Folosirea judicioasă a antibioticelor şi chimioterapicelor antibacteriene (II)

Succesul înregistrat de antibioticele antimicrobiene în lupta împotriva infecţiilor a făcut ca acestea să fie utilizate pe scară largă. Consecinţa utilizării extensive a antibioticelor (antibioticelor) este reprezentată de dezvoltarea rezistenţei microorganismelor şi apariţia infecţiilor netratabile. Rezistenţa depinde de antibioticele utilizate, dar şi de patogeni.

Mecanismele instalării rezistenţei

Rezistenţa poate fi naturală sau dobândită şi se poate instala prin:

a) Scăderea intrării antibioticului în celula bacteriană. Se datorează reducerii permeabilităţii pentru medicament a peretelui bacterian sau a membranei citoplasmatice.

b) Intensificarea efluxului antibioticului din celula bacteriană. Apare prin intensificarea mecanismelor care scot medicamentul din celula bacteriană. Au fost descrise mai multe sisteme majore de pompe de eflux pentru antibioticele şi chimioterapicele antimicrobiene: i) extruderi multidrog şi pentru toxine, ii) superfamilia transportorilor facilitatori majori, iii) sistemul minor de rezistenţă multidrog, iv) transportorii RND (resistance-nodulation-division, factori primari ai rezistenţei multidrog pentru bacteriile Gram-negative) şi v) transportorii ABC (ATP-binding cassette)⁽¹⁾.

c) Apariţia sau creşterea activităţii unor enzime care inactivează medicamentul antimicrobian. Betalactamazele distrug inelul betalactamic al betalactaminelor, anulându-le astfel efectul antibacterian. Betalactamazele sunt de mai multe tipuriExoenzime. Cocii Gram-pozitivi (stafilococi), bacilii Gram-pozitivi şi cocii Gram-negativi secretă astfel de enzime, care pot inactiva peniciline naturale, aminopeniciline, peniciline anti-Pseudomonas şi cefalosporine din generaţia IEndoenzime. Bacilii Gram-negativi pot secreta următoarele clase de endoenzimeClasa I (piocianic, Serratia, Enterobacter) Clasele II, III, IV şi V (majoritatea celorlalţi bacili Gram-negativi aerobi);

• clasa VI (Bacteroides fragilis)⁽²⁾.

Prin apariţia unor enzime modificatoare a aminoglicozidelor (nucleoditiltransferaze, fosfotransferaze sau acetiltransferaze) se poate instala rezistenţa la aminoglicozide⁽²⁾. 

d) Modificarea ţintelor antibioticului. Aceste alterări pot duce la scăderea afinităţii antibioticului pentru ţinta sa. Aşa apare, de exemplu, rezistenţa la fluorochinolone. Rezistenţa la macrolide şi la tetracicline poate apărea prin modificări la nivelul ribozomilor, iar apariţia unor penicillin-binding proteins cu afinitate scăzută este răspunzătoare de instalarea rezistenţei stafilococilor la meticilină⁽³⁾.

e) Intensificarea sintezei acidului para-aminobenzoic la nivelul microorganismului. Astfel se instalează rezistenţa la sulfamidele antimicrobiene⁽³⁾.

f) Integrarea antibioticului în metabolismul microorganismului patogen. În aceste situaţii, antibioticul devine necesar pentru creşterea bacteriei şi nu o mai afectează negativ. De exemplu, enterococii pot să dezvolte, printr-o expunere prelungită la vancomicină, tulpini care au nevoie de acest antibiotic pentru a se dezvolta⁽¹⁾.

Din punct de vedere genetic, fenomenul adaptativ al rezistenţei poate apărea prin mutaţii genetice sau prin achiziţie de material genetic. Rezistenţa prin mutaţii genetice se transmite vertical, de la un patogen la descendenţii acestuia. Aceste evenimente aleatorii se petrec în prezenţa medicamentului, într-un singur pas sau secvenţial⁽³⁾. Rezistenţa prin achiziţie de material genetic se transmite orizontal, prin transducţie, transformare sau conjugare, de la o celulă donor la o altă celulă bacteriană. O altă modalitate de transferare a materialului genetic care conferă rezistenţă este prin plasmide şi bacteriofagi (virusuri ale bacteriilor). Astfel, S. aureus dezvoltă rezistenţă prin transducţie, adică prin achiziţia de ADN bacterian de la un bacteriofag care îl parazitează, bacteriofag care a încorporat anterior ADN-ul de la o altă bacterie parazitată. Pneumococii şi Neisseria spp. dezvoltă rezistenţă la peniciline prin transformare, adică prin încorporarea în genomul lor a ADN-ului eliberat în mediu de alte bacterii. Frecvent, bacteriile Gram-negative dezvoltă rezistenţă prin conjugare, adică prin contact direct între două celule prin intermediul unui pil sexual, permiţând astfel transferul de plasmide (material genetic care conferă multiplă rezistenţă), într-un singur eveniment⁽¹⁾.

Alegerea antibioterapiei este raţional să se facă ţinând seama de caracteristicile pacientului şi de etiologia infecţiei, adică de aspecte legate de patogen.

Aspecte legate de pacient

Vârstă

Pacienţii vârstnici sau cei foarte tineri au o rată de epurare a antibioticelor mai scăzută, de aceea dozele administrate trebuie să fie ajustate⁽⁴⁾.

Alergii

Una dintre reacţii adverse cele mai frecvente ale antibioticelor sunt alergiile.

Reacţiile alergice severe în antecedente contraindică folosirea ulterioară a antibioticului incriminat⁽⁴⁾.

Penicilinele produc alergie încrucişată cu cefalosporinele şi carbapenemele, dar într-un procentaj relativ mic (aproximativ 4%). Pacienţilor cu reacţie alergică la peniciline mediată de imunoglobulina E li se pot administra monobactami sau macrolide⁽⁵⁾.

Sarcină sau alăptare

Unele antibiotice sau chimioterapice antibacteriene pot afecta fătul sau sugarul (chinolone, tetracicline, sulfonamide etc.). De exemplu, folosirea sulfametoxazol-trimetoprimului în primul trimestru de sarcină nu este recomandată⁽⁵⁾.

Parametrii farmacocinetici precum clearance-ul sau volumul de distribuţie sunt crescuţi în timpul sarcinii. De aceea, pot fi necesare doze mai mari sau administrări mai frecvente pentru unele antibiotice (de exemplu, penicilina V în tratamentul tonsilitei)⁽⁶⁾.

Imunosupresie

Pacienţii imunodeprimaţi au un risc mai mare de infecţii grave, deoarece sistemul lor imunitar nu asigură corespunzător apărarea antibacteriană. Pentru a suplini deficienţa sistemului imunitar, aceşti pacienţi trebuie trataţi cu doze mai mari de antibiotice, în general antibiotice cu spectru larg. Uneori se face profilaxie antibiotică (în neutropenia severă iatrogenă după citostatice sau imunosupresoare biologice ori în alte deficienţe imune, precum SIDA)⁽⁷⁾.

Insuficienţe ale căilor de epurare

La iniţierea terapiei antimicrobiene trebuie luate în considerare funcţia renală şi/sau funcţia hepatică. În cazul antibioticelor cu indice terapeutic mic (aminoglicozide, vancomicină), ajustarea dozelor în funcţie de insuficienţele căilor de epurare este obligatorie, altfel se poate produce supradozarea relativă, prin acumularea medicamentului în organism, cu apariţia reacţiilor adverse.

Cele mai multe antimicrobiene se elimină renal. Tetraciclina, nitrofurantoina sau sulfonamidele cu durată lungă de acţiune sunt contraindicate în insuficienţă renală. Aminoglicozidele, penicilinele, cefalosporinele (cu excepţia ceftriaxonei), aztreonamul, carbapenemele, claritromicina, dalbavancina, colistinul, daptomicina, pirazinamida, etionamida, etambutolul, polimixina B, chinolonele şi cotrimoxazolul necesită ajustarea dozelor în insuficienţa renală⁽⁸⁾.

În insuficienţa hepatică, eritromicina, metronidazolul, cloramfenicolul, clindamicina şi tigeciclina necesită ajustarea dozelor⁽⁸⁾. 

Comorbidităţi

Riscurile asociate infecţiilor acute bacteriene sunt mai mari în prezenţa bolilor cronice⁽⁵⁾.

Medicamentele destinate patologiilor asociate pot interacţiona cu antibioticele. De obicei, interacţiunile medicamentoase între antibiotice şi alte medicamente sunt de natură farmacocinetică (interacţiuni la nivelul sistemului citocromului P-450, cu afectarea metabolizării, sau interacţiuni de deplasare de pe proteinele plasmatice etc.). Unele interacţiuni pot fi şi de natură farmacodinamică (de exemplu, prin alterarea de către cefalosporine a bacteriilor producătoare de vitamina K, cu potenţarea anticoagulantelor orale).

Pentru a identifica interacţiunile medicamentoase, lista medicaţiei unui pacient trebuie analizată în integralitatea ei. Cel mai frecvent, antibioticele pot să interacţioneze cu anticoagulante orale, fenitoină, teofilină, digoxină, sucralfat, cationi multivalenţi etc.⁽⁵⁾

Expunerea anterioară la antibiotic şi istoricul internărilor pacientului

Prin administrarea recentă de antibiotice se pot selecta germeni rezistenţi. Un pacient cu infecţie severă care a urmat recent un alt tratament antibiotic va avea nevoie de un tratament antibiotic mai intens⁽⁵⁾. 

Un alt factor de risc este colonizarea cu Staphylococcus aureus rezistent la meticilină sau cu Enterococcus spp. rezistent la vancomicină. Pacienţii spitalizaţi, cei care au fost recent internaţi sau cei care au frecvent contact cu instituţii de îngrijire a sănătăţii pot fi colonizaţi cu astfel de microorganisme. De aceea, se recomandă ca, la internarea în spital, prin teste simple precum exsudatul nazal, statusul de pacient colonizat să fie cunoscut, pentru că ulterior aceşti pacienţi pot dezvolta infecţii endogene sau pot infecta alte persoane cu aceşti germeni.

Sediul infecţiei

Penetrarea antibioticelor este problematică în anumite compartimente anatomice, de aceea localizarea infecţiei este importantă în alegerea antibioticului. Şansele de eşec al antibioterapiei cresc cu atât mai mult cu cât este mai slabă penetrarea antibioticului în zona infectată.

În următoarele compartimente anatomice penetrarea antibioticelor este scăzută sau este variabilă⁽¹⁾: Sistemul nervos central (SNC). În condiţii fiziologice, antibioticele polare (de exemplu, aminoglicozidele) străbat greu bariera hematoencefalică. În infecţii, integritatea barierei hematoencefalice este afectată, aceasta devenind mai permeabilă, iar inclusiv substanţele polare pot ajunge în SNC. Realizează niveluri terapeutice în SNC:

• indiferent dacă meningele este sau nu inflamat – ciprofloxacina, levofloxacina, moxifloxacina, cloramfenicolul, linezolidul, rifampicina, metronidazolul, sulfonamidele, trimetoprimul;

• numai dacă meningele este inflamat – penicilina G, ampicilina cu sau fără sulbactam, cefuroxima, cefepima, cefotaxima, ceftazidima, aztreonamul, colistina, daptomicina, imipenemul şi meropenemul, vancomicina, ofloxacina⁹⁾. Prostata (puţin vascularizată) Bila. În infecţiile biliare se pot utiliza ampicilină sau minociclină, antibiotice care suferă circuit enterohepatic Ochiul. Pentru tratamentul infecţiilor retinei sau endoftalmiei se preferă administrarea antibioticului intraocular, în picături, deoarece penetrarea antibioticelor din sânge în structurile anatomice ale ochiului este redusă. Cefuroxima se administrează prin injectare oftalmică intracamerală, pentru profilaxia endoftalmiei postoperatorii după operaţia de cataractă⁽¹⁰⁾ Pericardul⁽⁵⁾. 

Abcesele sunt colecţii purulente de lichid, delimitate sau nu de ţesutul înconjurător printr-o capsulă fibroasă; ele conţin resturi necrotice, bacterii şi celule inflamatorii. De aceea, abcesele sunt greu accesibile antibioticelor, necesitând, de regulă, drenare prin intervenţii chirurgicale⁽⁵⁾. 

O situaţie particulară se întâlneşte în cazul bacteriilor şi fungilor care se dezvoltă pe cateterele intravasculare care se păstrează timp îndelungat, pe valvele cardiace artificiale, pe protezele de şold sau pe dispozitivele folosite pentru managementul fracturilor în chirurgia ortopedică. Bacteriile pot forma biofilme la suprafeţele acestora, ceea ce le protejează de acţiunea antibioticelor⁽⁵⁾. 

Severitatea infecţiei şi originea ei

În abordarea empirică a infecţiilor, diferenţierea dintre infecţii uşoare sau medii şi infecţii severe, precum şi cea dintre infecţii dobândite din comunitate şi cele pe care pacientul le dobândeşte în spital este importantă. Medicamentele recomandate de ghidurile de tratament pentru gestionarea infecţiilor severe, fie comunitare, fie intraspitaliceşti, nu trebuie utilizate în tratamentul infecţiilor comunitare uşoare sau moderate, deoarece aceste medicamente au de obicei toxicitate mai mare şi favorizează instalarea rezistenţei⁽⁵⁾.

Aspecte legate de patogen

Sensibilitatea la antibiotic

În tratarea unei infecţii datorate unui anumit patogen se folosesc antibiotice sau chimioterapice care includ germenele respectiv în spectrul lor de activitate. Spectrul antimicrobian al unui antibiotic sau chimioterapic reprezintă totalitatea microorganismelor sensibile la medicament.

Antibioticele şi chimioterapicele se pot clasifica, în funcţie de spectrul antimicrobian, astfel^(1,8)Antibiotice şi chimioterapice cu spectru îngust de tip benzilpenicilină. Acestea sunt active pe coci Gram-pozitivi, coci Gram-negativi, bacili Gram-pozitivi:

• benzilpenicilina (penicilina G), analogii cu administrare orală (fenoximetilpenicilina sau penicilina V) şi analogii retard administraţi intramuscular (procain benzilpenicilina şi benzatin benzilpenicilina);

• penicilinele antistafilococice: meticilina, oxacilina, flucloxacilina;

• glicopeptide: vancomicina, dalbavancina, teicoplanina;

• lincosamidele: clindamicinaAntibiotice şi chimioterapice cu spectru îngust de tip streptomicină. Acestea sunt active pe coci Gram-pozitivi, coci Gram-negativi şi bacili Gram-negativi:

• aminoglicozidele;

• polimixineleAntibiotice şi chimioterapice cu spectru larg. Acestea sunt active pe coci şi bacili Gram-pozitivi şi Gram-negativi, micoplasme, spirochete, rickettsii, chlamidii:

• tetraciclinele;

• cloramfenicolul;

• cefalosporinele

• aminopenicilinele;

• fluorochinolonele;

• asocierea sulfametoxazol-trimetoprim.

Această clasificare are în mare parte scop didactic. Unii reprezentaţi ai claselor de antibiotice pot avea spectre diferite. Foarte important de reţinut este că, prin instalarea fenomenului de rezistenţă, unele bacterii şi-au pierdut sensibilitatea la un anumit antibiotic. Spectrul cunoscut de acţiune al antibioticelor are însă o importantă utilitate practică, în funcţie de acesta stabilindu-se antibioterapia empirică, ulterior stabilirii patogenilor cauzatori cei mai probabili , pornind de la aspectele clinice, .

Răspunsul unui patogen identificat la un antibiotic se stabileşte numai prin efectuarea antibiogramei. Testele de sensibilitate evaluează in vitro abilitatea patogenului identificat de a se dezvolta în prezenţa unui anumit antibiotic, furnizând concentraţia minimă inhibitorie (MIC), care reprezintă cea mai mică concentraţie a antibioticului care inhibă creşterea vizibilă a microorganismului. Microorganismele sunt considerate sensibile, moderat sensibile sau rezistente la un antibiotic în funcţie de valoarea MIC. Chiar dacă, potrivit MIC, o bacterie este sensibilă la un antibiotic, dacă bacteria respectivă provine dintr-un spaţiu anatomic greu accesibil antibioticului, cel mai probabil antibioticul respectiv nu va fi eficient în tratarea infecţiei de la acel nivel, deoarece nu realizează acolo concentraţii active⁽¹¹⁾.

Efectul neintenţionat al antibioticului asupra altor microorganisme

O consecinţă a antibioticului asupra mediului este selectarea germenilor rezistenţi.

Infecţia cu Clostridium difficile este un exemplu de afectare severă a florei intestinale (după un tratament cu clindamicină). Candidozele de la nivelul mucoaselor şi dismicrobismele intestinale apărute după administrarea antibioticelor cu spectru larg (peniciline cu spectru larg, tetracicline etc.) sunt datorate afectării florei saprofite intestinale, bucale sau vaginale şi selecţionării de germeni rezistenţi⁽⁸⁾.

Monoterapie sau terapie combinată

Dacă se cunoaşte sensibilitatea patogenului la antibiotice, este indicat să se administreze în monoterapie antibioticul cel mai favorabil din punctul de vedere al spectrului (cel care are spectrul cât mai îngust), al reacţiilor adverse (cel cu cât mai puţine reacţii adverse severe), al administrării (ideal, se preferă administrarea orală, la intervale cât mai mari de timp, pentru a creşte aderenţa pacientului la tratament) şi al costului (cât mai accesibil).

În cazul infecţiilor cu germeni neidentificaţi şi/sau cu patogeni care dezvoltă rezistenţă rapid, se folosesc asocieri de antibiotice. În general, se recomandă să nu se asocieze antibiotice cu acelaşi tip de toxicitate⁽⁵⁾. 

Aspecte legate de antibiotic sau chimioterapic

Consideraţii farmacocinetice şi farmacodinamice

Pe baza analizei farmacocinetice/farmacodinamice (PK/PD) se pot optimiza efectele antibioticelor. Abordarea farmacocinetică/farmacodinamică permite clasificarea antibioticelor antimicrobiene în trei categoriiAntibiotice cu activitate dependentă de concentraţie. Fluorochinolonele, aminoglicozidele şi daptomicina au o activitate bactericidă cu atât mai bună cu cât maximul concentraţiilor plasmatice atinse depăşeşte mai mult MIC. Aminoglicozidele şi fluorochinolonele prezintă şi efect postantibiotic asupra bacteriilor reziduale, oprind dezvoltarea bacteriilor şi când concentraţiile de antibiotic scad sub MIC, efect în funcţie,, de asemenea,, de concentraţia maximă atinsă. Astfel, nivelurile de medicament pot scădea sub MIC fără pierderea eficacităţii antimicrobiene. Datorită acestor caracteristici, fluorochinolonele şi aminoglicozidele sunt mai eficace când sunt administrate în bolus care realizează concentraţii plasmatice maxime mari, nivelul rezidual dinainte de administrarea următoarei doze fiind neimportant Antibiotice cu activitate dependentă de timp. Betalactaminele, claritromicina şi eritromicina au activitate antimicrobiană corelată cu intervalul de timp în care concentraţia medicamentului depăşeşte MIC. Nu este important cu cât depăşesc MIC, însă este importantă durata în care se întâmplă acest lucru, chiar cu depăşiri mici. Aceste medicamente sunt, de aceea, mai eficiente când sunt administrate mai des sau în perfuzie

Antibiotice cu activitate dependentă de expunere.

Tetraciclinele, vancomicina şi clindamicina prezintă un astfel de efect. Activitatea antimicrobiană se corelează cel mai bine în acest caz cu doza de medicament administrată, raportată la MIC⁽¹²⁾.

Posologia antibioticului

Doza şi ritmul administrării depind de concentraţia antibioticului care trebuie atinsă la sediul infecţiei; pentru a fi active pe patogeni, concentraţiile atinse de antibiotic trebuie să fie mai mari decât MIC a microorganismului patogen. Consideraţiile anterioare de farmacocinetică şi farmacodinamie conduc la stabilirea posologiei. Permeabilitatea scăzută a antibioticelor în anumite compartimente anatomice este, de asemenea, de luat în considerare⁽⁸⁾.

Efectele adverse

Se alege antibioticul cu cele mai puţine reacţii adverse, dacă sunt disponibile mai multe opţiuni terapeutice. Unele efecte adverse ale antibioticelor pot limita utilizarea la anumiţi pacienţi.

Antibioticele nefrotoxice, cum ar fi cefalosporinele, aminoglocozidele şi vancomicina, sunt contraindicate sau se folosesc cu prudenţă, în doze reduse, la pacienţii cu insuficienţă renală.

Macrolidele, fluorochinolonele şi alte antibioticele care prelungesc intervalul QT se folosesc cu prudenţă la pacienţii cu interval QT prelungit sau la cei cu bradicardie, hipokaliemie ori hipomagneziemie, deoarece cresc riscul de aritmii severe⁽⁵⁾.

Interacţiuni medicamentoase

Antibioticele pot participa la numeroase interacţiuni medicamentoase.

Unele interacţiuni scad eficacitatea medicamentelor asociate, iar altele ridică probleme de toxicitate. Astfel, asocierea antibioticelor care prelungesc intervalul QT cu alte medicamente care cresc intervalul QT (sotalol, amiodaronă, dronedaronă, chinidină, metadonă, telaprevir, sunitinib, risperidonă, quetiapină, imipramină, escitalopram, domperidon, ondansetron) este periculoasă, deoarece prelungirea excesivă a intervalului QT are un risc sporit de de moarte subită⁽⁵⁾.

Eşecul antibioterapiei

Vorbim despre eşecul antibioterapiei atunci când antibioticele nu reuşesc să controleze infecţia. Cauzele pot fi multiple⁽¹³⁾.

Folosirea antibioticului inadecvat sau a dozelor inadecvate din antibioticul adecvat

Utilizarea unui antibiotic inactiv pe patogenii care prezintă rezistenţă naturală sau dobândită la acel antibiotic duce la eşecul terapiei. Dozele prea mici sau administrarea prea rarăă nu realizează concentraţii peste MIC, iar antibioticul nu este eficient⁽¹³⁾. 

Existenţa tulpinilor rezistente

Selectarea unor germeni rezistenţi ca urmare a folosirii inadecvate a antibioticelor poate duce la persistenţa infecţiei⁽¹³⁾.

Controlul surselor infecţiei

Dacă sursa infecţiei nu este controlată, antibioterapia poate să eşueze. Drenarea abceselor sau îndepărtarea cateterelor ori a materialului prostetic unde se dezvoltă infecţia sunt etape esenţiale în vindecarea unei infecţii severe⁽¹³⁾.    n

Următoarele părţi ale lucrării se vor axa pe utilizarea particulară a diferitelor antibiotice în diferite infecţii.

Conflict de interese: niciunul declarat

Suport financiar: niciunul declarat
Acest articol este accesibil online, fără taxă, fiind publicat sub licenţa CC-BY.