Corelaţii între trombofiliile ereditare şi avorturile recurente

Introducere

Trombofilia este o patologie ereditară sau dobândită ce determină formarea de cheaguri de sânge, de obicei în vene şi, în anumite cazuri, în artere, având ca substrat fiziopatologic modificări ale echilibrului coagulării şi hemostazei. Cele mai comune sedii de tromboză sunt la nivelul membrelor inferioare (tromboză venoasă) şi în plămâni (embolism pulmonar). Trombii formaţi în artere pot determina infarct miocardic, accidente vasculare cerebrale sau ischemie acută la nivelul membrelor⁽¹⁾.

Două dintre cele mai frecvente trombofilii ereditare sunt mutaţia factorului Leiden, care apare la 5% din populaţia europeană, şi mutaţia G20210A pe gena care codifică protrombină (denumită şi mutaţie de factor II), prezentă la 2% din populaţie⁽²⁾. Alte forme de trombofilie sunt deficitul de antitrombină, de proteină C sau S şi mutaţiile pe gena metil-tetra-hidro-folat-reductazei (MTHFR). Trombofilia ereditară este rezultatul transmiterii unei gene anormale de la unul dintre părinţi, denumită mutaţie heterozigotă, sau de la ambii părinţi - mutaţie homozigotă. Heterozigoţia compusă este definită ca prezenţa mai multor mutaţii pe aceeaşi genă la acelaşi pacient⁽³⁾.

Trombofilia poate duce la complicaţii ale sarcinii, incluzând avortul spontan, preeclampsia, abruptio placentae, restricţia de creştere intrauterină, şi, în final, la moartea fetală intrauterină.

Recomandările pentru a efectua testele genetice pentru depistarea trombofiliei sunt următoarele: istoric de tromboză venoasă profundă sau trombembolism pulmonar, rudă de gradul I cu istoric de eveniment tromboembolic înainte de 50 de ani, istoric de avorturi spontane repetate (mai mult de trei), în special în trimestrul al doilea sau al treilea, şi antecedente personale de complicaţii obstetricale, cum ar fi preeclampsia sau placenta abruptio⁽⁴⁾. Avorturile spontane recurente afectează 1-3% din femeile de vârstă reproductivă⁽⁵⁾. Cele mai frecvente cauze ale avorturilor spontane recurente sunt malformaţiile uterine, tulburările endocrine, anomaliile cromozomiale parentale şi factorii imunologici, inclusiv cei asociaţi cu sindromul anticorpilor antifosfolipidici, precum şi infecţiile. Totuşi, în aproximativ o treime din cazuri, factorul etiologic rămâne necunoscut. Numeroase studii recente au raportat un risc crescut de avort spontan recurent la femeile cu trombofilie ereditară, având ca substrat fiziopatologic formarea de microtrombi în circulaţia placentară, ce va avea drept efect scăderea perfuziei uteroplacentare^(6,7,8).

Efectul terapiei anticoagulante profilactice în timpul sarcinii la femeile cu trombofilie ereditară este încă controversat. Tratamentul actual conferă un echilibru între factorii procoagulanţi şi cei anticoagulanţi. De asemenea, se recomandă şi schimbarea stilului de viaţă, cu modificarea factorilor de risc care pot fi controlaţi (scăderea în greutate, renunţarea la fumat)⁽⁹⁾.
 

Atunci când se decide terapia optimă pentru profilaxia trombembolismului venos în sarcină la pacientele cu factori de risc şi diagnosticate cu trombofilie cu risc crescut de tromboză venoasă, trebuie luate în considerare potenţialele efecte asupra fătului. Complicaţiile fetale ale terapiei anticoagulante includ teratogenitatea, metroragia sau osteoporoza tranzitorie. Heparina nefracţionată, heparina cu greutate moleculară joasă (LMWH) şi danaparoidul nu pot traversa bariera placentară şi, prin urmare, sunt alegeri anticoagulante sigure pentru făt. În schimb, antagoniştii de vitamină K traversează placenta şi au potenţial teratogen. Hipoplazia nazală şi embriopatia cumarinică pot să apară dacă antagoniştii de vitamină K sunt luaţi între săptămânile 6 şi 12 de sarcină, în timp ce anomaliile sistemului nervos central fetal pot apărea dacă gravida este expusă antagoniştilor de vitamină K în orice trimestru⁽¹⁰⁾.

 

Material şi metodă

În perioada 1 octombrie 2015 - 1 ianuarie  2016, au fost incluse aleatoriu în studiul nostru 200 de gravide în cadrul proiectului, desfăşurat cu fonduri norvegiene, RO 19.10 „Îmbunătăţirea serviciilor de sănătate în sarcina cu risc crescut, naşterea prematură şi bolile hematologice”. Au fost analizate mediul de provenienţă, antecedentele personale patologice şi heredo-colaterale, precum şi impactul iniţierii unei scheme de tratament antiagregant/anticoagulant asupra prognosticului materno-fetal.

Diagnosticul de sarcină la pacientele incluse în studiu s-a pus pe baza examenului clinic şi a ecografiei transvaginale de sarcină şi/sau abdominale. Probele paraclinice prelevate au fost activitatea proteinei C, proteinei S, antitrombinei III, nivelul seric al homocisteinei, anticoagulantului lupic, raţia LA şi rezistenţa la proteina C activată. Au fost, de asemenea, analizate mutaţiile pe genele care codifică factorul V, protrombina, MTHFR, factorul XIII şi PAI-1.

Rezultate

Vârsta medie a pacientelor incluse în studiu a fost de 31,5 ani. 130 de paciente au provenit din mediul urban şi 70 din mediul rural. 110 gravide incluse în screening au afirmat că nu au avut avorturi spontane (90 fiind primipare, 20 fiind multipare), 45 au afirmat că au avortat spontan (în trimestrul I - 37 de paciente, în trimestrul al II-lea - 8 paciente). 18 au pierdut două sarcini având acelaşi partener. 27 de paciente au afirmat pierderea a trei sau mai multe sarcini cu acelaşi partener.
 

Din antecedentele personale patologice ale gravidelor incluse în studiu, 27 de gravide au afirmat istoric de evenimente trombotice care au necesitat terapie anticoagulantă, 51 de paciente au afirmat antecedente heredo-colaterale de antecedente trombembolice la rude de gradul I, 32 de gravide au afirmat că au avut istoric de preeclampsie, 10 - istoric de abruptio placentae, 10 – restricţie de creştere intrauterină.
 

Din totalul pacientelor care au avut cel puţin un avort spontan în antecedente cu acelaşi partener (n=90), 41 de paciente au prezentat mutaţie heterozigotă pe gena MTHFR. Cea mai mică incidenţă a avut-o mutaţia homozigotă pe gena protrombinei (n=1). La un număr de 6 paciente care au avut istoric de avorturi spontane repetate nu am detectat mutaţii trombofilice. De asemenea, deficitul de antitrombină a fost întâlnit la 6 paciente. Totalul pacientelor care au fost diagnosticate cu trombofilii ereditare cu risc crescut (deficit de antitrombină, mutaţia homozigotă pe gena factorului V Leiden, mutaţia homozigotă pe gena protrombinei) a fost de 9 paciente.

Discuţii

Pacientele cu factori de risc prezenţi şi diagnosticate cu trombofilii ereditare cu risc crescut de tromboză au beneficiat de tratament cu anticoagulant, respectiv heparine cu greutate moleculară mică pe toată durata sarcinii şi lehuziei, conform ghidurilor Colegiului American de Obstetrică şi Ginecologie^(11,12). Anticoagularea a fost sistată cel puţin 24 de ore înainte de naştere la pacientele care au născut în clinica noastră şi reluată la 12 ore în cazul operaţiei cezariene sau la 6 ore după naşterea vaginală.

Pacientele diagnosticate cu trombofilie cu risc crescut de tromboză şi care prezentau factori de risc au primit anticoagulante pe toată durata sarcinii şi lehuziei^(13,14). Administrarea terapiei antitrombotice profilactice la gravidă trebuie să fie o decizie asumată de către obstetrician, în colaborare cu specialistul hematolog. Pacienta trebuie să fie informată despre consecinţele terapiei asupra mamei şi fătului şi despre metoda de administrare.

Profilaxia primară la pacientele cu trombofilie în timpul sarcinii este controversată. La gravidele cu trombofilie, antecedente de tromboză şi alţi factori de risc prezenţi (episoade anterioare de TEV, obezitate, fumat, vârstă maternă înaintată) se recomandă anticoagularea profilactică în timpul sarcinii şi în primele 6 săptămâni post-partum, când riscul de tromboză este cel mai mare.

Concluzii

Deşi la un număr mare de paciente cu avorturi spontane repetate cauza rămâne necunoscută, trombofiliile ereditare pot explica în mare măsură multe dintre aceste avorturi datorate vasculopatiei placentare subiacente. Fiecare pacientă trebuie privită individual, iar decizia terapeutică trebuie luată în funcţie de tipul trombofiliei ereditare şi de prezenţa factorilor de risc. 

Conflict of interests: The authors declare no conflict of interests.