinice care au evaluat comparativ eficienţa IGIV şi a SCIG au demonstrat o eficienţă similară a acestora în ceea ce priveşte prevenţia infecţiilor, rata spitalizărilor pentru complicaţii infecţioase, absenteismul şcolar sau de la locul de muncă şi necesarul în zile de terapie cu antibiotice. Administrarea cu frecvenţă mai mare a SCIG (în general săptămânală) comparativ cu a IGIV permite un nivel constant al IgG serice. În cazul IGIV, studiile de farmacocinetică au demonstrat un vârf al nivelului de IgG la 15 minute, un declin semnificativ la 48 de ore şi o descreştere constantă ulterioară a acestuia, raportat faţă de momentul administrării. Astfel, suplimentarea imunoglobulinelor pe cale subcutanată asociază o incidenţă redusă a efectelor adverse sistemice, aduce un timp redus de infuzie şi exclude efectul de „wear-off” observat în cursul tratamentului intravenos, prin scăderea nivelului de IgG seric în perioada premergătoare vizitei pentru IGIV, exprimat clinic prin stare generală alterată, astenie şi risc de infecţii. De asemenea, prin instructajul pacientului sau al îngrijitorilor acestora, tratamentul subcutanat poate fi administrat în siguranţă la domiciliu, ceea ce influenţează pozitiv independenţa pacientului. Acelaşi raţionament justifică şi faptul că, pentru pacienţii vârstnici, fără suport familial şi cu aderenţă redusă la tratament, terapia subcutanată nu este o opţiune viabilă, ceea ce ridică necesitatea existenţei unor programe de susţinere pentru categoriile vulnerabile de pacienţi(8).
Ca urmare a acestor avantaje, calea de administrare subcutanată a imunoglobulinelor a câştigat tot mai mult teren la nivel global. În 2018, România a avut posibilitatea să se alinieze administrării pe cale subcutanată a imunoglobulinelor.
Terapia substitutivă cu imunoglobuline vizează în primul rând reducerea incidenţei infecţiilor, iar parametrul paraclinic monitorizat este nivelul IgG totale serice. Un indicator valoros al eficienţei tratamentului îl reprezintă reducerea incidenţei infecţiilor(7).
Tratamentul substitutiv subcutanat cu imunoglobulină facilitată este cea mai recentă inovaţie din domeniul terapiei imunodeficienţelor primare. Administrarea facilitată a imunoglobulinelor pe cale subcutanată, prin adăugarea hialuronidazei umane recombinante ca „adjuvant pentru creşterea dispersiei şi a absorbţiei”, a fost aprobată de FDA în 2005. Această abordare aduce o serie de avantaje faţă de administrarea subcutanată standard: autoadministrarea tratamentului acasă, într-un timp inferior celui pentru injectarea standard (după un instructaj prealabil efectuat de către personalul medical avizat, privind administrarea tratamentului), dar cu o frecvenţă similară administrării intravenoase (lunar), posibilitatea administrării unui volum mai mare de imunoglobulină (volum mediu/sediu de administrare de aproximativ 10-15 ori mai mare decât în cazul SCIG standard, rata medie maximă de administrare de aproximativ 10 ori mai mare decât în cazul SCIG standard), ca urmare a efectului (reversibil) al hialuronidazei umane recombinante din compoziţia sa şi, consecutiv, un număr mai redus de puncţii. Administrarea SCIG este facilitată de coadministrarea hialuronidazei umane recombinante, care favorizează, alături de administrarea unui volum mai mare de imunoglobulină decât administrarea subcutanată standard, dispersia şi absorbţia imunoglobulinei SC la sediul infuziei. Eficienţa terapiei subcutanate facilitate este similară cu cea a terapiei subcutanate standard(9).
Consideraţii generale
Regimul dietetic. Nu se impun restricţii alimentare, cu excepţia cazurilor cu malabsorbţie şi sindrom diareic, când se solicită intervenţia nutriţionistului.
Evitarea patogenilor. Evitarea expunerii la infecţii este esenţială la pacienţii cu imunodeficienţe, mai cu seamă la cei cu imunodeficienţe celulare T. Limitarea expunerii la membrii familiei cu infecţii acute (în special herpes simplex, virus varicelo-zosterian). Pacienţii cu imunodeficienţe umorale au o speranţă de viaţă similară cu cea a populaţiei generale, în condiţiile tratamentului substitutiv cu anticorpi, iar la aceştia nu se impune izolarea; ei trebuie încurajaţi în direcţia unei vieţi normale, inclusiv participarea la activităţi sociale. Măsuri speciale trebuie luate la pacienţii cu boală granulomatoasă cronică, aceştia având au o susceptibilitate ridicată la infecţiile fungice (Aspergillus). Sursele care nu utilizează sistem de filtrare pot fi contaminate cu Cryptosporidium, relevant pentru cei cu sindrom hiper-IgM(5).
Transfuziile trebuie evitate la pacienţii cu imunodeficienţă celulară, întrucât limfocitele donatorului pot induce boala grefă-contra-gazdă, potenţial fatală. Dacă este necesară transfuzarea pacientului, aceasta se va face doar cu produse biologice iradiate(5).
Vaccinarea cu virusuri vii (polio, rotavirus, febră galbenă, rujeolă, rubeolă, BCG etc.) trebuie evitată, mai cu seamă la pacienţii cu imunodeficienţă celulară. Vaccinurile care utilizează microorganisme inactivate pot fi administrate în siguranţă şi măsurarea titrului postvaccinare are valoare diagnostică în imunodeficienţele umorale(5).
Consilierea psihoemoţională este valoroasă la pacienţii cu imunodeficienţă.
Concluzii
Imunodeficienţele primare au o prevalenţă mai mare decât cea raportată şi nu toate imunodeficienţele primare debutează la vârsta copilăriei. Unele imunodeficienţe primare, precum imunodeficienţa comună variabilă, devin evidente clinic la vârsta de adult. În România, imunodeficienţele primare sunt subdiagnosticate sau diagnosticate tardiv. Impactul socioeconomic asupra indivizilor afectaţi şi asupra sistemului sanitar este mare, din cauza diagnosticului deficitar. Este imperios necesar accesul la tratament corespunzător. Terapia de substituţie cu imunoglobuline este cheia de boltă a tratamentului imunodeficienţelor primare.