TEMA EDITIEI

Investigaţii utile medicului de familie pentru monitorizarea pacienţilor cu diabet zaharat

 Useful investigations for the family doctor for monitoring patients with diabetes mellitus

First published: 30 octombrie 2023

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

DOI: 10.26416/Med.155.5.2023.8912

Abstract

In Romania, like anywhere in the world, diabetes mellitus is a health issue, being compared by ex­perts with a pandemic disease. There are many medical spe­cial­ties involved in the diagnosis, monitoring and treat­ment of the complication of this disease, but one of the main par­ti­ci­pants is the family doctor. Why? Because the family doc­tor knows the patient, his family, his living con­di­tions and, also, he can call the pa­­tient for monitoring con­sults as often as necessary. The fa­mi­ly doctor is the first and sometimes the only doctor for a diabetes patient in Ro­ma­nia. This is why it is very im­por­tant to understand what we can do, as family doctors, for our patients, and how to do the correct follow-up. The pro­per follow-up of a patient with dia­be­tes has many benefits, such as an increased life-ex­pec­tancy for the pa­tient, a decrease in the impact for the health system, and a bet­ter quality of life. The family doctor has at his disposal a num­ber of investigations supported by the national health in­su­rance system but, also, there are other in­ves­ti­ga­tions avai­la­ble for the diagnosis, monitoring and pre­ven­tion of dia­be­tes mellitus complications.
 

Keywords
diabetes mellitus, investigations, monitoring, family doctor

Rezumat

Diabetul zaharat este în România, ca în toată lumea, o problemă de sănătate publică, fiind comparat de experţi cu o pandemie. În diagnosticul, monitorizarea şi tratamentul complicaţiilor acestei boli sunt implicate mai multe specialităţi medicale, însă unul dintre principalii pioni este medicul de familie. De ce? Pentru că el cunoaşte pacientul, familia acestuia, condiţiile de viaţă şi muncă şi îl poate monitoriza cât de des este nevoie. Medicul de familie este primul şi câteodată singurul medic care urmăreşte un pacient cu diabet zaharat în România. De aceea, este important să înţelegem ce putem face pentru pacienţii noştri şi cum să îi monitorizăm adecvat. Monitorizarea corectă a unui pacient cu diabet face ca speranţa de viaţă a acestuia să crească, impactul asupra sistemului de sănătate să fie diminuat, iar calitatea vieţii pacientului să fie mai bună. Medicul de familie are la dispoziţie o serie de investigaţii decontate de sistemul de asigurări de sănătate, dar există şi alte investigaţii disponibile pentru monitorizarea diabetului, prevenirea complicaţiilor bolii, precum şi investigaţii care ne pot ajuta în situaţii deosebite.
 

Metabolismul glucidelor cuprinde totalitatea reacţii­lor biochimice de catabolism şi anabolism ale acestora, reglate prin mecanisme proprii sau de control. Alterarea metabolismului glucidic poate să apară prin deficit de substrat, de stocare, dar mai ales prin modificarea concentraţiei şi/sau acţiunii hormonilor implicaţi în reglare (cum ar fi scăderea concentraţiei şi/sau alterarea acţiunii insulinei)(1).

Diabetul zaharat (DZ) este un sindrom eterogen, caracterizat prin hiperglicemie cronică (bazală şi/sau postprandială), care se poate asocia cu modificări ale metabolismului lipidic, proteic, hidroelectrolitic, respectiv energetic(1).

Diabetul zaharat în cifre

Diabetul zaharat este o boală despre care se discută din ce în ce mai mult ca fiind „pandemică”, chiar dacă nu este o boală infectocontagioasă. Predicţiile legate de răspândirea DZ în lume sunt similare în diferitele studii efectuate în ultima perioadă, iar acest lucru atrage un semnal de alarmă asupra acestei boli, mult ignorată în ultimele decenii.

Se spune de foarte mult timp că medicii de familie sunt primul nivel de apărare al sistemului sanitar, dar este mult mai important că sunt cei care au primul contact cu pacientul, şi nu doar contact, ci şi o legătură de lungă durată cu starea de sănătate a acestuia, precum şi a familiei şi comunităţii în care locuieşte şi munceşte pacientul.

Implicarea medicilor de familie în încercarea de stopare sau măcar de încetinire a acestei pandemii este esenţială.

De ce spunem că DZ va fi o pandemie? Pentru că, dacă în 2021 erau, la nivel mondial, aproximativ 537 de milioane de pacienţi cunoscuţi cu DZ, estimările sunt că în 2030 vom avea 643 de milioane de pacienţi cu DZ, iar în 2045, aproximativ 783 de milioane de pacienţi cu DZ. Aceasta ar reprezenta o creştere cu 46% în doar 24 de ani. Această creştere trebuie luată în considerare ca impact asupra sistemelor de sănătate atât din punctul de vedere al resurselor financiare pe care le presupun tratamentul şi monitorizarea acestor pacienţi, cât şi al impactului asupra resurselor umane, iar aici ne referim la resursele umane din domeniul sanitar, precum şi la cele de pe piaţa forţelor de muncă.

Prevalenţa DZ se consideră că va creşte de la 10,2% în 2021 la 12,2% în 2045.

Mai înfricoşător este faptul că pentru fiecare pacient nou diagnosticat cu DZ mai există încă un pacient nediagnosticat din diferite motive (lipsa accesului la serviciile medicale, venituri insuficiente, lipsa educaţiei sanitare etc.).

Aproximativ 90% din cei nediagnosticaţi cu DZ se consideră că provin din ţări cu economii slab sau mediu dezvoltate, din cauza lipsei de programe centralizate de supraveghere a bolilor şi de monitorizare a stării de sănătate a populaţiei.

Aproximativ 1,2 milioane de copii şi adolescenţi sunt diagnosticaţi cu DZ, iar dintre aceştia, 54% au sub 15 ani.

Dacă incidenţa DZ a fost raportată ca stabilă în peste 70% din ţările dezvoltate în perioada 2006-2017, după 2010, 80% din acestea au raportat o scădere sau măcar o constanţă a acestor rapoarte. De aici putem trage concluzia că mai există o speranţă în lupta cu această pandemie.

Figura 1. IDF Diabetes Atlas 2021 – ediţia a 10-a
Figura 1. IDF Diabetes Atlas 2021 – ediţia a 10-a

Complicaţiile DZ şi povara pe care o reprezintă această boală

Diabetul zaharat poate determina complicaţii la nivelul tuturor sistemelor organismului, din cauza mecanismelor sale complexe de acţiune şi a distrugerilor importante celulare posibile. Complicaţiile DZ pot fi microvasculare şi macrovasculare, acute sau cronice.

Amintim aici oftalmopatia diabetică, nefropatia diabetică, neuropatia diabetică, cardiopatia diabetică, infecţiile, infarctul miocardic acut sau accidentul vascular, deformări ale piciorului etc.

Medicul de familie are un rol important în monitorizarea diabetului, precum şi a complicaţiilor acestuia, prin controlul glicemiei, iar pacienţii, pe lângă indicaţiile dietetice, trebuie sfătuiţi să facă exerciţii fizice şi să aibă un somn de calitate, alături de evitarea stresului.

Este important pentru noi, ca medici de familie, să cu­noaştem această boală, atât prin prisma impactului pe care îl are asupra societăţii, cât şi asupra pacientului şi fa­mi­liei acestuia. Diabetul poate determina modificări la nivelul organismului uman încă înainte de depistare, cum este cazul neuropatiei diabetice, de exemplu; de aceea, trebuie să privim cu foarte mare atenţie inclusiv modificările din statusul de prediabet, iar evaluarea la descoperirea unui diabet zaharat trebuie făcută cu mare atenţie, fără a presupune că este o boală la debut, fără complicaţii.

Povara acestei boli este dată de multiplele complicaţii posibile, la nivelul tuturor organelor şi sistemelor, precum şi a paletei mari de afecţiuni de sine stătătoare cu care se asociază de cele mai multe ori. Majoritatea pacienţilor cu DZ, mai ales de tipul 2, asociază obezitate, dislipidemie, probleme cardiovasculare etc., iar aceste asocieri cresc riscul pentru pacient atât din punctul de vedere al morbidităţii, cât şi al mortalităţii.

Cum poate face medicul de familie screening pentru DZ?

Medicul de familie poate face screening pentru DZ, în prezent, în România, fiind decontată evaluarea anumitor pacienţi cu factori de risc pentru diabet zaharat, dar nu ar trebui să ne limităm la ce decontează CAS şi să încercăm să facem screeningul tuturor pacienţilor cu acest risc.

Se pot utiliza criteriile ADA în acest sens (tabelul 1).

Tabelul 1 Criteriile ADA de testare a adulţilor asimptomatici(6,11)
Tabelul 1 Criteriile ADA de testare a adulţilor asimptomatici(6,11)

O parte importantă a unui praxis de medicină de familie o reprezintă femeile însărcinate şi ar trebui să acordăm atenţie şi acestui segment de populaţie. Se poate face screening şi în aceste cazuri; avem aici şi suportul medicilor ginecologi, care au introdus de rutină testarea gravidelor pentru DZG (diabet gestaţional) – tabelul 2.

Tabelul 2 Screeningul şi diagnosticul DZG(6,10)
Tabelul 2 Screeningul şi diagnosticul DZG(6,10)

Un instrument util medicului de familie în screeningul DZ şi prediabetului este utilizarea indicelui HOMA. Această investigaţie nu este o indicaţie din ghid, nu este decontată în România de CAS, dar este uşor de utilizat şi, din observaţiile autorului, poate fi motivantă pentru pacient.

Indicele HOMA

Indicele HOMA ne arată rezistivitatea la insulină, fiind de fapt un răspuns incomplet sau suboptimal al ţesuturilor din periferie la acţiunea insulinei. Este în strânsă legătură cu gradul de obezitate al pacientului şi poate avea cauze ereditare sau dobândite, fiind legată de activitatea receptorului pentru insulină.

Indicele HOMA are la bază conceptul că, în condiţii bazale, relaţia dintre glucoză şi insulină reflectă echilibrul dintre producţia hepatică de glucoză şi secreţia de insulină a celulelor b pancreatice, echilibru care este menţinut printr-o buclă de feedback între ficat şi celulele b. În momentul în care apare un dezechilibru, hiperglicemia à jeun este un amestec de deficit de funcţie a celulelor b şi rezistenţă la insulină. Această rezistenţă o putem cuantifica prin indicele HOMA, el fiind variabil cu statusul metabolic al pacientului şi, din acest motiv, se poate observa evoluţia rezistenţei la insulină, în urma regimului alimentar şi a programului de exerciţii fizice (deci modificarea stilului de viaţă) pe care îl urmează pacientul.

Ca formule de calcul matematic avem: HOMA-IR = (insulinemie bazală [mU/L] x glicemie bazală [mmol/L])/22,5, iar în cazul în care glicemia bazală este exprimată în mg/dL, numitorul se modifică, de la 22,5 la 405.

HOMA %beta = (20 x insulinemie bazală [mU/L])/(glicemie bazală [mmol/L] - 3,5)

În afară de predicţia riscului de dezvoltare a DZ, persoanele cu indice HOMA crescut au şi un risc mai mare de a suferi un accident vascular cerebral la cei nediagnosticaţi cu DZ(16), iar un alt studiu a arătat că se poate utiliza indicele HOMA pentru screeningul intoleranţei la glucoză la femeile cu sindrom de ovare polichistice(17).

Avantajele utilizării indicelui HOMA sunt un cost relativ uşor de suportat de pacient, cu posibilitatea monitorizării în dinamică şi a corelării cu statusul metabolic al pacientului, iar pentru pacient poate fi un factor motivant (câteodată, pacientul nu obţine o scădere ponderală pe care şi-o doreşte prin schimbarea stilului de viaţă, dar, prin această monitorizare, îi putem demonstra că modificările stilului de viaţă funcţionează).

Indicaţiile de recomandare a indicelui HOMA sunt:

  • evaluarea pacienţilor cu BMI >28 kg/m2;

  • orice suspiciune de rezistenţă la insulină (cum ar fi DZ de tip 2, prediabet, sindrom metabolic);

  • sindrom de ovare polichistice(18).

Diagnosticul DZ

Diagnosticul DZ este simplu de realizat şi se utilizează criteriile ADA, acceptate drept criterii de diagnostic şi în România, conform ghidurilor în vigoare – tabelul 3.

Tabelul 3 Criteriile ADA de diagnostic pentru DZ(6)
Tabelul 3 Criteriile ADA de diagnostic pentru DZ(6)
Tabelul 4 Diferenţe între HbA1c şi fructozamină
Tabelul 4 Diferenţe între HbA1c şi fructozamină

Acestea sunt criteriile de diagnostic şi screening acceptate la nivel mondial, dar există şi alte investigaţii pe care le putem folosi la nevoie pentru pacienţii cu DZ. Fructozamina este una dintre ele.

Fructozamina

Fructozamina serică este o investigaţie de laborator ce măsoară glicarea nonenzimatică a proteinelor circulante (incluzând albumina, globulinele şi lipoproteinele).

Fructozamina serică nu poate fi folosită ca test de screening pentru DZ, deoarece nivelurile acesteia la pacienţii cu DZ cu control bun glicemic sunt similare cu cele ale persoanelor care nu au DZ. Nivelul de fructozamină serică, similar cu nivelul HBA1c, evaluează controlul glicemiilor pe termen lung la pacienţii cu DZ, comparativ cu nivelul glicemiei, care ne poate furniza date doar despre momentul recoltării.

Nivelul fructozaminei serice reflectă variaţiile glicemice, iar acestea, la rândul lor, pot fi asociate cu activarea proteinelor proinflamatorii, precum şi cu stresul oxidativ excesiv, astfel pare a avea implicaţii în anumite situaţii, mai ales de natură chirurgicală(12,13).

Fructozamina depinde de nivelul albuminei serice, valoarea normală fiind de 200-285 µmol/L, când nivelul albuminei serice este de 5 g/dL.

Hemoglobina glicozilată

Este utilizată pe scară largă pentru diagnosticul, screeningul şi monitorizarea DZ. Reflectă controlul glicemic al pacientului diabetic şi este corelată cu evoluţia bolii, precum şi cu apariţia complicaţiilor.

Avem mai multe instrumente ce pot fi utile medicului de familie în monitorizarea DZ, instrumente care folosesc hemoglobina glicozilată ca bază de calcul. Pentru a converti HbA1c în media glicemiilor (măsurată în mg/dl) se poate utiliza formula (28,7*HbA1c)-46,7.

HbA1c = 0,017 x nivel fructozamină (în µmol/L) +1,61.

Ţinta terapeutică pentru pacienţii diabetici (excepţie fac femeile însărcinate) este sub 7%. O ţintă terapeutică sub 6,5% este realistă doar pentru pacienţii care nu au risc de hipoglicemii (DZ nou descoperit, DZ controlat exclusiv prin dietă şi exerciţii). O ţintă terapeutică sub 8% ar trebui luată în considerare la pacienţii vârstnici, la cei cu speranţă de viaţă scăzută şi la pacienţii care fac des episoade severe de hipoglicemie.

Hemoglobina glicozilată poate fi influenţată de anumiţi factori (afecţiuni, medicamente) şi poate deveni, în aceste situaţii, o analiză pe care nu ne putem baza.

Tabelul 5 Condiţii ce pot influenţa HbA1c
Tabelul 5 Condiţii ce pot influenţa HbA1c

Când putem folosi fructozamina în practica medicului de familie?

Testarea fructozaminei serice este recomandată în următoarele circumstanţe:

  • Monitorizarea controlului glicemic ca efect al modificării schemei de medicaţie, a dietei sau a programului de exerciţii fizice.

  • Când este necesară o fereastră de timp mai mică pentru evaluarea controlului glicemic, ca de exemplu cazul unei paciente diabetice care a rămas însărcinată recent.

  • Când nu ne putem baza pe evaluarea HbA1c.

Şi fructozamina este influenţată de anumite condiţii, şi anume afecţiuni hepatice (de exemplu, ciroza), sindrom nefrotic, afecţiuni tiroidiene, paraproteinemie, administrarea de vitamina C – ar trebui oprită administrarea acesteia cu cel puţin 24 de ore înainte de testare.

Studii ce vin în sprijinul utilizării fructozaminei

Studiul lui Mendes et al. (studiu prospectiv din 2016-2017, la 85 de gravide cu sarcină unică şi diabet zaharat, urmărite în centrul de referinţă din Portugalia): în cazul pacientelor diabetice însărcinate, complicaţiile neonatale, precum şi bolile respiratorii ale bebeluşului au risc mai mare de apariţie în prezenţa nivelurilor crescute de fructozamină şi HbA1c, iar fructozamina pare un evaluator mai bun decât HbA1c(20).

În studiul lui Connor et al. (studiu publicat în 2019, cu 399 de paciente înrolate) au fost evaluate femei caucaziene hispanice şi nonhispanice cu cancer de sân. Riscul de deces a fost semnificativ mai mare (de patru ori) la femeile cu DZ şi niveluri crescute ale fructozaminei. Probabilitatea de deces legat de orice altă afecţiune a fost de două ori mai mare la femeile cu niveluri crescute de fructozamină(19).

În studiul lui Shohat et al. (studiu publicat în 2021, cu 1212 pacienţi înrolaţi), nivelul fructozaminei a fost un bun indicator de prognostic în cazul artropatiilor de şold/genunchi ce necesită protezare totală. La pacienţii cu niveluri >293 µmol/L, odd ratio ajustată pentru infecţii periprostetice a fost 6,37, iar pentru reintervenţii, 2,68, comparativ cu pacienţii cu niveluri normale ale fructozaminei, iar pacienţii cu niveluri crescute ale fructozaminei au avut o rată mai mare a mortalităţii (3,7% comparativ cu 0,6% pentru pacienţii cu niveluri normale); toate aceste rezultate corelate au întărit ipoteza că fructozamina este un bun indicator de prognostic(11).

În studiul lui Mittman et al. (studiu prospectiv pe trei ani, publicat în 2010) au fost evaluaţi 100 de pacienţi cu DZ hemodializaţi, 73% fiind afro-americani. Fructozamina a fost corelată cu fidelitate mai mare cu nivelurile glicemice, mai ales când glicemia a fost sub 150 mg/dl. Fructozamina a fost un predictor mai bun al morbidităţii (luând ca puncte de reper rata infecţiilor şi rata spitalizărilor)(14).

Concluzii

Hemoglobina glicozilată este investigaţia de elecţie utilizată în diagnosticul şi screeningul DZ şi în monitorizarea controlului glicemic al pacienţilor cu diabet.

Există însă situaţii particulare în care utilizarea HbA1c nu este recomandată din cauza interferenţelor cu utilizarea anumitor medicamente sau a unor afecţiuni asociate ale pacientului. În aceste cazuri, precum şi în situaţia în care dorim monitorizarea pe termen mai scurt, putem folosi fructozamina.

Un alt instrument util medicului de familie este indicele HOMA pentru evaluarea rezistenţei la insulină, mai ales în prediabet, asocierea DZ – obezitate, precum şi la pacientele cunoscute cu sindrom de ovare polichistice.

 

Conflict de interese: niciunul declarat.

Suport financiar: niciunul declarat.

Acest articol este accesibil online, fără taxă, fiind publicat sub licenţa CC-BY.

Bibliografie

  1. Ordinul nr. 2.128 din 13 octombrie 2021 privind aprobarea Ghidului de management al diabetului zaharat. Monitorul oficial, nr. 997 bis din 19 octombrie 2021.

  2. Bart J, Staros EB. Fructosamina. Medscape. Sep 7, 2021.

  3. Mittman N, Desiraju B, Fazil I, Kapupara H, Chattopadhyay J, Jani CM, Avram MM. Serum fructosamine versus glycosylated hemoglobin as an index of glycemic control, hospitalization, and infection in diabetic hemodialysis patients. Kidney Int. 2010;78(Suppl 117):S41–S45.

  4. Vivek P. HbA1c below the reportable range. Lab Med. 2022;53(2):e44-e47.

  5. Nathan DM, McGee P, Steffes MW, Lachin JM. Relationship of glycated albumin to blood glucose and HbA1c values and to retinopathy, nephopathy and cardiovascula outcomes in the DCCT/EDIC study. Diabetes. 2014;63(1):282-290.

  6. Selvin E, Rawlings AM, Lutsey PL, et al. Fructosamine and Glycated Albumin and the Risk of Cardiovascular Outcomes and Death. Circulation. 2015;132(4):269-277.

  7. Busko M. Blood Sugar Control in Diabetes is Getting Worse, Time to Wake Up! Medscape. June 9, 2021.

  8. Horowits GL, Devaraj S. Hemoglobin A1c Testing. Medscape. Oct. 4, 2021.

  9. Shohat N, Tarabichi M, Tan TL, et al. 2019 John Insall Award: Fructosamine is a better glycaemic marker compared with glycated haemoglobin (HbA1C) in predicting adverse outcomes following total knee arthroplasty: a prospective multicentre study. Bone Joint J. 2019;101-B(7_Supple_C):3-9.

  10. Nansseu JRN, Fokom-Domgue J, Noubiap JJN, et al. Fructosamine measurement for diabetes mellitus diagnosis and monitoring: a systematic review and meta-analysis protocol. BMJ Open. 2015;5:e007689.

  11. Shohat N, Goswami K, Breckenridge L, et al. Fructosamine is a valuable marker for glycemic control and predicting adverse outcomes following total hip arthroplasty: a prospective multi-institutional investigation [published correction appears in Sci Rep. 2021 Aug 2;11(1):16026]. Sci Rep. 2021;11(1):2227.

  12. Gounden V, Ngu M, Anastasopoulou C, Jialal I. Fructosamine. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; August 14, 2023.

  13. Gounden V, Ngu M, Anastasopoulou C, Jilalal I. Fructosamine. NCBI Bookshelf. January 2023.

  14. Mittman N, Desiraju B, Fazil I, et al. Serum fructosamine versus glycosylated hemoglobin as an index of glycemic control, hospitalization, and infection in diabetic hemodialysis patients. Kidney Int Suppl. 2010;(117):S41-S45.

  15. Ford RB, Mazzaferro EM, Mossine VV, Mawhinney TP. Laboratory Diagnosis and Test Protocols. In: Horton D (Editor). Advances in Carbohydrate Chemistry and Biochemistry. Elsevier, 2010.

  16. Rundek T, Gardener H, Xu Q, et al. Insulin resistance and risk of ischemic stroke among nondiabetic individuals from the northern Manhattan study. Arch Neurol. 2010;67(10):1195-200.

  17. Wongwananuruk T, Rattanachaiyanont M, Leerasiri P, et al. The Usefulness of Homeostatic Measurement Assessment-Insulin Resistance (HOMA-IR) for Detection of Glucose Intolerance in Thai Women of Reproductive Age with Polycystic Ovary Syndrome. Int J Endocrinol. 2012;2012:571035.

  18. Beineke M. Marker for the diagnosis of insulin resistance. Bioscientia. https://www.bioscientia.info/en/files/2011/10/Marker-for-the-diagnosis-of-an-insulin-resistance.pdf

  19. Connor AE, Visvanathan K, Boone SD, Rifai N, Baumgartner KB, Baumgartner RN. Fructosamine and diabetes as predictors of mortality among Hispanic and non-Hispanic white breast cancer survivors. NPJ Breast Cancer. 2019;5:3.

  20. Mendes N, Alves M, Andrade R, Ribeiro RT, Papoila AL, Serrano F. J Obstet Gynaecol. 2019;39(6):768-773.

Articole din ediţiile anterioare

INTERDISCIPLINARE | Ediţia 6 / 2016

Fibrilaţia atrială - rigorile ghidurilor din perspectiva medicului de familie

Ileana Brânză

Prevalența în ţările dezvoltate este de aproximativ 1,5-2% din populaţia generală (FiA afectează peste 4,5 milioane de europeni, iar în 2050 număru...

08 martie 2016
SUPLIMENT UROLOGIE | Ediţia 1 / 2016

Infecţia tractului urinar la copil

Liliana Barbacariu

Infecţia tractului urinar (ITU) la vârsta pediatrică reprezintă o patologie importantă atât ca frecvență, ocupând locul al treilea în cadrul infecț...

03 ianuarie 2016
CERCETARE CLINICĂ | Ediţia 3 123 / 2018

Evoluţia purpurelor trombocitopenice autoimune la copil

Anca Daniela Pînzaru, Adriana Apostol

Purpura trombocitopenică autoimună este una dintre cele mai frecvente afecţiuni hemoragice din perioada copilăriei. În intervalul ianuarie 2015 − i...

26 mai 2018
SUPLIMENT - DIABET | Ediţia 3 123 / 2018

Corelaţii între diabetul zaharat şi tulburările de dinamică sexuală

Remus Şipoş

Tulburările de dinamică sexuală masculine sunt asociate cu o serie de factori de risc cardiovascular, cum ar fi hipertensiunea arterială, dislipide...

26 mai 2018