Norovirusurile – agenţi etiologici majori ai gastroenteritelor acute

 Noroviruses – a major cause for acute gastroenteritis

First published: 15 ianuarie 2016

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

Abstract

Acute diarrheal disease is still an important cause of morbidity and mortality worldwide. Noroviruses (NOV), firstly described in 1972, classified as Caliciviridae, have emerged to be a major cause of acute gastroenteritis in both adults and children. Their high infectivity, environmental resistance and some usual decontaminants resistance contribute to the appearance of epidemic outbursts. Although usually mild, the clinical picture can be severe, especially in immunocompromised patients. The golden standard for diagnosis is a molecular-based reverse-transcriptase–polymerase chain-reaction assay from fecal specimens, water, and food, but recently several immune-enzymatic assays have proven to have good specificity and sensitivity. There is no antiviral specific treatment and no commercial vaccine, although several candidates have shown promise. Due to their wide geographical and age-group distribution, NOV should be part of any modern algorithm for the management of acute gastroenteritis. Further research and development are necessary for the complete understanding and handling this infection.

Keywords
diarrhea, epidemics, vaccine

Rezumat

Boala diareică acută încă este o cauză importantă de morbiditate și mortalitate la nivel mondial. Norovirusurile (NOV), descrise pentru prima dată în 1972, clasificate în familia Caliciviridae, s-au dovedit a fi o cauză semnificativă de gastroenterită atât la adulți, cât și la copii. Gradul mare de infecțiozitate, rezistența în mediu și la unii decontaminanți uzuali contribuie la apariția de izbucniri epidemice. Cu toate că formele clinice de boală sunt în general ușoare și medii, infecții severe, chiar mortale, pot apărea în special la pacientul imunodeprimat. Standardul de aur pentru diagnostic îl reprezintă RT-PCR din fecale, apă sau alimente; recent au fost puse la punct metode imunoenzimatice, cu sensibilitate și specificitate crescute. Nu există tratament specific sau vaccin disponibil, cu toate că există studii promițătoare în această direcție. Din cauza vastei lor distribuții geografice, a implicării la multiple grupe de vârstă, NOV ar trebui să facă parte din orice algoritm modern de management al gastroenteritei acute. Sunt necesare studii suplimentare pentru o mai bună înțelegere și abordare a acestei infecții.

Cuvinte cheie

Boala diareică acută (BDA) reprezintă o importantă cauză de morbiditate și mortalitate atât pe plan național, cât și internațional, Organizația Mondială a Sănătății apreciind că anual se înregistrează 4,6 miliarde de îmbolnăviri și 2,2 milioane de decese(1). Cu toate că etiologia BDA este extrem de diversă, virusurile sunt o cauză frecventă a îmbolnăvirilor (80%)(2).

Norovirusurile sunt în prezent considerate un agent etiologic major implicat în BDA la toate grupele de vârstă, în întreaga lume. Unii autori consideră NOV ca fiind cea mai frecventă cauză de toxiinfecție alimentară (TIA) din lume(3,4). În SUA, NOV sunt la originea a cel puțin două treimi din toxiinfecțiile alimentare(5), estimându-se anual 21 milioane de cazuri, peste 70.000 de spitalizări și 800 de decese(2).

O metaanaliză recentă(6), ce a inclus 175 de studii și peste 187.000 de cazuri, a arătat că NOV sunt implicate în 18% (95% CI: 17-20) din bolile diareice acute la nivel mondial, dar prevalența acestei infecții este probabil subestimată, având în vedere că au fost incluse majoritar cazurile ce au prezentat și diaree(7).

Agent etiologic

Aceste virusuri au fost pentru prima dată descrise și parțial caracterizate în 1972, după apariția unei izbucniri epidemice de gastroenterocolită acută în orașul Norwalk (SUA), ce a afectat, într-un interval scurt de timp, copiii ce frecventau o grădiniță locală și membri ai familiilor acestora.

Norovirusurile sunt clasificate ca aparținând familiei Caliciviridae, având o diversitate deosebită din punct de vedere genetic și antigenic. Această familie de virusuri ce infectează specii variate de mamifere mai cuprinde genurile Sapovirus, Lagovirus, Vesivirus, Nebovirus; recent, alte 4 genuri (Recovirus, Valovirus, Nacovirus și Bavovirus) au fost propuse în cadrul ei(8,9,10,11).

Genomul NOV este constituit din ARN de 7,5 kb în lungime, fiind înconjurat de o capsidă icosaedrică de 27-35 nm, fiind compus din 3 regiuni (ORF): ORF 1 codifică 6 proteine nestructurale, iar ORF 2 și 3 codifică proteinele majore VP1 și VP2(12).

Folosind analiza genetică a structurii lor(13), NOV sunt clasificate în 6 genogrupuri (I-VI) și cel puțin 33 de genotipuri. Virusurile din genogrupul I, II și IV infectează omul, cele din III și V - bovinele și șoarecii; recent descrisul genogrup VI infectează caninele în Europa și Orientul Îndepărtat, cauzând simptome gastrointestinale(14). La nivel mondial, între 62% și 73% din infecțiile umane sunt datorate subtipului GII.4(12,15). Recent, se sugerează că în Uniunea Europeană majoritatea izbucnirilor epidemice sunt datorate subtipului GI(16).

NOV nu pot fi cultivate in vitro, iar lipsa unui model animal a făcut ca studiul acestora și dezvoltarea unor metode facile de diagnostic să fie îngreunate pentru majoritatea laboratoarelor clinice. NOV sunt și în prezent, din multe puncte de vedere, puțin înțelese, iar efortul dedicat studiului acestora este subdimensionat(17).

Epidemiologie

Îmbolnăvirile pot apărea sporadic sau în izbucniri epidemice, la adulți sau la copil, în comunitate sau nozocomial. NOV ar fi responsabile de 47-96% din izbucnirile epidemice de TIA în diverse regiuni ale globului și de 5-36% din cazurile sporadice(2), fiind cea mai comună cauză de BDA din comunitate(1). Printre pacienții spitalizați cu BDA, NOV sunt pe locul al doilea ca frecvență(18,19). NOV determină 900.000 de cazuri de gastroenterită la copil și 218.000 de decese la această grupă de vârstă în statele dezvoltate(19). La nivelul țării noastre nu există date referitoare la epidemiologia acestui tip de infecție.

Având o contagiozitate foarte înaltă(20), calea cea mai frecventă de transmitere a NOV o constituie cea digestivă (fecal-orală), cu toate că și cea aeriană este posibilă(2), prin particulele aerosolizate provenite din vomă sau care contaminează ulterior suprafețe din mediul ambiental(21). Consumul de apă contaminată sau de fructe de mare constituie o sursă importantă de îmbolnăvire cu acest patogen(16). Tipul de transmitere variază și în funcție de subtipul implicat(1).

Transmiterea secundară a virusului este frecvent întâlnită (30%) și contribuie la amplificarea focarului de BDA, în special în comunitățile închise. NOV au o rezistență crescută la dezinfectanții uzuali, ceea ce contribuie la diseminarea secundară a infecției.

NOV determină îmbolnăviri pe tot parcursul anului, dar în zonele temperate se observă o predominanță pe timpul iernii(22).

Grupele populaționale cu cel mai mare risc de a dezvolta o infecție cu NOV sunt copiii, vârstnicii, patronii de restaurante, pacienții imunocompromiși, pasagerii de pe vapoare, personalul militar, pacienții spitalizați și rezidenții căminelor(23).

În prezent, la nivel mondial, cel mai frecvent subtip circulant aparține genogrupului GII (GII.4), cu toate că există numeroase variații regionale. Virusul suferă frecvent recombinări, similar celor constatate la virusul gripal, cu consecințe directe asupra infectivității și manifestărilor clinice ale infecției.

După infecție, majoritatea bolnavilor dezvoltă un răspuns imun puternic, specific subtipului implicat, ce include limfocitele B și T, dar care nu se păstrează un timp foarte îndelungat, reinfecții putând fi posibile pe parcursul vieții(12). Studiile inițiale, efectuate în anii 1970, la scurt timp după descoperirea virusului Norwalk, ce au implicat inocularea de voluntari sănătoși, au sugerat că imunitatea protectivă după infecția naturală durează între 2 luni și 2 ani(24). Studii ulterioare, bazate pe modelare matematică, susțin însă că aceasta ar fi de mai lungă durată, intervalul propus fiind de 4,1-8,7 ani(25).

Patogenie

Mecanismele patogenice ale infecției sunt încă incomplet elucidate. Majoritatea datelor provin din studii pe voluntari umani din anii 1970(26) care au arătat că modificări patologice se găsesc la nivelul jejunului proximal și constau în aplatizarea vililor intestinali, hiperplazia celulelor criptice și infiltrarea cu leucocite a laminei proprii a mucoasei. La acestea se asociază scăderea activității enzimatice la nivelul mucoasei intestinale(27). Nu s-au evidențiat modificări structurale la nivelul stomacului, duodenului sau colonului. Cu toate acestea, situl de multiplicare a virusului nu a putut fi descoperit, iar întinderea afectării intestinului subțire este incertă. Motilitatea gastrică este și ea afectată, explicând astfel senzația de greață și vărsăturile(28).

Tablou clinic

Perioada de incubație a infecției variază între 10 și 51 de ore (cu o mediană de 33 de ore).

Până la o treime din infecții (5-30%) sunt asimptomatice(12).

Debutul bolii este brusc, cu greață și dureri abdominale difuze sau crampe. Ulterior, apar de obicei vărsături și diaree apoasă, în cantitate moderată, dar aceste simptome pot fi uneori și izolate. Alte manifestări asociate sunt: subfebrilitatea, scăderea apetitului, mialgiile, alterarea stării generale. Nefiind un patogen entroinvaziv, nu sunt caracteristice scaune sanguinolente sau febra crescută.

Durata bolii este cuprinsă între 24 și 60 de ore, cu vindecare spontană în majoritatea cazurilor. Simptomele pot persista peste 4 zile la copii și la cei peste 80 de ani.

După dispariția simptomelor, foștii bolnavi pot continua eliminarea fecală de virus timp de până la 8 săptămâni(29).

În general, formele de boală sunt ușoare sau medii. Aproximativ 10% din cazurile simptomatice de infecție necesită spitalizare (în SUA)(30).

Pot apărea forme severe de boală sau complicații, cum ar fi hipovolemie, perturbări electrolitice (hipopotasemie) sau insuficiență renală, în special la vârstnici, la cei instituționalizați în cămine, printre care se înregistrează și cele mai multe decese(31).

Diagnostic

Diagnosticul infecției cu norovirusuri a evoluat în ultimii ani, microscopia electronică fiind în prezent înlocuită cu RT-PCR, care oferă o specificitate și o sensibilitate mai mare, permite identificarea virusului până la nivel de genogrup și reprezintă în prezent standardul de aur.

Sensibilitatea analizei RT-PCR este dependentă de primerii utilizați, anumite tipuri fiind capabile să amplifice o gamă mai largă de genotipuri de NOV. Cu toate acestea, nici un set de primeri nu detectează toate NOV, din cauza diversității genetice largi a acestora. RT-PCR poate fi limitată de prezența inhibitorilor de amplificare, a unei extracții ARN ineficiente sau din cauza degradării ARN-ului în condiții de păstrare suboptimală a specimenului. Unele studii indică faptul că real-time RT-PCR poate fi mai sensibil pentru detectarea NOV decât metodele RT-PCR convenționale(32,33). Metoda real-time PCR poate fi, de asemenea, mai puțin consumatoare de timp, deoarece poate identifica și genogrupul implicat.

O altă abordare diagnostică, mai practică în condiții de cazuri izolate și mai puțin costisitoare, o constituie evidențierea prin ELISA sau alte metode de imunocromatografie a antigenelor fecale, cu o sensibilitate variabilă (între 34,6% și 92%) și specificitate uneori scăzută (între 47% și 100%). Există multiple studii la nivel mondial ce au abordat această problemă, cu rezultate extrem de diverse(32-40), influențate cel mai probabil de subtipul viral implicat în îmbolnăviri(1).

Determinarea anticorpilor circulanți este de mai mică utilitate în diagnosticul infecției cu NOV, dar identificarea (prin ELISA sau prin HBGA-blocking assays) a unei creșteri de 4 ori a titrului acestora între serul acut și convalescent pledează pentru o infecție recentă.

Există cercetători care au încercat realizarea unor scoruri prognostice simple, pornind de la simptomatologia clinică și date de laborator uzuale care să contribuie la un diagnostic pozitiv rapid, în special în zonele în care accesul la tehnicile de diagnostic molecular este dificil sau necesită intervale mari de timp. Chen și colaboratorii(41) au arătat că numărul de leucocite în asociere cu temperatura corporală sub 38,40C și un scor Vesikari(42) sub 14 au un grad bun de predictibilitate pentru infecția cu NOV la copil. Kaplan și ulterior Turcios au demonstrat că, în caz de izbucnire epidemică, prezența vărsăturilor la mai mult de 50% din bolnavi, în asociere cu o incubație medie de 24-48 de ore, cu o durată a bolii de 12-60 de ore, în lipsa unui patogen bacterian identificat, au o specificitate de 98,6% și o valoare predictivă pozitivă de 97,1% pentru infecția cu norovirusuri(43,44).

Tratament și profilaxie

Având în vedere cantitatea mare de virus din scaunul pacienților (5x109 virioni/g de materie fecală) și infecțiozitatea crescută a NOV (doza infectantă ~ 18 particule virale)(30), asigurarea unei igiene corespunzătoare a mâinilor reprezintă, probabil, cea mai eficientă metodă prevenire a îmbolnăvirilor. Folosirea în acest scop doar a soluțiilor alcoolice pare să nu funcționeze, utilizarea săpunului fiind cea mai indicată măsură(49).

NOV rămân viabile pe suprafețe, la temperatura ambientală, o perioadă lungă de timp, iar transferul acestora cu ajutorul obiectelor contaminate sau interpersonal se face cu destulă ușurință(47), fiind o importantă sursă de îmbolnăvire. Decontaminarea acestor suprafețe și obiecte este astfel foarte importantă în controlul răspândirii bolii. Centrul pentru Prevenirea și Controlul Bolilor (CDC) recomandă în acest scop folosirea de soluții diluate de hipoclorit de sodiu, folosirea doar a detergenților fiind ineficientă(49).

În prezent nu există tratament antiviral specific sau un vaccin comercial disponibil.

Tratamentul este în majoritatea cazurilor suportiv, simptomatic, concentrându-se pe combaterea durerilor abdominale (un studiu sugerează că subsalicilatul de bismut ar fi eficient(50)), a vărsăturilor și a sindromului de deshidratare; cel mai adesea, sunt suficiente soluțiile de rehidratare orale. Descifrarea mai amănunțită a mecanismelor de replicare a NOV a permis identificarea a diferite ținte pentru acțiunea a numeroase substanțe antivirale cunoscute, dintre care inhibarea ARN-polimerazei pare cea mai promițătoare, cu toate că folosirea lor pe subiecți umani pare a fi îndepărtată(49).

Dezvoltarea unui vaccin eficient se lovește de lipsa unui model animal adecvat sau a posibilității de cultivare in vitro a virusului, de variabilitatea antigenică a acestuia și de persistența relativ redusă a anticorpilor circulanți protectivi.

Cu toate acestea, s-a încercat crearea mai multor variante de vaccin. Primele încercări au folosit administrarea orală și apoi intranazală și s-au bazat pe subtipul GI, demonstrând un bun profil de siguranță și dezvoltarea unor grade variabile de protecție față de îmbolnăvire(51). Eforturile ulterioare s-au concentrat pe dezvoltarea unui vaccin bivalent, care să conțină, pe lângă antigene ale subtipului GI, și pe cele ale subtipului GII.4. Studii preclinice cu acest preparat au arătat că administrarea sa intramusculară este mai eficientă, iar studii clinice preliminare pe voluntari adulți au arătat o bună imunogenicitate, care scade odată cu vârsta celor imunizați(52,53). Recent se încearcă dezvoltarea unui vaccin combinat anti-rotavirus și norovirus(54,55), testele pe animale de laborator fiind promițătoare.

Concluzii

Norovirusurile sunt, din punct de vedere al istoriei descoperirii, patogeni tineri. Cu toate acestea, metodele moderne de diagnostic și cercetare au demonstrat că sunt o sursă majoră de morbiditate, fiind implicate într-o proporție semnificativă a cazurilor de boală diareică acută, atât la adulți, cât și la copil. Apariția bruscă de epidemii în colectivități închise, uneori cu subiecți imunodeprimați (copii, bătrâni), poate conduce la forme severe de boală, cu evoluție uneori nefavorabilă.

Includerea NOV în algoritmul de diagnostic și tratament al gastroenteritelor acute este în prezent necesară, putând contribui la diminuarea folosirii în exces a antibioticelor și la scăderea costurilor legate de diagnosticul diferențial, iar cunoașterea măsurilor de combatere a infecției este esențială pentru limitarea transmiterii epidemice a bolii.   n

 

Conflict of interests: The authors declare no conflict of interests.

Bibliografie

  1. Atmar RL. Noroviruses - State of the Art. Food ENoViron Virol. 2010; 2(3): 117–126.
  2. Sîrbu A, Pistol A, Popovici F, Zaharia A. Considerations in an outbreak of viral acute gastroenteritis, Cisnădie 2009. Bacteriol Virusol Parazitol Epidemiol. 2010; 55(1):41-4.
  3. Hall AJ, Lopman BA, Payne DC, et al. Norovirus disease in the United States. Emerg Infect Dis. 2013; 19:1198-1205.
  4. Koo HL, Ajami N, Atmar RL, DuPont HL Noroviruses: The Principal Cause of Foodborne Disease Worldwide. Discov Med. 2010 July; 10(50): 61-70.
  5. Bresee JS, Widdowson MA, Monroe SS, Glass RI. Foodborne viral gastroenteritis: challenges and opportunities. Clin Infect Dis. 2002; 35:748-53.
  6. Ahmed SM, Hall AJ, Robinson AE, et al. Global prevalence of norovirus in cases of gastroenteritis: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis. 2014; 14:725-30.
  7. Desselberger U, Goodfellow I. Noroviruses: a global cause of acute gastroenteritis. Lancet Infect Dis. 2014; 14:664-65.
  8. Farkas T, Sestak K, Wei C, Jiang X. Characterization of a rhesus monkey calicivirus representing a new genus of Caliciviridae. J Virol. 2008; 82:5408-5416.
  9. L’Homme Y, Sansregret R, Plante-Fortier E, et al. Genomic characterization of swine caliciviruses representing a new genus of Caliciviridae. Virus Genes. 2009; 39:66-75.
  10. Day JM, Ballard LL, Duke MV, Scheffler BE, Zsak L. Metagenomic analysis of the turkey gut RNA virus community. Virol J. 2010; 7:313. 
  11. Wolf S, Reetz J, Otto P. Genetic characterization of a novel calicivirus from a chicken. Arch Virol. 2011; 156:1143-50.
  12. Cannon JL, Wang Q, Papafragkou E. Norovirus Reference Module in Food Science, în Encyclopedia of Food Microbiology (Second Edition), 2014, 745-749.
  13. Zheng DP, Ando T, Fankhauser RL, et al. Norovirus classification and proposed strain nomenclature. Virology. 2006; 346(2):312-323.
  14. Tse H, Lau SK, Chan WM, et al. Complete genome sequences of novel canine noroviruses in Hong Kong. J Virol. 2012; 86(17):9531-2.
  15. Tu ET, Nguyen T, Lee P, et al. Norovirus GII.4 strains and outbreaks, Australia. Emerg Infect Dis. 2007; 13:1128-30.
  16. Guadagnucci Morillo S, Carmo Sampaio M, Timenetsky T. Norovirus: an overview. Rev Assoc Med Bras. 2011; 57(4):453-58.
  17. Dicaprio E, Ma Y, Hughes J, Li J. Epidemiology, prevention, and control of the number one foodborne illness: human norovirus. Infect Dis Clin North Am. 2013; 27(3):651-74.
  18. Jansen A, Stark K, Kunkel J, et al. Aetiology of communityacquired,acute gastroenteritis in hospitalised adults: A prospective cohort study. BMC Infect Dis. 2008; 8:143.
  19. Patel MM, Widdowson MA, Glass RI, Akazawa K, Vinje J, Parashar UD. Systematic literature review of role of noroviruses in sporadic gastroenteritis. Emerg Infect Dis. 2008; 14(8):1224-31.
  20. Teunis PF, Moe CL, Liu P, Miller SE, Lindesmith L, Baric RS, et al. Norwalk virus: how infectious is it? J Med Virol. 2008; 80(8):1468-76.
  21. European Centre for Disease Prevention and Control. Prevention of norovirus infection in schools and childcare facilities. Stockholm: ECDC; 2013. http://www.ecdc.europa.eu/en/publications/Publications/norovirus-prevention-infection-schools-childcare-facilities.pdf
  22. Lopman B, Armstrong B, Atchison C, Gray JJ. Host, weather and virological factors drive norovirus epidemiology: Time-series analysis of laboratory surveillance data in England and Wales. PLoS One. 2009; 4(8):e6671.
  23. Koo HL, Ajami N, Atmar RL, DuPont HL. Noroviruses: The Principal Cause of Foodborne Disease Worldwide. Discov Med. 2010; 10(50):61-70.
  24. Parrino TA, Schreiber DS, Trier JS, Kapikian AZ, Blacklow NR. Clinical immunity in acute gastroenteritis caused by Norwalk agent. N Engl J Med. 1977; 297(2):86-9.
  25. Simmons K, Gambhir M, Leon J, et al. Duration of immunity to norovirus gastroenteritis. Emerg Infect Dis. 2013; 19:1260-1267.
  26. Glass RI, Parashar UD, Estes MK. Norovirus Gastroenteritis. N Engl J Med. 2009; 361:1776-85.
  27. Levy AG, Widerlite L, Schwartz CJ, et al. Jejunal adenylate cyclase activity in human subjects during viral gastroenteritis. Gastroenterol. 1976; 70:321-5.
  28. Agus SG, Dolin R, Wyatt RG, Tousimis AJ, Northrup RS. Acute infectious nonbacterial gastroenteritis: intestinal histopathology: histologic and enzymatic alterations during illness produced by the Norwalk agent in man. Ann Intern Med. 1973; 79:18-25.
  29. Atmar RL, Opekun AR, Gilger MA, et al. Norwalk virus shedding after experimental human infection. Emerg Infect Dis. 2008; 14:1553-7.
  30. Centers for Disease Control and Prevention. Updated Norovirus Outbreak Management and Disease Prevention Guidelines. MMWR. 2011;60(RR03):1-15.
  31. Simon A, Schildgen O, Eis-Hubinger AM, et al. Norovirus outbreak in a pediatric oncology unit. Scand J Gastroenterol. 2006; 41:693-99. 
  32. Kageyama T, Kojima S, Shinohara M, et al. Broadly reactive and highly sensitive assay for Norwalk-like viruses based on real-time quantitative reverse transcription-PCR. J Clin Microbiol. 2003; 41:1548–57.
  33. Scipioni A, Mauroy A, Ziant D, Saegerman C, Thiry E. A SYBR Green RT-PCR assay in single tube to detect human and bovine noroviruses and control for inhibition. Virol J. 2008; 5:94.
  34. Gray JJ, Kohli E, Ruggeri FM, et al. European Multicenter Evaluation of Commercial Enzyme Immunoassays for Detecting Norovirus Antigen in Fecal Samples. Clin Vaccine Immunol. 2007; 1349-55.
  35. Gonzalez GG, Liprandi F, Ludert JE. Evaluation of a commercial enzyme immunoassay for the detection of norovirus antigen in fecal samples from children with sporadic acute gastroenteritis. J Virol Methods. 2006; 136:289-91.
  36. Siqueira JA, Linhares Ada C, Oliveira Dde S, et al. Evaluation of third-generation RIDASCREEN enzyme immunoassay for the detection of norovirus antigens in stool samples of hospitalized children in Belém, Pará, Brazil. Diagn Microbiol Infect Dis. 2011; 71:391-95.
  37. Castriciano S, Luinstra K, Petrich A, et al. Comparison of the RIDASCREEN norovirus enzyme immunoassay to IDEIA NLV GI/GII by testing stools also assayed by RT-PCR and electron microscopy. J Virol Methods. 2007; 141: 216-219.
  38. Wilhelmi de Cal I, Revilla A, Del Alamo JM, et al. Evaluation of two commercial enzyme immunoassays for the detection of norovirus in faecal samples from hospitalised children with sporadic acute gastroenteritis. Clin Microbiol Infect. 2007; 13:341-343.
  39. De Bruin E, Duizer E, Vennema H, Koopmans MPG. Diagnosis of norovirus outbreaks by commercial ELISA or RT-PCR. J Virol Methods. 2006; 137:259-64.
  40. Okitsu-Negishi S, Okame M, Shimizu Y, et al. Detection of norovirus antigens from recombinant virus-like particles and stool samples by a commercial norovirus enzyme-linked immunosorbent assay kit. J Clin Microbiol. 2006; 44:3784-86.
  41. Chen SM, Lin CP, Tsai JD, Chao YH, Sheu JN. The significance of serum and fecal levels of interleukin-6 and interleukin-8 in hospitalized children with acute rotavirus and norovirus gastroenteritis. Pediatr Neonatol. 2014; 55(2):120-6.
  42. Schnadower D, Tarr PI, Gorelick MH, et al. Validation of the modified Vesikari score in children with gastroenteritis in 5 US emergency departments. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2013;57(4):514-9
  43. Kaplan JE, Feldman R, Campbell DS, Lookabaugh C, Gary GW. The frequency of a Norwalk-like pattern of illness in outbreaks of acute gastroenteritis. Am J Public Health. 1982; 72(12):1329-32.
  44. Turcios RM, Widdowson MA, Sulka AC, Mead PS, Glass RI. Reevaluation of epidemiological criteria for identifying outbreaks of acute gastroenteritis due to norovirus: United States, 1998–2000. Clin Infect Dis. 2006; 42(7):964-969.
  45. Atmar RL, Estes MK. The epidemiologic and clinical importance of norovirus infection. Gastroenterology Clinics of North America. 2006; 35(2):275-290.
  46. Dimitriadis A, Marshall JA  Evaluation of a commercial enzyme immunoassay for detection of norovirus in outbreak specimens. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2005; 24:615-18.
  47. Lopman B, Gastañaduy P, Park GW, et al. Environmental transmission of norovirus gastroenteritis. Curr Opin Virol. 2012; 2(1):96-102.
  48. Schmid M, Oehme R, Schalasta G, et al. Fast detection of noroviruses using a real-time PCR assay and automated sample preparation. BMC Infect Dis. 2004; 4:1-8.
  49. Arias A, Emmott E, Vashist S, Goodfellow I. Progress towards the prevention and treatment of norovirus infections. Future Microbiol. 2013; 8(11):1475-87.
  50. Steinhoff MC, Douglas RG Jr, Greenberg HB, et al. Bismuth subsalyscylate therapy of viral gastroenteritis. Gastroenterol. 1980; 78:1495-99.
  51. Ramani Sasirekha, Atmar RL, Estesa MK. Epidemiology of human noroviruses and updates on vaccine development. Curr Opin Gastroenterol. 2014; 30(1):25-33.
  52. Treanor JJ, Atmar RL, et al. Dose escalation trial of the safety and immunogenicity of a bivalent Norovirus virus-like particle vaccine administered by the intramuscular route. Presented at 49th Annual Meeting of the Infectious Disease Society of America (IDSA); 20-23 October 2011; Boston.
  53. Frenck R, Bernstein DI, Xia M, et al. Predicting susceptibility to norovirus GII.4 by use of a challenge model involving humans. J Infect Dis. 2012; 206:1386-93.
  54. Blazevic V, Malm M, Arinobu D, Lappalainen S, Vesikari T. Rotavirus capsid VP6 protein acts as an adjuvant in vivo for norovirus virus-like particles in a combination vaccine. Hum Vaccin Immunother. 2015; 14:0.
  55. Tamminen K, Lappalainen S, Huhti L, Vesikari T, Blazevic V. Trivalent combination vaccine induces broad heterologous immune responses to norovirus and rotavirus in mice. PLoS One. 2013; 26;8(7):e70409.

Articole din ediţiile anterioare

SĂNĂTATE PUBLICĂ | Ediţia 2 54 / 2018

Dezvoltarea vaccinurilor contra zoonozelor

Cristin Coman

Zoonozele reprezintă peste 70% din totalul bolilor emergente sau reemergente. Răspândirea bolilor zoonotice este facilitată de realităţile zilelor ...

26 iunie 2018
PREZENTARE DE CAZ | Ediţia 2 50 / 2017

Rezistenţa la tratament în infecţia cu Clostridium difficile

Nicoleta Iftode, Cătălin Apostolescu

Infecția cu Clostridium difficile este una dintre cele mai severe perturbări ale florei intestinale, care apare de regulă la pacienți polispitaliza...

11 iulie 2017
JOURNAL CLUB | Ediţia 2 54 / 2018

Testări şi rezultate privind administrarea vaccinului antirujeolic

Andreea Teodora Benga

Vaccinul cu virus rujeolic viu atenuat trebuie să se replice în celulele-gazdă pentru a determina răspuns imun protector. Căi alternative de admini...

26 iunie 2018
JOURNAL CLUB | Ediţia 2 54 / 2018

Vaccin pentru prevenirea şi tratarea infecţiilor produse de Pseudomonas aeruginosa

Mădălina Preda

Pseudomonas aeruginosa poate fi implicată în numeroase patologii (de la pneumonie asociată ventilaţiei la infecţia leziunilor apărute în urma arsur...

26 iunie 2018