Actualităţi în abordarea diabetului zaharat de tip 2

Abrevieri: ADA – American Diabetes Association; CV – cardiovascular ; DZT2 – diabet zaharat de tip 2; GIP – polipeptidul insulinotrop dependent de glucoză (glucose-dependent insulinotropic polypeptide); GLP-1 – peptidul 1 glucagon-like (glucagon-like peptide-1); HbA1C – hemoglobina glicată; IR – insuficienţă renală; RFGe – rata estimată de filtrare glomerulară; TA – tensiune arterială.
 

Etiologia şi epidemiologia diabetului zaharat de tip 2

Rezistenţa la insulină este unul dintre factorii importanţi în apariţia diabetului zaharat de tip 2 (DZT2). Secreţia de insulină este inadecvată, deoarece pacienţii dezvoltă rezistenţă la insulină. Rezistenţa hepatică la insulină duce la incapacitatea de a suprima producţia hepatică de glucoză, iar rezistenţa periferică la insulină afectează utilizarea periferică a glucozei. Apar astfel hiperglicemia à jeun şi hiperglicemia postprandială. Uneori, nivelurile de insulină sunt foarte mari, mai ales la debutul afecţiunii. Mai târziu, în cursul bolii, producţia de insulină poate scădea, exacerbând şi mai mult hiperglicemia⁽¹⁾.

Boala se dezvoltă în general la adulţi şi devine mai frecventă odată cu vârsta; până la o treime dintre adulţii cu vârsta de peste 65 de ani au toleranţă redusă la glucoză. Peste 90% dintre adulţii cu diabet au DZT2. Odată cu modificările în stilul de viaţă şi cu epidemia de obezitate infantilă, DZT2 este diagnosticat din ce în ce mai frecvent la tineri şi copii⁽¹⁾.

DZ are determinare genetică, având o prevalenţă mai mare la rudele persoanelor deja afectate de boală.

Hiperglicemia se dezvoltă atunci când secreţia de insulină nu mai poate compensa rezistenţa la insulină. Nivelurile ridicate de glucoză desensibilizează celulele beta şi provoacă disfuncţia celulelor beta pancreatice⁽¹⁾.

Obezitatea şi creşterea în greutate sunt factori importanţi ai rezistenţei la insulină în DZT2. Stilul de viaţă, cu o dietă inadecvată şi activitate fizică scăzută, favorizează rezistenţa la insulină şi instalarea diabetului⁽¹⁾.

Lipoliza în ţesutul adipos este afectată, cu creşterea nivelurilor plasmatice de acizi graşi liberi care pot afecta transportul de glucoză, stimulat de insulină şi activitatea glicogen sintazei musculare. Ţesutul adipos funcţionează, de asemenea, ca organ endocrin, eliberând adiponectina, care influenţează favorabil metabolismul glucozei şi factorul de necroză tumorală alfa, interleukina 6, leptina sau rezistina, care au efecte negative asupra metabolismului glucozei⁽²⁾.

Terapia DZ

Obiectivele tratamentului DZ cuprind:

• reducerea, controlul şi gestionarea pe termen lung a complicaţiilor microvasculare, macrovasculare şi neuropatice;

• menţinerea funcţiei celulei beta pancreatice;

• prevenirea complicaţiilor acute datorate nivelurilor ridicate ale glicemiei;

• minimizarea episoadelor hipoglicemice;

• menţinerea calităţii generale a vieţii pacientului.

Pentru atingerea acestor obiective, American Diabetes Association (ADA) recomandă ca deciziile terapeutice să se ia centrat pe pacient, respectând următorul ciclu decizional:

Evaluarea caracteristicilor importante ale pacientului, în funcţie de:

• priorităţile pacientului

  • stilul actual de viaţă şi comportamentele de îngrijire a sănătăţii

  • comorbidităţi (afecţiuni cardiovasculare, IC, boală cronică de rinichi)

  • caracteristici demografice şi clinice (vârstă, greutate, HBA1C)

  • motivaţie, depresie, cogniţie

  • determinanţii sociali ai sănătăţii (familie, reţea de suport etc.).

•  Considerarea factorilor specifici care afectează alegerea tratamentului:

  • obiective glicemice şi de greutate corporală individualizate

  • impact asupra greutăţii; risc de hipoglicemie; protecţie renală

  • alţi factori fiziologici

  • efectele adverse ale medicamentelor

  • complexitatea regimului medicamentos (frecvenţă, mod de administrare)

  • optimizarea aderenţei şi reducerea abandonului tratamentului

  • acces, cost şi disponibilitatea medicamentelor.

• Pentru ca deciziile terapeutice să se ia în colaborare cu pacientul:

  • se asigură educaţie pentru autogestionarea diabetului

  • se implică familia/îngrijitorii, care trebuie educaţi şi ei corespunzător

  • se explorează preferinţele personale ale pacientului

  • se utilizează o comunicare adecvată

  • se folosesc interviul motivaţional şi se setează obiectivele.

• Agrearea unui plan de gestionare a DZT2, cu obiective SMART

  • Specifice

  • Măsurabile

  • Abordabile

  • Realiste

  • Tangibile în timp determinat.

• Implementarea planului de gestionare a DZT2:

  • revizuirea regulată a planului (mai frecventă iniţial).

• Asigurarea suportului continuu şi monitorizarea:

  • stării de bine emoţionale

  • stilului de viaţă şi comportamentelor de îngrijire a sănătăţii

  • tolerabilităţii medicamentelor

  • biofeedback – măsurarea glicemiei à jeun, a greutăţii, a HBA1C, a numărului de paşi, a TA, a profilului lipidic.

• Revizuirea şi agrearea planului de gestionare:

  • revizuirea periodică (minimum o dată pe an) şi ori de câte ori este necesar a planului

  • schimbările se întreprind cu acordul pacientului

  • evitarea inerţiei terapeutice

  • utilizarea unui sistem integrat de îngrijire.

Stil de viaţă. Nutriţie, activitate fizică şi managementul obezităţii

Managementul obezităţii poate întârzia progresia de la prediabet la DZT2 şi este extrem de benefic în tratarea DZT2. O scădere relativ mică în greutate (aproximativ 3-7% din greutatea iniţială) îmbunătăţeşte glicemia şi alţi factori intermediari de risc cardiovascular (CV). O pierdere în greutate mai mare şi susţinută (>10%) conferă, de obicei, beneficii mai mari, inclusiv efecte de modificare a bolii şi posibila remisiune a diabetului de tip 2 şi poate îmbunătăţi rezultatele CV pe termen lung şi mortalitatea⁽³⁾.

Pentru a obţine şi menţine o pierdere în greutate de peste 5%, nutriţia, activitatea fizică şi terapia comportamentală sunt recomandate pentru majoritatea persoanelor cu DZT2 şi a celor supraponderale sau cu obezitate. Scopul ar trebui să fie atingerea unui deficit energetic de 500-750 kcal/zi⁽³⁾.

Pentru cei care ating obiectivele de pierdere în greutate, programe pe termen lung de menţinere a greutăţii sunt recomandate, când sunt disponibile. Astfel de programe ar trebui să ofere contact şi sprijin lunar pentru minimum un an, să recomande monitorizarea continuă a greutăţii corporale (săptămânal sau mai frecvent) şi alte strategii de automonitorizare şi să încurajeze activitatea fizică regulată (200-300 de minute/săptămână)⁽³⁾.

Medicamentele antiobezitate sunt utilizate ca adjuvant la nutriţie, activitate fizică şi consiliere comportamentală pentru anumiţi pacienţi cu DZT2 şi IMC ≥ 27 kg/m². Liraglutid şi semaglutid au efecte anti-hiperglicemiante şi de scădere a greutăţii corporale. Alte medicamente antiobezitate care pot fi utilizate sunt asocierea naltrexonă/bupropionă⁽³⁾.

Dacă greutatea corporală nu se atinge prin terapie nutriţională, mişcare şi medicaţie, se recomandă chirurgie antiobezitate, mai ales pacienţilor diabetici cu IMC ≥ 40 kg/m²⁽³⁾.

Pe lângă stil de viaţă, educaţie şi sprijin pentru autogestionarea diabetului şi luarea în considerare a determinanţilor sociali ai sănătăţii, tratamentul DZT2 presupune utilizarea medicamentelor anti-hiperglicemiante.

Terapie farmacologică

Dacă valorile iniţiale ale HbA1C nu sunt foarte ridicate, medicamentele utilizate în primă instanţă sunt metforminul sau un alt medicament antidiabetic protector la nivel cardiovascular şi renal. La adulţii cu diabet zaharat de tip 2 şi risc stabilit sau crescut de boală cardiovasculară aterosclerotică, insuficienţă cardiacă şi/sau boală renală cronică, farmacoterapia trebuie să includă de la început medicamente care reduc riscul cardiovascular şi renal. Se pot folosi în această situaţie agoniştii GLP-1 sau inhibitorii SGLT2, cu beneficii cardiovasculare dovedite⁽³⁾.

Introducerea precoce a insulinei în schema de tratament se ia în considerare dacă există dovezi de activitate hipercatabolică (scădere recentă în greutate), dacă sunt prezente simptome de hiperglicemie sau când nivelurile A1C sunt mai mari de 10% sau nivelurile de glucoză din sânge sunt foarte mari, de peste 300 mg/dl⁽³⁾. 

Tratamentul cu metformin trebuie continuat după iniţierea tratamentului cu insulină (cu excepţia cazului în care este contraindicat sau nu este tolerat) pentru beneficii glicemice şi metabolice continue⁽³⁾.

Eficacitatea terapiei antidiabetice se evaluează prin scăderea HbA1C, marker al hiperglicemiei din ultimele trei luni dinaintea determinării.

Farmacoterapia DZT2

Metforminul este medicamentul de primă linie pentru adulţii cu diabet zaharat de tip 2, deşi poate provoca efecte secundare gastrointestinale problematice şi deficit de vitamina B12. Trebuie evitate tiazolidindionele şi sulfonilureele cu acţiune mai lungă; sulfonilureele prezintă risc de hipoglicemie. Inhibitorii dipeptidil peptidazei 4 sunt bine toleraţi. Agoniştii receptorilor GLP-1 şi inhibitorii SGLT2 au beneficii CV şi renale care se extind la adulţii în vârstă, deşi efectele secundare specifice clasei pot limita utilizarea lor. Terapia zilnică utilizând mai multe doze de insulină poate fi prea complexă şi este adecvată la pacienţii motivaţi şi capabili să calculeze dozele de insulină în funcţie de glicemia bazală, de hrană şi de activitatea fizică. Pentru mulţi pacienţi vârstnici, simplificarea planului de insulină pentru a se potrivi cu abilităţile de autogestionare poate reduce hipoglicemia şi stresul legat de boală, fără a agrava rezultatele glicemice⁽³⁾. 

Biguanide

Metformin este frecvent terapia iniţială pentru pacienţii cu DZT2 fără factori crescuţi de risc cardiorenal.

Metformin se utilizează şi preventiv, la adulţii cu risc crescut de DZT2, în special la cei cu vârsta cuprinsă între 25 şi 59 de ani cu IMC ≥ 35 kg/m², glucoză plasmatică à jeun crescută (peste 110 mg/dl) şi HbA1C crescută (peste 6%) şi la persoanele cu diabet gestaţional anterior⁽⁵⁾.

Utilizarea pe termen lung a metforminului poate fi asociată cu deficitul biochimic de vitamina B12; se monitorizează periodic nivelurile de vitamina B12 la persoanele tratate cu metformin, în special la cele cu anemie sau neuropatie periferică. Poate produce acidoză lactică, mai ales dacă funcţia renală este afectată. Medicamentul este contraindicat în IR severă⁽⁵⁾.

Insulina

Când se introduce insulina în schema de tratament, de obicei se foloseşte o singură administrare zilnică de insulină cu acţiune intermediară sau lungă.

Agonişti GLP-1

Agoniştii GLP-1 reduc greutatea corporală, glicemia, tensiunea arterială şi inflamaţia şi au efecte benefice asupra metabolismului lipidelor.

Agoniştii GLP-1 care au dovedit în studii clinice beneficii în afecţiunile cardiovasculare sunt liraglutid, semaglutid subcutanat, dulaglutid, albiglutid şi efpeglenatid (ultimii doi indisponibili în SUA şi UE în 2023)⁽⁵⁾. Aceste medicamente reduc riscul de infarct acut de miocard, AVC şi moarte de cauză cardiovasculară. Reduc albuminuria şi influenţează pozitiv modest progresia către boala renală în stadiu terminal, scăderea RFGe sau distrugerea rinichilor⁽⁵⁾.

Agonişti duali ai receptorilor GLP-1 şi GIP

Tirzepatida este un agonist dual al receptorilor GIP şi GLP-1 cu durată lungă de acţiune. Ambii receptori sunt prezenţi pe suprafaţa celulelor endocrine α şi β pancreatice, la nivel cerebral, cardiovascular, la nivelul celulelor imune (leucocite), în tractul intestinal şi în rinichi. Receptorii GIP sunt, de asemenea, prezenţi pe suprafaţa adipocitelor⁽⁶⁾.

Tirzepatida are acţiune puternic selectivă asupra receptorilor umani GIP şi GLP-1, având afinitate ridicată pentru ambii receptori. Acţiunea tirzepatidei asupra receptorului GIP este similară cu cea a hormonului GIP nativ, dar mai redusă⁽⁶⁾.

Tirzepatida îmbunătăţeşte controlul glicemic prin scăderea concentraţiilor glucozei serice în condiţii de repaus alimentar şi ale glucozei serice postprandiale la pacienţii cu DZT2 prin mai multe mecanisme⁽⁶⁾.

Tirzepatida creşte sensibilitatea la glucoză a celulelor β pancreatice, stimulând secreţia de insulină dependentă de glucoză⁽⁶⁾.

Tirzepatida îmbunătăţeşte sensibilitatea la insulină⁽⁶⁾.

Tirzepatida scade greutatea corporală la pacienţii cu DZT2, ceea ce poate contribui la îmbunătăţirea sensibilităţii la insulină. Reducerea consumului alimentar prin tratamentul cu tirzepatidă contribuie la scăderea greutăţii corporale. Scăderea greutăţii corporale se datorează preponderent reducerii masei adipoase⁽⁶⁾.

Tirzepatida a scăzut concentraţiile de glucagon în condiţii de repaus alimentar şi postprandial, scădere dependentă de glucoză⁽⁶⁾.

Tirzepatida întârzie evacuarea gastrică, cu încetinirea absorbţiei glucozei după masă; poate avea astfel un efect benefic asupra glicemiei postprandiale. Efectul de întârziere a evacuării gastrice indus de tirzepatidă se diminuează în timp⁽⁶⁾.

Inhibitorii SGLT2

Inhibitorii SGLT2 conduc la o reducere pronunţată a riscului de deces cardiovascular şi a spitalizărilor datorate IC, dar şi la scăderea riscului de infarct de miocard. La pacienţii cu DZT2, inhibitorii SGLT2 determină într-o măsură mai mare decât agoniştii GLP-1 progresia către boala renală în stadiu terminal şi antagonizează declinul RFGe⁽⁵⁾. 

În studii clinice, au dovedit beneficii:

• pentru prevenirea evenimentelor cardiovasculare majore – canagliflozina, empagliflozina;

• în IC – canagliflozina, dapagliflozina, empagliflozina, ertugliflozina;

• pentru încetinirea progresiei bolii cronice de rinichi – canagliflozina, dapagliflozina, empagliflozina⁽³⁾.

• Aceste medicamente produc şi o scădere modestă în greutate⁽³⁾.

Datele recente provenite din studii clinice care arată protecţie cardiorenală pentru clasele noi de antidiabetice favorizează recomandarea acestor medicamente. Pentru pacienţii cu risc cardiovascular sau renal, tratamentul se începe fie cu agonişti GLP-1, fie cu inhibitori SGLT2, după care se adaugă cealaltă clasă neutilizată încă, şi abia ulterior celelalte clase⁽³⁾. 
 

Conflict de interese: niciunul declarat
Suport financiar: niciunul declarat
Acest articol este accesibil online, fără taxă, fiind publicat sub licenţa CC-BY.