Aspecte ale etiologiei pneumoniei comunitare

Introducere

Pneumonia, o infecţie a plămânilor, este una dintre cele mai frecvente probleme medicale întâlnite în practica clinică şi, în ciuda progreselor privind tehnicile medicale de investigaţie şi accesul la îngrijiri medicale, continuă să fie o cauză importantă de morbiditate şi mortalitate în populaţia adultă din întreaga lume. Acest fapt are un impact semnificativ nu numai asupra pacienţilor individuali, dar şi a societăţii în ansamblu. Pneumonia poate fi clasificată în funcţie de locul în care este dobândită: i) pneumonia comunitară – dobândită în comunitate; ii) pneumonia dobândită în căminele pentru îngrijirea bătrânilor, şi iii) pneumonia nozocomială – pneumonia dobândită în spital. Prin urmare, putem defini pneumonia comunitară (PC) – sau pneumonia dobândită în comunitate – ca o formă de pneumonie ce apare la pacienţi care nu au fost spitalizaţi în ultimele 30 de zile sau care nu au locuit într-o unitate de îngrijire pentru bătrâni. Factorii de risc ai PC pot fi: fumatul, alcoolismul, boli pulmonare cronice şi cardiovasculare, diabet, cancer, afecţiuni ale sistemului nervos central (de exemplu, accidentul vascular cerebral, demenţa şi paralizia cerebrală), intervenţii chirurgicale sau traumatisme recente, vârsta de peste 65 de ani.

PC este o infecţie acută a plămânilor, care poate fi cauzată de bacterii, virusuri sau fungi. Un procentaj semnificativ din cazurile de pneumonie este cauzat de Streptococcus pneumoniae. Organizaţia Mondială a Sănătăţii (OMS) a estimat că boala pneumococică a provocat la toate grupele de vârstă aproximativ 1,6 milioane de decese în 2005⁽¹⁾. La pacienţii cu forme foarte severe, care necesită spitalizare, s-a înregistrat o mortalitate de aproximativ 5-10%, comparabilă cu cea determinată de infarctul miocardic, PC fiind a doua cea mai frecventă cauză de spitalizare şi cea mai frecventă cauză infecţioasă de deces⁽²⁾.

Etiologia pneumoniei comunitare

Revizuirea etiologiei PC este foarte utilă, având în vedere necesitatea instituirii tratamentului iniţial, empiric, pe de o parte, şi, pe de altă parte, creşterea preocupărilor pentru administrarea adecvată a antibioticelor, în condiţiile dezvoltării alarmante a rezistenţei antimicrobiene.

În prezent, deşi sunt disponibile noi tehnici de diagnosticare, în majoritatea cazurilor de pneumonie, microorganismul cauzal rămâne incert, mai ales în condiţiile în care etiologia PC a suferit o evoluţie substanţială faţă de epoca preantibiotică, când Streptococcus pneumoniae a fost identificat ca fiind cauza predominantă a pneumoniei⁽³⁾.

Din punct de vedere istoric, testele obişnuite de laborator pentru diagnosticul etiologic al pneumoniei au inclus: numărul de leucocite, examenul microscopic al sputei utilizând coloraţia Gram, două seturi de hemoculturi şi identificarea din urină a antigenelor pneumococice şi a Legionella. Alte tehnici de laborator utilizate pentru diagnosticul etiologiei bacteriene a PC sunt culturile din spută şi din lichidul pleural. Mai multe studii au concluzionat că hemoculturile nu ajută prea mult în diagnosticul PC, fiind pozitive într-un procentaj foarte mic^(4,5). Cu toate acestea, în cazul suspiciunii de PC la pacienţii spitalizaţi, American Thoracic Society Guidelines recomandă să se efectueze două seturi de hemoculturi. Hemoculturile nu sunt însă necesare pentru diagnosticul în ambulatoriu⁽⁶⁾.

Ca urmare a dezvoltării tehnicilor de diagnostic moderne moleculare, s-au evidenţiat cel puţin două aspecte importante:

i) Până la dezvoltarea tehnicilor moleculare, plămânul a fost considerat steril. Însă prin utilizarea metodei de secvenţiere a genei ARNr 16S s-au identificat comunităţi complexe şi diverse de microbi care rezidă în alveole⁽⁷⁾. Această descoperire sugerează că microbii alveolari rezidenţi (denumiţi şi microbiomul alveolar sau pulmonar) pot juca un rol important în dezvoltarea pneumoniei, fie prin modularea răspunsului imun al gazdei la agenţii patogeni infectanţi, fie prin dezvoltarea excesivă a unor agenţi patogeni specifici în microbiomul alveolar. Microbiomul alveolar este similar cu flora orală şi este compus, în principal, din streptococi microaerofili şi bacterii anaerobe (de exemplu, Prevotella şi Veillonella)^(7-9).

ii) Utilizarea tehnicilor moleculare de diagnostic a dus la identificarea de noi agenţi patogeni. Astfel, folosind metoda moleculară – polymerase chain reaction (PCR), a crescut procentajul de identificare a etiologiei pneumoniilor, fiind detectaţi şi alţi agenţi patogeni cauzali, diferiţi de bacteriile cunoscute, în principal virusuri şi microorganisme atipice. De asemenea, a crescut şi procentajul de identificare a coinfecţiilor bacteriene/bacteriene sau bacteriene/virale (de exemplu: S. pneumoniae+H influenzae; S. pneumoniae+virus gripal/rinovirus; Staphylococcus aureus+virus gripal etc.). Virusurile respiratorii au fost identificate cel mai des ca agenţi cauzali şi îndeosebi ca parte a unei infecţii mixte, de obicei în combinaţie cu S. pneumoniae.

Testele moleculare cuprinzătoare sau studiile bacteriologice cantitative pot creşte foarte mult randamentul diagnosticului etiologic, dar aceste tehnici nu sunt disponibile în toate laboratoarele, iar multe studii, care au urmărit să clarifice etiologia PC, s-au limitat la pacienţii de la care s-au recoltat mostre valide de spută (înaintea instituirii antibioterapiei sau intubaţiei necesare). Însă acest fapt s-a limitat numai la pacienţii internaţi şi numai într-un procentaj, de cele mai multe ori, mai mic de 50%^(10,11).

În funcţie de etiologie, PC poate fi clasificată astfel: i) pneumonia bacteriană, numită deseori şi pneumonie tipică (cauzată de bacterii precum: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, Enterobacteriaceae etc.); ii) pneumonia virală (cauzată de o multitudine de virusuri); iii) pneumonia cauzată de agenţi patogeni atipici (Mycoplasma, Chlamydia, Legionella), numită şi pneumonia atipică; iv) pneumonia cauzată de fungi. De cele mai multe ori, manifestările clinice ale acestor forme de pneumonii, cu etiologii diferite, pot fi similare⁽¹²⁾. Vârsta pacientului este un factor important de diferenţiere între pneumonia tipică şi cea atipică: adulţii tineri sunt mai predispuşi la pneumonii atipice, iar persoanele foarte tinere şi cele de peste 65 de ani sunt mai predispuse la pneumonii tipice⁽¹³⁾.

Peste 100 de microorganisme au fost implicate în etiologia PC, însă prevalenţa relativă a acestor agenţi patogeni variază în funcţie de tehnicile de laborator utilizate, de localizarea geografică, de anumiţi factori epidemiologici, de sezon, de ratele de vaccinare antipneumococică, de factorii de risc ai gazdei (de exemplu, fumatul, starea sistemului imunitar), de severitatea pneumoniei etc.^(12,14) Unii factori epidemiologici cresc probabilitatea de infectare cu un anumit agent patogen. De exemplu, expunerea la apa contaminată este un factor de risc pentru infecţia cu Legionella, expunerea la păsări creşte probabilitatea infecţiei cu Chlamydia psittaci, iar igiena dentară deficitară poate predispune pacienţii la pneumonie cauzată de germeni ai florei bucale sau anaerobi. La pacienţii imunocompromişi, spectrul posibililor agenţi patogeni se lărgeşte, putând include fungi şi paraziţi, precum şi agenţi patogeni bacterieni şi virali mai puţin obişnuiţi⁽¹⁵⁾.

În era preantibiotică, Streptococcus pneumoniae a cauzat 90-95% din toate pneumoniile^(3,16); de fapt, chiar şi în anii 1960, pneumonia era considerată aproape sinonimă cu pneumonia pneumococică⁽¹⁷⁾. Tot în această perioadă (înainte de 1940), au mai fost identificate alte bacterii, precum: Streptococcus pyogenes, Klebsiella pneumoniae, Haemophilus influenzae şi Staphylococcus aureus şi în mai puţin de 5% din cazuri nu a putut fi găsită nicio cauză bacteriană. Studiile moderne privind pacienţii care au murit în epidemia de gripă din 1918 sugerează că majoritatea acestor decese au fost, de fapt, dintr-o infecţie pulmonară cauzată de o asociere între infecţia gripală şi o infecţie bacteriană secundară⁽¹⁸⁾. Un studiu realizat în rândul adulţilor tineri din mediile militare, în care aglomeraţia şi epuizarea fizică şi psihică erau predominante, a detectat focare de pneumonie de cauză virală, ulterior identificate ca fiind cauzate de adenovirusuri⁽¹⁹⁾.

După 1950, odată cu introducerea antibioticelor, procentajul PC cauzate de Streptococcus pneumoniae a început să scadă constant, dar pneumococul încă este considerat a fi cel mai frecvent agent etiologic al PC^(3,14). Instituirea antibioterapiei înainte de testare, numită şi antibioterapie empirică, a crescut însă proporţia cazurilor de pneumonie cu etiologie necunoscută⁽²⁰⁾. Acest declin în diagnosticarea pneumoniei pneumococice a fost mult mai pronunţat în SUA decât în Europa^(3,21). Diferenţa s-ar explica prin: i) vaccinarea antipneumococică pe scară largă la adulţii din SUA (aproape două treimi din adulţii eligibili din SUA au fost vaccinaţi), comparativ cu 20-30% în majoritatea ţărilor europene^(22,23); ii) ratele scăzute ale fumătorilor în SUA⁽²⁴⁾; iii) introducerea vaccinării cu vaccinul pneumococic conjugat la începutul copilăriei⁽¹⁾; iv) utilizarea antibioterapiei empirice în ambulatoriu. Astfel, în ultima perioadă s-a estimat că S. pneumoniae cauzează aproximativ 30% din cazurile de PC în Europa şi doar 10-15% în Statele Unite⁽²¹⁾.

Indiferent de tehnica microbiologică utilizată pentru identificarea agentului cauzal, s-a dovedit că Streptoco­ccus pneumoniae este, în continuare, cauza principală a PC^(14,17,25).

Haemophilus influenzae, un bacil Gram-negativ, a fost a doua cea mai frecventă cauză bacteriană identificată, urmat de Moraxella catarrhalis. Aceste bacterii Gram-negative pot fi observate, cel mai probabil, la pacienţii cu boală bronhopulmonară de bază⁽¹⁴⁾.

În ceea ce priveşte PC cauzată de Staphylococcus aureus, în multe cazuri s-a observat că este o infecţie pulmonară mixtă – stafilococul fiind asociat cu virusul gripal, mai ales la pacienţii cu imunitate scăzută, în aceste cazuri internarea la ATI fiind necesară^(14,26).

Bacteriile Gram-negative aparţinând speciilor Enterobacteriaceae şi Pseudomonas aeruginosa pot cauza o PC gravă în anumite situaţii, precum: administrarea orală de steroizi pe termen lung, o boală bronhopulmonară subiacentă severă, alcoolism şi terapii frecvente cu anti­biotice^(27,28).

Microorganisme atipice, cum ar fi Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae şi Legionella pneumophila, sunt cauze mai puţin frecvente ale PC. Antigenele Legionella au fost detectate într-un procentaj relativ mare în urina pacienţilor suspectaţi de infecţie cu Legionella pneumophila serogrup 1⁽²⁹⁾. PC cauzată de Legionella a fost diagnosticată în special în rândul adulţilor tineri din ambulatoriu, dar şi la pacienţii spitalizaţi^(13,14,30). S-a remarcat, de asemenea, că sistemele de apă caldă din instalaţiile sanitare spitaliceşti şi nespitaliceşti pot fi surse de Legionella pneumophila⁽³¹⁾.

Alte bacterii (Streptococcus pyogenes, specii din grupul streptococilor viridans, Neisseria meningitidis etc.) au fost izolate mult mai rar.

Unele studii şi-au îndreptat atenţia către flora bacteriană anaerobă – ca o cauză potenţială a pneumoniei. S-a utilizat aspiraţia transtraheală pentru obţinerea de specimene necontaminate, în vederea culturii în anaerobioză; însă, în prezent, această procedură este rar utilizată, diagnosticul etiologic al acestor infecţii pulmonare cauzate de bacterii anaerobe fiind rareori realizat. Agenţii patogeni anaerobi dominanţi aparţin speciilor Peptostreptococcus, Bacteroides, Prevotella şi Fusobacterium⁽³²⁾.

Principalele motive pentru care pneumonia bacteriană a fost diagnosticată într-un procentaj scăzut sunt: i) nu s-a putut obţine o probă de spută adecvată pentru cultură (contaminarea cu germeni din căile respiratorii superioare, separarea defectuoasă a sputei de salivă, obţinerea unei spute după cel puţin 24 de ore de la instituirea antibioterapiei)^(33,34); ii) hemoculturile sunt pozitive doar în aproximativ 25% din cazurile de pneumonie pneumococică, mai rar pozitive în pneumonia cauzată de Haemophilus şi aproape niciodată pozitive în pneumonia cu Moraxella; iii) detectarea antigenelor urinare ar putea identifica aproximativ 11-23% din pneumoniile cauzate de pneumococ sau Legionella^(35-37).

Examinarea microscopică a sputei de bună calitate, recoltată de la pacienţii cu pneumonie, poate evidenţia un număr mare de coci Gram-pozitivi împreună cu alte microorganisme, aceste descoperiri sugerând faptul că aşa-numita floră respiratorie normală (inclusiv grupul streptococilor viridans – Streptococcus anginosus, Streptococcus mitis) sau flora respiratorie mixtă pot provoca un procentaj important de cazuri de pneumonie, atunci când nu este identificat niciun agent patogen respirator recunoscut⁽³⁸⁾.

Deşi PCR este o metodă moleculară ce poate fi utilizată în laborator pentru detectarea şi identificarea oricărui microorganism, cel mai frecvent este folosită pentru identificarea virusurilor. Astfel, au fost identificaţi ca agenţi cauzali ai PC: virusurile gripale şi paragripale, rinovirusurile, virusul sinciţial respirator, metapneumovirusul uman, adenovirusuri şi coronavirusuri (în cadrul pandemiei de COVID-19, ştim că SARS-CoV-2 este o cauză importantă a PC).

În ceea ce priveşte PC de etiologie fungică, aceasta se poate produce prin inhalarea unor cantităţi mari de fungi din sol sau din fecalele păsărilor, sau la persoane cu boli cronice, cu un sistem imunitar slăbit. O astfel de pneumonie fungică este pneumonia cu Pneumocystis jirovecii. Acest tip de pneumonie poate fi unul dintre primele semne ale infecţiei cu HIV (SIDA).

Patogenia pneumoniei

După cum aminteam anterior, PC este o infecţie a parenchimului pulmonar, cauzată în principal de agenţi patogeni respiratori, bacterieni sau virali. Se descriu două modele ale patogeniei PC:

i) Într-un prim model, agenţii patogeni respiratori se transmit de la persoană la persoană prin picături Pflŭge sau, mai rar, prin inhalare de aerosoli (de exemplu, în cazul speciilor Legionella). După inhalare, agentul patogen colonizează nazofaringele şi apoi ajunge la alveolele pulmonare prin microaspiraţie. Când dimensiunea inoculului este suficientă şi/sau apărarea imună a gazdei este afectată, rezultă infecţia. Replicarea agentului patogen, producerea de factori de virulenţă şi răspunsul imun al gazdei conduc la inflamarea şi deteriorarea parenchimului pulmonar, rezultând pneumonia.

ii) Odată cu identificarea microbiomului pulmonar, modelul descris mai sus s-a schimbat^(7-9). Agenţii patogeni respiratori care pătrund în alveole, probabil, trebuie să concureze cu microbii rezidenţi (microbiomul alveolar) pentru a se putea multiplica. În plus, microbii rezidenţi pot influenţa sau modula răspunsul imun al gazdei faţă de agentul patogen infectant. De exemplu, un microbiom alveolar alterat (disbioză alveolară) poate fi un factor predispozant pentru dezvoltarea pneumoniei. Ipotetic, o infecţie virală sau expunerea la fum ar putea modifica compoziţia microbiomului alveolar, declanşând dezvoltarea excesivă a anumitor microbi. Deoarece microorganismele care compun microbiomul alveolar nu pot fi cultivate prin folosirea culturilor standard, această ipoteză ar putea explica rata scăzută de detecţie a patogenilor cauzali ai PC.

Semne şi simptome ale pneumoniei comunitare

PC are o simptomatologie clinică variabilă, în funcţie de agenţii patogeni cauzali, de vârsta pacientului şi de situarea geografică. Ea este definită de simptome şi semne clinice.

Simptomele pot fi: tusea, care poate varia în funcţie de agentul patogen (poate fi persistentă şi uscată – semn al etiologiei virale, sau poate produce spută); dureri toracice de tip pleuritic (durere latero-toracică, ce apare brusc la inspir şi expir, exacerbată de tuse, strănut, râs, similară unui junghi intercostal). Producţia de spută poate sugera etiologia (de exemplu, sputa mucopurulentă este, de obicei, de natură bacteriană; sputa apoasă sau limpede indică bacterii atipice şi/sau virusuri, sputa ruginie este tipică pneumoniei pneumococice).

Semnele PC pot fi: febră sau hipotermie, tahipnee, tahicardie, scăderea saturaţiei de oxigen, confuzie, leucocitoză sau leucopenie^(14,39-42).

Aceste semne şi simptome rezultă din acumularea de leucocite, lichid şi proteine în spaţiul alveolar, ceea ce duce la hipoxemie, prin afectarea schimbului de gaze alveolare. Pe radiografia toracică, acumulările de leucocite şi lichid în alveole apar ca opacităţi pulmonare⁽¹²⁾.

Mai sunt descrise şi simptome atipice, precum: artralgii, mialgii, cefalee, oboseală, simptome gastrointestinale, acestea din urmă putând fi cauzate de bacterii atipice, cum ar fi Legionella. Pacienţii vârstnici nu prezintă întotdeauna semnele clasice ale pneumoniei; ei pot prezenta adesea delir, confuzie, o stare mentală alterată şi hipotermie. La copii mai pot apărea somnolenţă, icter şi dificultăţi de hrănire^(40,43).

Alături de semnele şi simptomele descrise anterior, confirmarea diagnosticului de PC se poate realiza prin examen radiologic sau tomografie computerizată. Radiografia toracică este necesară pentru confirmarea diagnosticului de PC, dar şi pentru diagnosticul diferenţial cu alte cauze de tuse şi febră. Tomografia computerizată poate fi recomandată la pacienţi imunocompromişi, care nu dezvoltă răspunsuri inflamatorii puternice şi pot avea radiografii toracice negative.

De remarcat faptul că testele microbiologice de diagnostic (de exemplu, examenul microscopic al sputei cu coloraţia Gram, cultura sputei, hemoculturi, teste pentru detectarea antigenelor urinare pneumococic şi Legionella, PCR etc.) se realizează în special când pacien­tul este internat cu o formă severă de pneumonie⁽¹⁴⁾.

Tratamentul pneumoniei comunitare

Excluzând boala cauzată de coronavirusul SARS-CoV-2 (COVID-19), pentru majoritatea pacienţilor, etiologia PC nu este cunoscută în momentul diagnosticării, iar în acest caz cel mai adecvat este tratamentul empiric, îndreptat către cei mai probabili agenţi patogeni. După cum aminteam, agenţii patogeni cauzali ai PC variază în funcţie de severitatea bolii, de epidemiologia locală şi de factorii de risc ai pacientului.

Antibioterapia în ambulatoriu – schemele empirice vor viza, în principal, S. pneumoniae (cel mai comun şi virulent agent cauzal bacterian) şi agenţii patogeni atipici.

1. Pentru majoritatea pacienţilor cu vârsta sub 65 de ani, fără comorbidităţi şi care nu au utilizat recent antibiotice se recomandă, de obicei, amoxicilină orală (1 g de trei ori pe zi), plus un macrolid (de exemplu, azitromicină sau claritromicină), sau doxiciclină (de preferat, un macrolid în detrimentul doxiciclinei). Această abordare diferă de cea a American Thoracic Society (ATS)/Infectious Diseases Society of America (IDSA), care recomandă monoterapia cu amoxicilină ca primă linie, sau monoterapia fie cu doxiciclină, fie cu un macrolid, dacă procentajul de rezistenţă antimicrobiană în zona geografică respectivă este mai mic (de exemplu sub 25%)^(12,42).

2. Pentru pacienţii care au comorbidităţi majore (de exemplu, boli cronice cardiovasculare, pulmonare, renale sau hepatice, diabet zaharat, dependenţă de alcool sau imunosupresie), care sunt fumători şi/sau care au utilizat antibiotice în ultimele trei luni, se recomandă administrarea orală de amoxicilină/clavulanat cu eliberare prelungită (2 g de două ori pe zi) plus un macrolid (de preferat) sau doxiciclină.

Pentru pacienţii spitalizaţi, Ghidul Societăţii Americane de Boli Infecţioase din 2019⁽⁴²⁾ recomandă pen­tru tratamentul empiric al PC ceftriaxona şi azitro­micina, ca urmare a eficacităţii acestor antibiotice împotriva S. pneumoniae, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus şi Enterobacteriaceae, precum şi a altor microoganisme.

Detectarea unui virus prin PCR nu elimină necesitatea antibioterapiei empirice, deoarece coinfecţia bacteriană/virală este relativ frecventă.

Examinarea microscopică a sputei (folosind coloraţia Gram) şi izolarea agentului patogen prin cultura sputei (recoltată înainte de începerea antibioterapiei empirice) sunt esenţiale pentru pacienţii care nu răspund la terapia empirică. Rezultatele antibiogramei vor indica administrarea ţintită a antibioticelor, necesară pentru soluţionarea infecţiei.

Concluzii

Studiile realizate asupra cauzelor PC au remarcat o scădere marcantă a prevalenţei bolii pneumococice, însă S. pneumoniae continuă să se evidenţieze pe primul loc, urmat de Haemophilus spp. şi Moraxella. Apoi se situează Staphylococcus aureus şi specii ale genului Enterobacteriaceae. Alte bacterii (Streptococcus pyogenes, streptococi viridans, Neisseria meningitidis etc.) au fost izolate mult mai rar.

Etiologia PC nu a putut fi identificată în mai mult de jumătate din cazuri, iar în anumite situaţii s-a raportat o etiologie predominant bacteriană, în special în studiile care s-au limitat numai la pacienţii de la care s-a recoltat spută de bună calitate.

Utilizarea PCR a îmbunătăţit diagnosticul etiologic al pneumoniilor virale şi atipice, remarcându-se frecvenţa relativ crescută a coinfecţiilor bacteriene/virale. Agenţii microbieni atipici Mycoplasma, Chlamydia şi Legionella au fost raportaţi mai rar.

Utilizarea tehnicilor moderne moleculare poate simplifica şi îmbunătăţi, în viitor, procesul de identificare corectă a microorganismelor cauzale ale PC.  

Conflict of interests: The author declares no con­flict of interests.