Pacienţii cu demenţe – o provocare pentru farmacist

Demenţa este un sindrom, cronic şi progresiv, caracterizat de deteriorarea memoriei, gândirii, comportamentului şi capacităţii de a îndeplini activităţile de zi cu zi. Se estimează că, la nivel global, 50 de milioane de persoane suferă de demenţă, aproximativ 10 milioane de noi cazuri diagnosticându-se anual⁽¹⁾. Deşi este diferită de deteriorarea cognitivă inerentă înaintării în vârstă, demenţa afectează majoritar vârstnicii. Odată cu îmbătrânirea populaţiei, se estimează că numărul celor afectaţi va creşte, astfel încât în 2050 peste 130 de milioane de oameni vor suferi de o formă de demenţă, majoritatea acestora trăind în ţări cu venituri mici sau medii⁽²⁾.

Impactul socioeconomic al acestei afecţiuni este semnificativ. În 2015, costul global, la nivel de societate, al demenţei a fost estimat la 818 miliarde de dolari americani, echivalentul a 1,1% din Produsul Intern Brut al întregii lumi⁽¹⁾. Suferinţa individuală şi a apropiaţilor este de durată şi debilitantă în aceste afecţiuni.

Pacienţii afectaţi de demenţă prezintă modificări cognitive, comportamentale şi funcţionale, care se instalează gradual, dar care sunt persistente şi progresive.
Deficitul cognitiv se manifestă prin pierderi de memorie, disfuncţii de comunicare şi vorbire, agnozie (inabilitatea de a recunoaşte obiecte), apraxie (inabilitatea de a executa sarcini învăţate anterior) şi deteriorarea realizării sarcinilor executive (raţionare, luarea deciziilor, planificare)⁽³⁾.

Demenţa interferează cu capacitatea individului de a fi independent, împiedicând în cele din urmă activităţi precum igiena personală, mâncatul şi vorbitul.

Simptomele comportamentale şi psihiatrice sunt complicaţii ale demenţei. Ele sunt neplăcute şi deranjante, putând pune în pericol atât pacientul, cât şi pe cei care îl îngrijesc. Pot să apară agitaţie sau apatie, agresivitate, halucinaţii sau iluzii. Comportamentele repetitive, comportamentele sexuale neadecvate, mâncatul unor obiecte necomestibile, neliniştea, stocarea obiectelor vechi sunt puţin influenţabile medicamentos⁽³⁾.

Demenţele sunt afectări cognitive diferite nu doar cantitativ, ci şi calitativ faţă de declinul cognitiv care însoţeşte înaintarea în vârstă. Vârstnicii pot să nu îşi amintească ocazional detalii ale unor evenimente sau discuţii care au avut loc cu luni sau cu ani în urmă sau uită numele unor cunoştinţe, dar cei suferind de demenţă uită frecvent detalii ale evenimentelor şi discuţiilor recente şi uită numele membrilor familiei sau prietenilor apropiaţi. Bătrânii îşi găsesc uneori greu cuvintele şi pot fi preocupaţi de starea memoriei lor, pe când, atunci când se instalează demenţa, pacienţii fac pauze dese în vorbire şi parafrazează atât cât pot, ei nefiind îngrijoraţi de deteriorarea memoriei lor, acest aspect preocupând mai degrabă familia⁽⁴⁾.

Clasificarea demenţelor în funcţie de simptome şi cauze

Demenţa Alzheimer

Aproximativ 60-80% dintre demenţe sunt demenţe Alzheimer. În creierul pacienţilor suferinzi de demenţă Alzheimer se acumulează plăci de amiloid, iar în interiorul neuronilor apar depuneri de proteină tau.

Cascada β-amiloidului este o teorie propusă de câteva zeci de ani, care nu a fost încă infirmată de dovezile adunate, fiind în continuare una dintre cele mai plauzibile explicaţii ale instalării demenţei Alzheimer. Se consideră că acumularea plăcilor de beta-amiloid şi de gheme neurofibrilare alcătuite din forme hiperfosforilate de proteină tau, la nivelul cortexului entorinal şi al hipocampusului, în primă fază, cu extindere apoi şi în alte zone ale creierului, duce la afectare neuronală şi în cele din urmă la moartea neuronilor. Se instalează un deficit colinergic, responsabil de pierderea memoriei şi de scăderea capacităţii cognitive⁽³⁾.

Proteina tau este o proteină care are rolul de a stabiliza microtubulii de la nivelul neuronilor. Microtubulii sunt structuri esenţiale pentru diviziunea celulară, transportul intracelular şi forma neuronilor. Patologică devine situaţia în care prin fosforilări excesive proteina tau devine insolubilă şi apar gheme neurofibrilare intracelulare. Aceste depuneri apar şi în alte tulburări neurologice: demenţa frontotemporală, encefalopatia traumatică cronică sau degenerarea corticobazală⁽⁵⁾.

Demenţa Alzheimer este o boală eterogenă din punct de vedere fiziopatologic şi clinic, având o componentă genetică importantă. Cartografierea genomului uman a permis evidenţierea unor mutaţii genetice asociate cu instalarea demenţei Alzheimer. Astfel, mutaţii autozomal dominante la nivelul genelor pentru proteina precursor a amiloidului (APP; amiloid precursor protein), presenilina 1 (PSEN1) şi presenilina 2 (PSEN2), sunt asociate cu instalarea demenţei Alzheimer. Prezenţa unei anumite alele a apolipoproteinei E (APOE-e4) este considerată factor de risc pentru instalarea bolii Alzheimer, scăzând vârsta de debut a bolii şi agravând declinul cognitiv⁽⁶⁾.

Debutul bolii este insidios; la început apar pierderi ale memoriei de scurtă durată, greu de distins de cele care însoţesc declinul cognitiv mediu care apare în procesul de îmbătrânire. Deficitul cognitiv se agravează treptat, afectând şi alte domenii cognitive în afara memoriei (vorbirea, atenţia, orientarea, funcţiile executive, praxisul – abilitatea de a executa mişcări învăţate). Pe lângă simptomele cognitive, prezente pe tot parcursul bolii, apar şi simptome noncognitive, mai puţin predictibile, precum depresia, simptome psihotice (halucinaţii, iluzii) şi simptome comportamentale (hiperactivitate motorie, agresivitate fizică şi verbală, necooperare, combativitate, activităţi repetitive fără sens, hoinărire). Chiar din fazele de debut ale bolii, pacienţii îşi pierd memoria spaţială şi abilităţile de orientare, putându-se simţi pierduţi chiar în medii familiare. Schimbările comportamentale şi de personalitate apar pe măsură ce boala avansează. Halucinaţiile sunt frecvente în stadiile moderat-severe. În ultima fază a bolii, pacientul vorbeşte foarte puţin, nu se poate ridica din pat, nu îşi poate susţine capul şi nici urmări cu ochii obiecte care se mişcă în faţa lui⁽³⁾.

Demenţele vasculare

Demenţele vasculare apar ca urmare a infarctelor cerebrale difuze sau localizate. Sunt al doilea cel mai frecvent tip de demenţă (20%)⁽³⁾. Deteriorarea cognitivă poate fi acută (după ischemie masivă) sau cronică (în cazul infarctelor multiple) şi se instalează de obicei la pacienţii suferinzi de boli cardiovasculare (hipertensiune arterială, dislipidemie), dar şi de diabet. Fumătorii au risc mai mare de a dezvolta astfel de demenţe⁽⁷⁾.

După accidentul vascular cerebral sau după accidentul ischemic tranzitoriu, din cauza lipsei de oxigen apar disfuncţii neuronale. Simptomele pot diferi în funcţie de zona cerebrală afectată de ischemie. Pierderea memoriei apare mai târziu comparativ cu demenţa Alzheimer, dar funcţiile executive sunt afectate precoce în evoluţia bolii. Demenţa cauzată de infarcte multiple progresează în salturi; fiecare infarct duce la deteriorări, care pot fi urmate de recuperare modestă. Pe lângă simptomele comune ale demenţelor, deficitul neurologic se poate manifesta cu tulburări de mers, hemiplegie, paralizie pseudobulbară cu râs sau plâns incontrolabil, slăbiciune a extremităţilor şi alte simptome extrapiramidale⁽⁷⁾.

Demenţe datorate anomaliilor alfa-sinucleinei: demenţa cu corpi Lewy, demenţa din boala Parkinson

Între 5% şi 15% dintre demenţe se datorează depozitelor intraneuronale anormale de alfa-sinucleină (o proteină), care formează corpii Lewy. Caracteristice acestei demenţe sunt fluctuaţiile în performanţele cognitive, cu variaţii ale atenţiei şi stării de alertă, halucinaţii vizuale complexe recurente şi parkinsonism spontan. Spre deosebire de demenţa Alzheimer, pacienţii cu demenţă cu corpi Lewy sunt letargici, prezintă somnolenţă diurnă şi momente de prostraţie. Rigiditatea şi bradikinezia apar încă din primele stadii ale bolii. Majoritatea pacienţilor dezvoltă în cele din urmă şi parkinsonism. Pentru diferenţierea demenţei cu corpi Lewy de demenţa care apare în Parkinson, momentul apariţiei simptomelor este important: în demenţa cu corpi Lewy simptomele demenţei apar cu aproximativ un an înaintea instalării parkinsonismului, pe când în demenţa asociată bolii Parkinson ordinea este inversă⁽⁷⁾. În demenţa asociată bolii Parkinson, depunerile de corpi Lewy au loc la nivelul substanţei negre.
 

Tratamentul este suportiv.

Demenţa frontotemporală

Este o formă de demenţă ereditară, în jumătate din cazuri. Debutul se instalează în general mai devreme decât în demenţa Alzheimer (după 40 de ani). Boala Pick este o astfel de demenţă, datorată atrofiei severe, pierderii neuronale şi de ţesut glial şi apariţiei unor neuroni patologi care conţin incluziuni (corpuri Pick) în lobul temporal şi cel frontal^(3,7).

Demenţe asociate unor afecţiuni organice ale creierului (tumori, hematoame subdurale)

Diferite afectări organice ale creierului pot fi însoţite de demenţe.

Tratamentul este cel al cauzei.

Demenţe asociate unor tulburări endocrine (hipotiroidism), psihiatrice (depresie) sau metabolice (deficit de vitamină B12)

Deficitul cognitiv şi funcţional care apare în formele severe ale acestor patologii este asemănător celor din alte demenţe.
 

Tratamentul este cel al afecţiunii primare⁽⁷⁾.

Demenţe asociate unor infecţii

Anumite boli infecţioase pot conduce la instalarea demenţei. Infecţia cu HIV şi neurosifilisul pot avea drept consecinţe declinul cognitiv. Tratamentul este în primul rând etiotrop, urmărind eradicarea infecţiei⁽⁷⁾.

Demenţe asociate bolilor prionice

Boala Creutzfeldt-Jakob şi alte maladii datorate prionilor, agenţi infecţioşi de natură proteică, lipsiţi de acizi nucleici, se pot manifesta prin tulburări neurodegenerative.

Demenţe datorate unor medicamente sau substanţe toxice (plumb)

Diferite medicamente sau substanţe toxice pot determina, la supradozare sau prin acumulare cronică, demenţe acute sau cronice.

Diagnosticare

Diagnosticarea corectă a tipului de demenţă este importantă pentru conduita terapeutică ulterioară. Trebuie identificate acele situaţii în care declinul cognitiv este secundar unui alt dezechilibru, deoarece uneori după rezolvarea acestuia se îmbunătăţeşte cogniţia.

Demenţa trebuie clar distinsă de delir, ceea ce uneori este dificil de făcut; câteodată delirul poate să apară la un pacient cu demenţă. Delirul, sau starea confuzională acută, este cea mai frecventă cauză de afectare cognitivă. Delirul afectează în principal atenţia, pe când demenţa afectează în principal memoria⁽⁷⁾.

Diagnosticarea demenţelor se face clinic (interpretând semnele şi simptomele cognitive, noncognitive şi funcţionale) şi paraclinic (examinare CT sau RMN pentru a determina modificări ale dimensiunii şi volumului creierului şi pentru a investiga apariţia unui accident cerebral, prezenţa unei tumori sau a abcesului cerebral)⁽⁹⁾.

Diagnosticul demenţei Alzheimer este unul de excludere. Se investighează şi se exclud alte cauze ale demenţei: depresia, hipovitaminoza B12, hipotiroidia, infecţii (HIV, sifilis, boli prionice). Se investighează posibilele intoxicaţii cu metale grele⁽⁹⁾.
 

Tratament

Scopul tratamentului în demenţe este încetinirea progresului bolii şi păstrarea cât mai mult posibil a stării funcţionale a pacientului. Unele dintre simptomele psihiatrice şi comportamentale pot fi şi ele tratate medicamentos.

Planul terapeutic trebuie să asigure următoarele aspecte^(3,7,9):

Siguranţa pacientului. Prevenirea accidentelor şi gestionarea agresivităţii şi a altor modificări comportamentale sunt importante. Mediul în care trăieşte pacientul trebuie să fie familiar şi simplu, pentru a favoriza orientarea spaţială. Pacientul poate purta sisteme de monitorizare, cu ajutorul cărora să poată fi găsit dacă se rătăceşte.

Eliminarea din medicaţia pacientului a medicaţiei anticolinergice şi sedative, când este posibil. Farmacistul, fiind expert în domeniul medicamentului, este cel mai potrivit pentru a identifica astfel de medicamente şi a evalua împreună cu medicul oportunitatea administrării lor în continuare la pacientul diagnosticat cu demenţe (tabelul 2). Farmacistul poate oferi alternative mai sigure (tabelul 2).

Administrarea de anticolinesterazice şi/sau memantină. În prezent, acestea sunt autorizate doar pentru demenţa Alzheimer, dar pot încetini deteriorarea cognitivă şi în alte tipuri de demenţe.

Asistenţă pentru familie şi apropiaţi. Demenţele depersonalizează pacientul; scurtează speranţa de viaţă, dar perioada de supravieţuire poate varia. Familia şi apropiaţii pacientului cu demenţă pot fi afectaţi psihic de deteriorarea stării pacientului.

Prevederi pentru ultimele faze ale bolii.
 

Tratament nefarmacologic

Comunicarea cu pacientul cu demenţă Alzheimer trebuie să se realizeze calm şi cu grijă, manifestând empatie şi consolând pacientul când are nevoie. Pacientul trebuie încurajat să îşi urmeze rutina zilnică, într-un mediu sigur şi, dacă se poate, familiar. Pacientului trebuie să i se ofere activităţi care să-l atragă, fără a-l stimula excesiv şi a-l deranja. Orice schimbare bruscă sau orice apariţie a unui nou simptom trebuie comunicate medicului⁽⁹⁾.

În multe stadii ale bolii, pot fi utile⁽¹¹⁾:

• exerciţiile fizice şi reabilitarea motorie;

• terapia ocupaţională;

• psihoterapia;

• terapiile cognitive (stimularea cognitivă, reabilitarea cognitivă), practicate cu intenţia de a menţine rezerva cognitivă;

• terapii complementare şi alternative: aromaterapie, terapie prin muzică, terapie prin artă, masaj.

Tratament farmacologic

Medicaţia disponibilă actualmente nu este una modificatoare de boală, ci una simptomatic-patogenică. Medicamentele autorizate pentru a fi puse pe piaţă în prezent pentru încetinirea declinului cognitiv fac parte din două clase farmacologice⁽⁹⁾:

Inhibitori de acetilcolinesterază: galantamină, donepezil, rivastigminină. Acestea împiedică degradarea acetilcolinei, neuromediator deficitar în demenţa Alzheimer. Nu modifică evoluţia afecţiunii.

Antagonişti ai receptorilor NMDA (N-metil-D-aspartat, neuromediator al transmisiei glutamatergice excitatoare): memantina, care poate avea şi efect neuroprotector.

Aceste medicamente au ca indicaţie autorizată diferite stadii ale demenţei Alzheimer. Ele se pot folosi off-label şi în alte tipuri de demenţe, dar există unele demenţe în care tratamentul este doar suportiv.

Ghidurile actuale recomandă începerea tratamentului medicamentos cât mai devreme după diagnosticarea bolii^(12,13).

Anticolinesterazicele se folosesc în formele uşoare sau moderate ale bolii, iar memantina este indicată în boala moderată sau severă. Asocierea memantinei cu un anticolinesterazic are rezultate mai bune decât folosirea unui singur medicament⁽⁹⁾.

Se pare că nu sunt diferenţe de eficacitate între cele trei inhibitoare de colinesterază folosite în prezent. Alegerea unuia dintre ele se face pe baza tolerabilităţii, modului de administrare şi preferinţelor pacientului şi ale celor care îl îngrijesc⁽¹⁴⁾. Dacă pacientul nu (mai) răspunde la un anumit anticolinesterazic sau nu îl tolerează, medicamentul poate fi schimbat cu unul din aceeaşi clasă. Administrarea inhibitorilor de acetilcolinesterază se întrerupe dacă după 6 luni de tratament cu doze optime starea pacientului nu se îmbunătăţeşte sau se deteriorează, precum şi în cazul pacienţilor neaderenţi la tratament sau care nu tolerează medicamentul.

Anticolinesterazicele prezintă contraindicaţii relative în boli cardiovasculare precum bloc atrioventricular sau sindromul sinusului bolnav. Reacţiile adverse gastrointestinale sunt frecvente: greaţă, vomă, diaree, scăderea apetitului. Cresc riscul de sincopă şi deprimare cardiacă, de aceea administrarea concomitentă cu alte deprimante cardiace (beta-blocante, amiodaronă, verapamil) trebuie atent monitorizată. Pot determina perturbări ale somnului, coşmaruri şi vise vii. Reacţiile adverse pot fi minimizate prin începerea tratamentului cu doze mici şi creşterea acestora treptat⁽¹⁹⁾.

Donepezilul este o piperidină care inhibă reversibil şi necompetitiv acetilcolinesteraza. Cele mai frecvente efecte adverse sunt simptomele gastrointestinale uşoare până la moderate; poate produce şi cefalee, ameţeli, sincopă, bradicardie şi slăbiciune musculară. La asocierea donepezilului cu inhibitori ai CYP2D6 sau CYP3A4 se recomandă monitorizarea tratamentului⁽¹⁵⁾.

Rivastigmina inhibă atât acetilcolinesteraza, cât şi butirilcolinesteraza cerebrală, ceea ce teoretic poate fi un avantaj, nedemonstrat însă clinic. Plasturii transdermici au mai puţine reacţii adverse gastrointestinale comparativ cu formele orale, iar aderenţa la tratament este mai bună. Nu pune probleme de interacţiuni medicamentoase cu inductori sau inhibitori enzimatici⁽⁹⁾.

Galantamina inhibă acetilcolinesteraza cerebrală. De asemenea, modulează receptorii nicotinici, cu creşterea eliberării sinaptice a acetilcolinei. Creşte şi nivelurile de glutamat şi serotonină, dar nu se ştie dacă aceste efecte la nivelul transmisiilor sinaptice se reflectă în efecte clinice favorabile⁽⁹⁾.

Memantina este un antagonist necompetitiv al receptorilor NMDA de la nivelul transmisiei glutamatergice cerebrale. Suprastimularea receptorilor NMDA de către excesul de glutamat determină influx masiv de calciu intracelular, cu perturbarea prelucrării informaţiilor interneuronale şi excitotoxicitate. Blocarea receptorilor NMDA cu memantină poate proteja neuronii de efectele glutamatului. Mementina nu se foloseşte în formele uşoare de demenţă Alzheimer. Reacţiile adverse ale memantinei includ constipaţia, confuzia, ameţelile, cefaleea, tusea şi hipertensiunea arterială. Asocierea memantinei cu un inhibitor al colinesterazei necesită o monitorizare mai atentă a reacţiilor adverse, dar efectul clinic de încetinire a declinului cognitiv este mai bun. Memantina produce inhibiţia enzimelor CYP450 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1 şi 3A4, dar fără consecinţe clinice⁽⁹⁾.

Încercările de a descoperi medicamente care să acţioneze în ceea ce se crede că sunt mecanismele fiziopatogenice de apariţie a demenţei Alzheimer nu au fost până în prezent de succes. Dezvoltarea mai multor anticorpi monoclonali (bapineuzumab, ponezumab) sau a altor substanţe (semagacestat, atabecestat, lanabecestat) a fost abandonată după ce studii clinice de fază II sau III au arătat toxicitate intolerabilă sau lipsă de eficacitate. Cercetările clinice de fază II sau III continuă însă cu alte medicamente. Solanezumab, ganterenumab şi adecanumab sunt anticorpi monoclonali care au acţiune neuroprotectoare, acţionând la nivelul cascadei amiloidului, printr-un mecanism imunoterapeutic pasiv. Alte substanţe, precum elenbecestat, inhibă o enzimă, beta-secretaza, importantă în depunerea plăcilor de amiloid. Studiile clinice în desfăşurare sunt prevăzute să se finalizeze în următorii cinci ani, dacă nu sunt întrerupte prematur, şi vor aduce noi informaţii despre demenţe şi tratamentul lor. Vor furniza astfel noi medicamente pentru demenţa Alzheimer sau vor pune serios la încercare ipoteza acumulării de plăci de beta-amiloid ca eveniment cauzator al demenţei⁽²⁰⁾.

Pentru tratamentul simptomelor noncognitive ale demenţelor se folosesc medicamente din mai multe clase terapeutice⁽⁹⁾:

• antidepresive – citalopram, escitalopram, fluoxetină, sertralină, trazodon;

• antipsihotice – olanzapină, risperidonă, aripiprazol;

• anticonvulsivante – acid valproic.

Risperidona este unul dintre puţinele medicamente cu autorizaţie de punere pe piaţă pentru gestionarea simptomelor psihiatrice şi comportamentale din demenţa Alzheimer; majoritatea însă se folosesc off‑label. Risperidona este indicată în tratamentul de scurtă durată (maximum 6 săptămâni) al agresivităţii persistente la pacienţii cu demenţă Alzheimer moderată până la severă care nu răspund la abordări nefarmacologice şi unde există riscul de violenţă şi autoagresivitate⁽²¹⁾.

Concluzii

Farmaciştii pot ajuta prin diferite intervenţii pacienţii afectaţi de demenţe şi familiile acestora. Abordarea trebuie să fie una care să nu stigmatizeze pacientul. Dacă farmacistul cunoaşte pacientul pentru că acesta se adresează frecvent farmaciei, poate să fie cel care detectează înaintea pacientului sau a familiei semne şi simptome ale demenţei; trebuie să îl îndrume către medic pentru investigaţii în vederea stabilirii diagnosticului şi instaurării terapiei. Tot farmacistul este cel care poate observa apariţia unor noi simptome. Farmacistul trebuie să evalueze întreaga schemă de medicaţie a pacientului, pentru a identifica medicamentele inadecvate (medicamente cu efect anticolinergic sau sedative, de exemplu), situaţie în care poate să sugereze medicului soluţii; o abordare poate fi deprescrierea acelor medicamente care nu au rolul de a îmbunătăţi calitatea vieţii. Farmacistul trebuie să comunice clar pacientului (în măsura în care acesta înţelege) şi aparţinătorilor natura progresivă a afecţiunii, precum şi faptul că în prezent nu există soluţii terapeutice care să stopeze deteriorarea fizică şi mintală caracteristică demenţelor. Pacienţii au dreptul să ştie acest lucru, fie şi doar pentru a putea să îşi pună în ordine aspecte ale vieţii cotidiene, cât încă pot lua conştient decizii⁽¹⁹⁾.