Osteodistrofia renală – update

Introducere

Factorii principali responsabili de dezvoltarea osteodistrofiei renale sunt reprezentaţi de disfuncţia renală din boala renală cronică (BRC) avansată, care în ultimă instanţă, prin dereglarea mai multor etape ale metabolismului fosfo-calcic, determină reducerea excreţiei fosfatului seric şi a hidroxilării calcidolului (25-hidroxivitamina D3) la calcitriol (1,25-dixidroxivitamina D3)⁽¹⁾.

Manifestările clinice ale osteodistrofiei renale pot lipsi, însă la anumiţi pacienţi pot cauza durere osoasă, artralgii, slăbiciune musculară, iar în formele mai avansate de BRC pot determina fracturi şi deformări osoase. Manifestările extrascheletale afectează sistemul cardiovascular, determinând avansarea aterosclerozei calcifiante⁽¹⁾. Ţesutul subcutanat poate fi, de asemenea, afectat, calcificările subcutanate fiind întâlnite la aceşti pacienţi.

Patomecanism

Boala renală cronică este caracterizată prin scleroză glomerulară şi tubulară, cu o reducere consecutivă a filtrării glomerulare. Aceste modificări se asociază cu urmări importante pentru homeostazia calciului şi fosfatului: filtrare glomerulară redusă a fosfatului şi reducerea receptorilor hormonali tubulari responsabili de clereance-ul fosfatului; reducerea masei renale scade sinteza 1a-hidroxilazei renale, enzimă responsabilă de producţia calcitriolului, având drept consecinţă imposibilitatea creşterii nivelului de vitamină D activă.

Tulburările metabolismului fosfo-calcic din BRC nu sunt doar rezultatul unei excreţii urinare reduse, ci şi al anomaliilor asociate metabolismul vitaminei D şi secreţiei de parathormon.

Parathormonul seric are un rol în excreţia fosfatului de la nivelul tubilor proximali renali, însă această excreţie nu este în totalitate controlată de acest hormon, o contribuţie importantă având-o şi factorul de creştere al fibroblastului 23, precum şi calcitriolul⁽²⁾.

Factorul de creştere al fibroblastului 23 (FGF23) este un peptid seric sintetizat în principal la nivelul osteocitelor. Pentru a-şi desfăşura activitatea, necesită prezenţa unei proteine transmembranare, denumită Klotho, cu ajutorul căreia se leagă de receptorii pentru FGF (FGFR) de la nivelul organelor-ţintă, precum rinichii şi glandele paratiroide⁽³⁾.

În condiţiile scăderii funcţiei renale din BRC, FGF23 este responsabil de reducerea fosfatului seric printr-o gamă largă de mecanisme. Aşadar, această funcţie este îndeplinită prin: 1. promovarea fosfaturiei, reducând reabsorbţia fosfatului de la nivelul tubilor renali proximali din cauza inhibării cotransportorilor sodiu-fosfat⁽⁴⁾; 2. inhibarea activităţii cotransportorilor sodiu-fosfat de la nivel intestinal⁽⁵⁾; 3. reducerea nivelului de vitamină D activă prin scăderea activităţii 1a-hidroxilazei renale şi, în consecinţă, reducerea conversiei calcidiolului în calcitriol⁽⁶⁾; 4. creşterea activităţii enzimei 24-hidroxilază renală, responsabilă de degradarea moleculei 1,25-dixidroxivitamina D3⁽⁷⁾. Reducerea formei active a vitaminei D (calcitriol) declanşează o serie de evenimente, printre care se numără reducerea absorbţiei intestinale a calciului şi a reabsorbţiei calciului de la nivel renal, soldate cu hipocalcemie uşoară şi hiperparatiroidism secundar⁽⁸⁾.

În stadiile mai puţin avansate ale BRC, nivelul fosfatului seric este menţinut şi printr-o creştere a excreţiei fracţionate a fosfatului, însă, odată cu reducerea ratei filtrării glomerulare sub 20 ml/min, s-au observat depăşirea mecanismelor de adaptare şi creşterea nivelului fosfatului seric⁽⁹⁾. Nivelul seric de FGF23 începe să crească odată cu scăderea RFG sub 70 ml/min⁽¹⁰⁾, în timp ce parathormonul seric şi fosfatul seric rămân încă la valori normale⁽¹¹⁾.

Valorile serice ale calcitriolului încep să scadă la un RFG sub 59 ml/min, cauzele fiind verosimil secundare influenţei FGF23, dar şi creşterii progresive a fosfaţilor serici. Totuşi, hiperfosfatemia din cadrul BRC este observată abia la valori ale RFG sub aproximativ 30 ml/min⁽¹²⁾, acest aspect fiind probabil o consecinţă a efortului FGF23 de a menţine homeostazia fosfatului seric prin mecanismele menţionate. Aşadar, în stadiile incipiente ale BRC, FGF23 poate să reducă nivelul fosfatului seric, sacrificând nivelul seric al 1,25-dixidroxivitaminei D3 şi declanşând ulterior un hiperparatiroridism secundar⁽⁴⁾. Hipocalcemia dezvoltată din cauza reducerii calcitriolului, precum şi hiperfosfatemia secundară BRC contribuie la creşterea excesivă a secreţiei de parathormon în acest context⁽¹³⁾.

În condiţii fiziologice, glandele paratiroide prezintă receptori sensibili la nivelul calciului seric, stimulând producţia şi secreţia de parathormon în prezenţa hipocalcemiei. Hiperfosfatemia şi concentraţiile reduse de calcitriol declanşează, de asemenea, secreţia crescută de parathormon, în timp ce hipercalcemia şi concentraţiile crescute de calcitriol şi FGF23 scad sinteza parathormonului. În condiţiile BRC, se observă o reducere a expresiei şi a sensibilităţii receptorilor pentru calcitriol şi calciu seric de la nivelul glandelor paratiroide. De asemenea, se observă hiperplazia paratiroidiană atât sub influenţa directă a hiperfosfatemiei, cât şi prin lipsa unui feed-back negativ al hipercalcemiei, din cauza desensibilizării receptorilor paratiroidieni⁽¹²⁾.

Aşadar, în cadrul osteodistrofiei renale se observă un hiperparatiroidism mai important decât în alte condiţii cu nivel comparativ al hipocalcemiei serice, din pricina multitudinii factorilor determinaţi.

Importanţa axei FGF23-Klotho este recent recunoscută, studiile clinice evidenţiind o reducere a nivelului seric de Klotho şi o creştere a nivelului seric de FGF23 încă din fazele incipiente ale bolii renale cronice⁽¹³⁾. La pacienţii dializaţi, la care s-au identificat valori crescute ale FGF23, în contextul valorilor crescute ale parathormonului şi fosfatului seric, s-a concluzionat că lipsa eficienţei FGF23 în a reduce hiperfosfatemia a fost o consecinţă a deficitului de Klotho înregistrat⁽¹⁴⁾.

Excreţia fracţionată a calciului la pacienţii cu BRC rămâne constantă, în condiţiile în care RFG nu scade sub 25 ml/min⁽¹⁵⁾. Hiperparatiroidismul secundar contribuie la acest aspect, în unele situaţii determinând şi o hipocalciurie⁽¹⁶⁾.

Diagnostic pozitiv

Clasificarea osteodistrofiei renale s-a bazat pe modificările observate cu ocazia histomorfometriei osoase cu dublă fixare de tetraciclină. Histomorfometria este una dintre metodele standard pentru studierea activităţii diferitelor tipuri de celule, în condiţii normale, precum şi patologice. Aşadar, această metodă oferă într-o oarecare măsură posibilitatea evaluării activităţii osteoblastului şi osteoclastului⁽¹⁷⁾, stabilind gradul de extindere a ţesutului osos nemineralizat şi a turnoverului osos. Cu ajutorul acestei metode au fost descrise patru tipuri de osteodistrofie renală: osteopatie fibroasă, osteopatie cu formă mixtă, osteomalacia şi boala adinamică osoasă⁽¹⁸⁾.

Forma mixtă de osteodistrofie renală este cea mai frecventă, majoritatea pacienţilor cu BRC prezentând deficit de un anumit grad al mineralizării osoase. Osteomalacia este caracterizată de un nivel crescut de os nemineralizat drept consecinţă a supraîncărcării cu aluminiu şi de depunerea la nivel osos a aluminiului. Este rar întâlnită în momentul de faţă, deoarece chelatorii de fosfat pe bază de aluminiu, principalii responsabili pentru această formă, sunt extrem de rar utilizaţi în context terapeutic. Osteopatia fibroasă este caracterizată de un turnover osos crescut, iar boala adinamică osoasă, de un turnover osos scăzut în lipsa unui defect de mineralizare⁽¹⁸⁾. Boala adinamică osoasă apare în urma tratamentului îndelungat cu vitamină D în doze mari şi la utilizarea chelatorilor de fosfat care conţin calciu, cu supresia secundară excesivă a parathormonului la pacienţii cu BRC avansată⁽¹⁹⁾. Niveluri scăzute de parathormon, hipercalcemia şi calcificări extrascheletale pot fi identificate în această situaţie, deoarece este redusă capacitatea osoasă de a fixa calciul.

Desigur, metoda histomorfometriei osoase are o accesibilitate limitată, fiind şi extrem de incomodă pentru pacient. Ţinând cont de acest aspect şi recunoscând ne­voia utilizării unor markeri fiabili şi accesibili pentru turnoverul osos, ghidurile „Boala renală: îmbunătăţirea rezultatelor globale“ (KDIGO) au recomandat utilizarea ca markeri ai turnoverului osos a parathormonului seric în combinaţie cu fosfataza alcalină totală sau specifică osoasă⁽²⁰⁾. Eficienţa determinării valorilor serice ale calcitriolului şi a FGF23 în evaluarea turnoverului osos nu a putut fi stabilită din cauza numărului limitat de probe serice oferite de studiile clinice⁽¹³⁾.

Aşadar, parathormonul este recunoscut drept un marker esenţial pentru monitorizarea activităţii osteodistrofiei renale, în condiţiile în care se efectuează determinări repetate. În rândul pacienţilor cu BRC dializaţi, care au suferit o paratiroidectomie, se observă o reducere a fracturilor cu aproximativ 32%⁽²¹⁾, aspect care vine în susţinerea importanţei parathormonului pentru evaluarea activităţii bolii. În anumite situaţii, valorile serice ale parathormonului la pacienţii cu osteodistrofie renală sunt neconcludente. Ghidurile revizuite (KDIGO, 2017) pentru diagnosticul, evaluarea, prevenţia şi tratamentul afecţiunilor mineral-osoase din boala renală cronică  recomandă pentru această categorie de pacienţi luarea în considerare a evaluării histomorfometriei osoase⁽²²⁾. De asemenea, biopsia osoasă în scopul efectuării histomorfometriei este recomandată a fi luată în considerare şi înaintea iniţierii terapiei antiresorbtive la pacienţii cu BRC în stadiile G3a-G5D, cu mineralizare osoasă scăzută şi/sau fracturi de fragilitate şi cu modificări serice su­ge­sti­ve pentru osteodistrofie renală⁽²²⁾.

Fosfataza alcalină totală serică este de mult timp recunoscută drept un marker al formării şi mineralizării osteoidelor. Deşi fosfataza alcalină osoasă are o specificitate mai mare pentru formarea osoasă, există totuşi o corelaţie bună între fosfataza alcalină totală serică şi fosfataza alcalină specifică osoasă⁽²³⁾.

Determinarea mineralizării osoase cu ajutorul absorbţiometriei duale cu raze X, în scopul stabilirii oportunităţii intervenţiei terapeutice, este considerată rezonabilă la pacienţii cu afectarea metabolismului fos­fo-calcic secundară BRC⁽²²⁾.

Tratament

Scopul principal al terapiei din osteodistrofia renală este reprezentat de prevenţia consecinţelor hiperparatiroidismului secundar. Până în momentul de faţă nu a fost identificat un nivel optim al parathormonului seric pentru pacienţii cu BRC în stadiile G3a-G5. Aşadar, se recomandă tratarea hiperparatiroidismului secundar în urma determinărilor în dinamică ale valorilor serice ale acestui hormon, întrucât o singură valoare crescută poate reprezenta un răspuns compensator la hiperfosfatemie şi la creşterea rezistenţei osoase la acţiunea parathormonului^(22,24). Utilizarea calcitriolului şi a altor analogi de vitamina D, în scopul stopării dezvoltării hiperparatiroidismului secundar, este descurajată la pacienţii cu BRC predializă, nefiind identificat niciun beneficiu clinic în stadiile G3a-G5⁽²⁵⁾. Pentru pacienţii cu BRC stadiul G5 care necesită reducerea nivelului de parathormon seric se poate apela la calcimimetice, calcitriol, analogi de vitamină D sau la paratiroidectomie, în condiţiile lipsei de răspuns la tratamentul medicamentos⁽²⁴⁾. Cinacalcet este un calcimimetic care controlează eliberarea parathormonului prin creşterea sensibilităţii receptorului pentru calciu faţă de ionii de calciu extracelulari⁽²⁶⁾, având drept efect advers hipocalcemia şi necesitând monitorizarea periodică a calciului seric.

Prevenirea hiperfosfatemiei include restricţia dietetică a fosfatului, utilizarea agenţilor chelatori ai fosfatului şi dializa pentru pacienţii cu BRC în stadiul G5⁽¹³⁾.

Eficienţa tratamentului cu bisfosfonaţi pentru pa­cien­ţii cu BRC avansată şi osteodistrofie renală cu turn­over osos crescut este în continuare în cercetare, majori­tatea studiilor cu loturi mari de subiecţi excluzând pacienţii cu BRC avansată.

Deşi în momentul de faţă datele din literatura de specialitate prezintă un beneficiu în privinţa mineralizării osoase în urma utilizării anumitor bisfosfonaţi⁽²⁷⁾, nu există deocamdată recomandări clare în această privinţă. În condiţiile în care se ia în considere această conduită terapeutică la pacienţii cu BRC în stadiile G31-G5D, este încurajată efectuarea unei biopsii osoase înaintea administrării terapiei antiresorbtive⁽²²⁾.   n

Conflict of interests: The authors declare no conflict of interests.