Imunodeficienţele primare umorale – principii de tratament

Introducere

ImunodeficienÅ£ele primare cuprind un grup eterogen de afecÅ£iuni caracterizate prin funcÅ£ionarea deficitară sau chiar absentă a unuia sau a mai multor componente ale sistemului imunitar ÅŸi care predispun la infecÅ£ii frecvente ÅŸi severe, la autoimunitate, alterarea homeostaziei imune, boli autoinflamatorii, boli limfoproliferative ÅŸi neoplazii⁽¹⁾.

Iniţial, imunodeficienţele primare au fost considerate boli rare, prevalenţa raportată fiind de 1/10000-1/50000 de naşteri. Actualmente, ca urmare a progreselor privind caracterizarea fenotipurilor clinice şi a elucidării defectelor genetice implicate, se estimează că prevalenţa globală a imunodeficienţelor primare este de cel puţin 1/1000-1/5000 de naşteri. Deficitul imun selectiv de IgA este cea mai frecventă imunodeficienţă primară, urmată de imunodeficienţa comună variabilă (CVID; Common Variable Immunodeficiency) şi de agamaglobulinemia Bruton. Se apreciază că, la nivel mondial, aproximativ 6 milioane de persoane suferă de o formă de imunodeficienţă primară^(1,2).

Începând cu anul 1990, Uniunea InternaÅ£ională a Societăţilor de Imunologie (IUIS, International Union of Immunological Societies) ÅŸi Comitetul ExperÅ£ilor în ImunodeficienÅ£e Primare (PID expert committee), denumite actualmente Comitetul MutaÅ£iilor Înnăscute de Imunitate (Inborn Errors of Immunity Committe), publică, la fiecare doi ani, clasificarea revizuită a erorilor de imunitate moÅŸtenite. Societatea Europeană pentru ImunodeficienÅ£e (ESID; European Society for Immunedeficiences) colectează date din peste 126 de centre europene ÅŸi raportează peste 28 000 de cazuri de imunodeficienţă primară⁽¹⁾.

Anul 2020 aduce ultima clasificare a erorilor înnăscute ale imunităţii/imunodeficienÅ£elor primare, elaborată de International Union of Immunological Societies Expert Committee. Conform acesteia, grupul imunodeficienÅ£elor primare umane cuprinde 416 afecÅ£iuni distincte, la baza cărora, alături de cele 320 de mutaÅ£ii genetice moÅŸtenite identificate până la clasificarea precedentă, din 2018, se adaugă încă 64 de defecte genetice descoperite în ultimii doi ani^(1,3).

Deficitul imun poate fi parÅ£ial, când interesează doar anumite populaÅ£ii celulare, factori umorali sau mediatori solubili, ori total, caz în care are loc afectarea concomitentă atât a răspunsului imun celular, cât ÅŸi a celui umoral. Conform Uniunii InternaÅ£ionale a ÅžtiinÅ£elor în Imunologie, imunodeficienÅ£ele primare (congenitale) sunt grupate în:

deficit imun predominant umoral (limfocite B)

deficit imun predominant celular (limfocite T)

imunodeficienţe combinate, celulare T şi B

deficit imun prin lipsa/alterarea funcţiei fagocitare

deficit al sistemului complement

alte defecte ale imunităţii înnăscute (mutaÅ£ii ale genelor care codifică receptorii toll-like sau alte molecule ale imunităţii nespecifice)

anomalii ale reglării imune⁽⁴⁾.

Majoritatea imunodeficienÅ£elor primare rezultă din defecte ereditare ale dezvoltării sistemului imunitar. Din motive insuficient elucidate, peste jumătate din defectele imune raportate sunt imunodeficienÅ£e umorale. Au fost descrise însă ÅŸi forme ,,dobândite” de imunodeficienÅ£e primare, ca de exemplu imunodeficienÅ£ele asociate cu anticorpii neutralizanÅ£i anti-interferon-gama, aceÅŸtia din urmă fiind detectaÅ£i la mai mult de 95% dintre pacienÅ£ii cu infecÅ£ii diseminate cu micobacterii netuberculoase⁽⁵⁾.

ImunodeficienÅ£ele primare pot debuta/deveni aparente clinic la orice vârstă, iar diagnosticul porneÅŸte de la un indice de suspiciune clinică ÅŸi este confirmat prin teste de laborator. DeÅŸi tabloul clinic al imunodeficienÅ£elor primare variază în limite largi, majoritatea dintre acestea se exprimă printr-o susceptibilitate crescută pentru infecÅ£ii (tabelul 1)⁽⁶⁾.
 

Conform estimărilor globale, în ciuda progreselor majore în caracterizarea moleculară a acestor afecÅ£iuni, între 70% ÅŸi 90% dintre imunodeficienÅ£ele primare rămân nediagnosticate sau sunt diagnosticate tardiv. Rămase netratate, sau documentate ulterior apariÅ£iei complicaÅ£iilor prin boală, imunodeficienÅ£ele primare au un ­prog­nostic nefast, prin complicaÅ£iile infecÅ£ioase ÅŸi asocierea cu afecÅ£iuni autoimune ÅŸi/sau neoplazii. La persoanele cu imunodeficienÅ£e primare, riscul dezvoltării unei tumori maligne este cu 25% mai ridicat faţă de cel din populaÅ£ia generală. În rândul celor afectaÅ£i, neoplaziile reprezintă a doua cauză de deces legat de boală, după complicaÅ£iile infecÅ£ioase⁽¹⁾.

Diagnosticul precoce şi instituirea promptă a terapiei corecte sunt cruciale pentru evoluţia ulterioară şi pentru controlul eficient al impactului socioeconomic, la nivel individual şi asupra sistemului sanitar.

ImunodeficienÅ£ele primare umorale – principii de tratament

Tratamentul imunodeficienţelor primare vizează:

Terapia infecÅ£iilor acute, cu antibiotice cu spectru larg de acÅ£iune ÅŸi tratament simptomatic, după caz (antiinflamatoare nesteroidiene, descongestionante nazale ÅŸ.a.). Tratamentul cu antibiotice trebuie iniÅ£iat prompt, la primele semne de infecÅ£ie ÅŸi doar după prelevarea de probe biologice (în vederea obÅ£inerii de hemoculturi sau culturi din alte sedii, în funcÅ£ie de caz), care permit tratamentul Å£intit, în situaÅ£ia în care manifestările nu sunt controlate prin antibioticul cu spectru larg de acÅ£iune ales înaintea obÅ£inerii rezultatelor. Doza de antibiotic recomandată este cea avută în vedere la indivizii imunocompetenÅ£i. În cazul eÅŸecului terapiei antibiotice, se va lua în discuÅ£ie o altă etiologie, virală, fungică, cu micobacterii sau protozoare⁽⁵⁾.

Terapia infecÅ£iilor specifice. Otita medie cronică trebuie tratată agresiv la copii ÅŸi adulÅ£i, cu antibiotice ÅŸi, dacă există indicaÅ£ie, cu miringotomie. O atenÅ£ie deosebită trebuie avută în ceea ce priveÅŸte posibila evoluÅ£ie către hipoacuzie, astfel încât se indică efectuarea de rutină a audiogramei. Sinuzita se tratează prompt ÅŸi agresiv, cu antibiotic ÅŸi descongestionant nazal în cazul episoadelor acute. Chirurgia conservativă (lavaj/chirurgie endoscopică a sinusurilor) vizează drenajul sinusurilor ÅŸi diagnosticul etiologic. La pacienÅ£ii cu boală pulmonară cronică trebuie evaluată anual funcÅ£ia pulmonară, iar cei cu bronÅŸectazii trebuie instruiÅ£i asupra tratamentului la domiciliu (drenaj postural)⁽⁵⁾.

Terapia profilactică cu antibiotice poate aduce beneficii în anumite imunodeficienÅ£e, precum boala granulomatoasă cronică (pacienÅ£ii primesc, în general, terapie á la longue cu trimetroprim‑sulfametoxazol ÅŸi intraconazol sau voriconazol) ÅŸi sindromul hiper‑IgE (pacienÅ£ii cu acest sindrom beneficiază de tratament la nevoie cu trimetoprim sulfametoxazol ÅŸi antifungice). Nu există un consens în ce priveÅŸte administrarea de antibiotice profilactic la pacienÅ£ii cu CVID sau la cei cu XLA, cu sau fără boală pulmonară. Unii clinicieni tratează doar exacerbările infecÅ£ioase, în timp ce alÅ£i clinicieni recomandă tratamentul profilactic continuu, adesea cu trimetoprim‑sulfametoxazol, jumătate din doza obiÅŸnuită, sau alternarea claselor de antibiotice (beta-lactamice, macrolide, sulfamide, tetracicline). Macrolidele sunt larg utilizate datorită proprietăţilor antiinflamatoare. Chinolonele sunt rezervate exacerbărilor infecÅ£ioase⁽⁵⁾.

O atenÅ£ie deosebită trebuie avută în ceea ce priveÅŸte administrarea de corticosteroizi ÅŸi administrarea de alte imunosupresoare. Acestea au indicaÅ£ie strictă⁽⁵⁾.

Terapia substitutivă cu imunoglobuline intravenoase sau subcutanate reprezintă tratamentul de primă linie în imunodeficienÅ£ele prin deficit de anticorpi (XLA, CVID, sindrom hiper‑IgM, SCID, Wiskott-Aldrich). La copiii cu hipogamaglobulinemie tranzitorie nu se impune, în general, terapie substitutivă cu anticorpi, cu excepÅ£ia cazurilor care evoluează cu infecÅ£ii severe. Terapia substitutivă se face cu produse plasmatice de imunoglobuline, care conÅ£in predominant IgG, dar ÅŸi cantităţi reduse de IgA ÅŸi IgM, în concentraÅ£ii suficiente pentru a preveni sepsisul ÅŸi pentru a reduce riscul de infecÅ£ii. În cazul în care terapia substitutivă este necesară la un pacient cu deficit de IgA, precum ÅŸi la pacienÅ£ii cu CVID ÅŸi anticorpi anti-IgA, se indică produse de Ig cu conÅ£inut extrem de redus în IgA. Doza recomandată este de 400-600 mg/kgc, iar administrarea se face la 3-4 săptămâni pentru produsele cu administrare intravenoasă ÅŸi săptămânal pentru cele cu administrare subcutanată. Doza se ajustează în funcÅ£ie de răspunsul la tratament. Scopul terapiei este normalizarea nivelului seric al IgG (˃600 mg/dl), care coincide cu scăderea riscului de infecÅ£ii ÅŸi a complicaÅ£iilor acestora. ReacÅ£iile adverse posibile ale terapiei substitutive cu imunoglobuline includ manifestări nespecifice, legate de infuzie (frison, cefalee, vărsături); acestea survin, în general, cu ocazia primelor administrări ÅŸi dispar pe măsura continuării tratamentului. Uneori, impun reducerea ratei de infuzie. Rar, terapia substitutivă asociază manifestări severe care pot avea forma ÅŸocului anafilactic ÅŸi trebuie abordate ca atare⁽⁷⁾.

Terapia substitutivă cu imunoglobuline, al cărei rol în prevenÅ£ia infecÅ£iilor la pacienÅ£ii cu deficite imunitare a fost observat încă din 1950 de dr. Odgen Carr Bruton, reprezintă, după aproape ÅŸapte decenii de administrare, cheia de boltă a tratamentului imunodeficienÅ£elor primare.

De la prima administrare a imunoglobulinelor cu scop substitutiv, în 1950, ÅŸi până în prezent, medicina a parcurs paÅŸi importanÅ£i în întâmpinarea persoanelor afectate de deficitul de anticorpi. IniÅ£ial, imunoglobulinele au fost administrate intramuscular, însă acest mod de administrare a fost grevat de reacÅ£ii adverse redutabile ÅŸi de durere locală, ca urmare a prezenÅ£ei de agregate de imunoglobuline în produsele utilizate. Ulterior, administrarea intravenoasă (IGIV) a condus la un mai bun control al nivelului seric de anticorpi ÅŸi la reducerea consecutivă a riscului de infecÅ£ii, alături de reducerea semnificativă a reacÅ£iilor adverse asociate terapiei intramusculare. Terapia substitutivă cu IGIV poate asocia reacÅ£ii adverse. În acest registru sunt incluse reacÅ£iile de hipersensibilitate imediată, IgE mediată (anafilaxie de diferite grade de severitate) ÅŸi cele nespecifice, precum furtuna citokinică, prin degranularea nespecifică ÅŸi sistemică a celulelor imune, eveniment care conduce, prin eliberarea de mediatori proinflamatori, la un tablou clinic similar anafilaxiei. Alte reacÅ£ii adverse frecvent asociate terapiei cu IGIV sunt cefalee, vertij, astenie, febră, frison, erupÅ£ie cutanată ÅŸi survin la până la 29% din pacienÅ£ii trataÅ£i⁽⁸⁾.

Anul 1991 aduce, graÅ£ie dr. Ann Gardulf, cercetător clinician la Institutul Karolinska, Suedia, posibilitatea administrării produselor de imunoglobuline pe cale subcutanată (SCIG), cu ajutorul unor pompe care asigură o infuzie rapidă. Anul 2006 marchează aprobarea SCIG de către FDA (Food and Drug Administration). Terapia cu SCIG s-a dovedit o metodă sigură ÅŸi eficientă ÅŸi aduce un profil mai bun de tolerabilitate ÅŸi o ameliorare a calităţii vieÅ£ii comparativ cu administrarea IGIV. Administrarea subcutanată se poate face prin tranziÅ£ie de la administrarea intravenoasă ori direct, când pacientul nu suferă de o infecÅ£ie activă. ReacÅ£iile adverse sistemice în contextul terapiei cu SCIG sunt rare, acestea survenind la mai puÅ£in de 5% din cazuri. Au fost raportate reacÅ£ii adverse locale, însă acestea sunt în general autolimitante ÅŸi demonstrează o severitate descrescătoare în timp. Nu au fost raportate sechele permanente, precum lipodistrofie ori fibroză, în acest context. Administrarea subcutanată beneficiază de o popularitate în creÅŸtere în rândul pacienÅ£ilor, datorită eficienÅ£ei crescute, similară celei a terapiei substitutive pe cale intravenoasă. Studiile clinice care au evaluat comparativ eficienÅ£a IGIV ÅŸi a SCIG au demonstrat o eficienţă similară a acestora în ceea ce priveÅŸte prevenÅ£ia infecÅ£iilor, rata spitalizărilor pentru complicaÅ£ii infecÅ£ioase, absenteismul ÅŸcolar sau de la locul de muncă ÅŸi necesarul în zile de terapie cu antibiotice. Administrarea cu frecvenţă mai mare a SCIG (în general săptămânală) comparativ cu a IGIV permite un nivel constant al IgG serice. În cazul IGIV, studiile de farmacocinetică au demonstrat un vârf al nivelului de IgG la 15 minute, un declin semnificativ la 48 de ore ÅŸi o descreÅŸtere constantă ulterioară a acestuia, raportat faţă de momentul administrării. Astfel, suplimentarea imunoglobulinelor pe cale subcutanată asociază o incidenţă redusă a efectelor adverse sistemice, aduce un timp redus de infuzie ÅŸi exclude efectul de „wear-off” observat în cursul tratamentului intravenos, prin scăderea nivelului de IgG seric în perioada premergătoare vizitei pentru IGIV, exprimat clinic prin stare generală alterată, astenie ÅŸi risc de infecÅ£ii. De asemenea, prin instructajul pacientului sau al îngrijitorilor acestora, tratamentul subcutanat poate fi administrat în siguranţă la domiciliu, ceea ce influenÅ£ează pozitiv independenÅ£a pacientului. AcelaÅŸi raÅ£ionament justifică ÅŸi faptul că, pentru pacienÅ£ii vârstnici, fără suport familial ÅŸi cu aderenţă redusă la tratament, terapia subcutanată nu este o opÅ£iune viabilă, ceea ce ridică necesitatea existenÅ£ei unor programe de susÅ£inere pentru categoriile vulnerabile de pacienÅ£i⁽⁸⁾.

Ca urmare a acestor avantaje, calea de administrare subcutanată a imunoglobulinelor a câÅŸtigat tot mai mult teren la nivel global. În 2018, România a avut posibilitatea să se alinieze administrării pe cale subcutanată a imunoglobulinelor.

Terapia substitutivă cu imunoglobuline vizează în primul rând reducerea incidenÅ£ei infecÅ£iilor, iar parametrul paraclinic monitorizat este nivelul IgG totale serice. Un indicator valoros al eficienÅ£ei tratamentului îl reprezintă reducerea incidenÅ£ei infecÅ£iilor⁽⁷⁾.

Tratamentul substitutiv subcutanat cu imunoglobulină facilitată este cea mai recentă inovaÅ£ie din domeniul terapiei imunodeficienÅ£elor primare. Administrarea facilitată a imunoglobulinelor pe cale subcutanată, prin adăugarea hialuronidazei umane recombinante ca „adjuvant pentru creÅŸterea dispersiei ÅŸi a absorbÅ£iei”, a fost aprobată de FDA în 2005. Această abordare aduce o serie de avantaje faţă de administrarea subcutanată standard: autoadministrarea tratamentului acasă, într-un timp inferior celui pentru injectarea standard (după un instructaj prealabil efectuat de către personalul medical avizat, privind administrarea tratamentului), dar cu o frecvenţă similară administrării intravenoase (lunar), posibilitatea administrării unui volum mai mare de imunoglobulină (volum mediu/sediu de administrare de aproximativ 10-15 ori mai mare decât în cazul SCIG standard, rata medie maximă de administrare de aproximativ 10 ori mai mare decât în cazul SCIG standard), ca urmare a efectului (reversibil) al hialuronidazei umane recombinante din compoziÅ£ia sa ÅŸi, consecutiv, un număr mai redus de puncÅ£ii. Administrarea SCIG este facilitată de coadministrarea hialuronidazei umane recombinante, care favorizează, alături de administrarea unui volum mai mare de imunoglobulină decât administrarea subcutanată standard, dispersia ÅŸi absorbÅ£ia imunoglobulinei SC la sediul infuziei. EficienÅ£a terapiei subcutanate facilitate este similară cu cea a terapiei subcutanate standard⁽⁹⁾.

Consideraţii generale

Regimul dietetic. Nu se impun restricÅ£ii alimentare, cu excepÅ£ia cazurilor cu malabsorbÅ£ie ÅŸi sindrom diareic, când se solicită intervenÅ£ia nutriÅ£ionistului.

Evitarea patogenilor. Evitarea expunerii la infecÅ£ii este esenÅ£ială la pacienÅ£ii cu imunodeficienÅ£e, mai cu seamă la cei cu imunodeficienÅ£e celulare T. Limitarea expunerii la membrii familiei cu infecÅ£ii acute (în special herpes simplex, virus varicelo-zosterian). PacienÅ£ii cu imunodeficienÅ£e umorale au o speranţă de viaţă similară cu cea a populaÅ£iei generale, în condiÅ£iile tratamentului substitutiv cu anticorpi, iar la aceÅŸtia nu se impune izolarea; ei trebuie încurajaÅ£i în direcÅ£ia unei vieÅ£i normale, inclusiv participarea la activităţi sociale. Măsuri speciale trebuie luate la pacienÅ£ii cu boală granulomatoasă cronică, aceÅŸtia având au o susceptibilitate ridicată la infecÅ£iile fungice (Aspergillus). Sursele care nu utilizează sistem de filtrare pot fi contaminate cu Cryptosporidium, relevant pentru cei cu sindrom hiper-IgM⁽⁵⁾.

Transfuziile trebuie evitate la pacienÅ£ii cu imunodeficienţă celulară, întrucât limfocitele donatorului pot induce boala grefă-contra-gazdă, potenÅ£ial fatală. Dacă este necesară transfuzarea pacientului, aceasta se va face doar cu produse biologice iradiate⁽⁵⁾.

Vaccinarea cu virusuri vii (polio, rotavirus, febră galbenă, rujeolă, rubeolă, BCG etc.) trebuie evitată, mai cu seamă la pacienÅ£ii cu imunodeficienţă celulară. Vaccinurile care utilizează microorganisme inactivate pot fi administrate în siguranţă ÅŸi măsurarea titrului postvaccinare are valoare diagnostică în imunodeficienÅ£ele umorale⁽⁵⁾.

Consilierea psihoemoţională este valoroasă la pacienţii cu imunodeficienţă.

Concluzii

ImunodeficienÅ£ele primare au o prevalenţă mai mare decât cea raportată ÅŸi nu toate imunodeficienÅ£ele primare debutează la vârsta copilăriei. Unele imunodeficienÅ£e primare, precum imunodeficienÅ£a comună variabilă, devin evidente clinic la vârsta de adult. În România, imunodeficienÅ£ele primare sunt subdiagnosticate sau diagnosticate tardiv. Impactul socioeconomic asupra indivizilor afectaÅ£i ÅŸi asupra sistemului sanitar este mare, din cauza diagnosticului deficitar. Este imperios necesar accesul la tratament corespunzător. Terapia de substituÅ£ie cu imunoglobuline este cheia de boltă a tratamentului imunodeficienÅ£elor primare.