Introducere
Boala Kawasaki este o vasculită sistemică ce afectează în principal vasele de calibru mediu şi mic(1). În general, este o boală autolimitată, dar complicaţiile coronariene care apar la 25% din pacienţii netrataţi corect fac ca boala Kawasaki să fie a doua cauză de deces de cauză cardiovasculară dobândită la copiii din ţările dezvoltate(2).
Istoric
Prima descriere a bolii Kawasaki a fost făcută în anul 1961 în Japonia de medicul Tomisaku Kawasaki la un pacient în vârstă de 4 ani cu febră înaltă, cu durata de peste 14 zile, care asocia conjunctivită bilaterală, buze uscate şi crăpate şi limbă zmeurie. Pacientul a prezentat în evoluţie adenopatie laterocervicală unilaterală, eritem palmar şi plantar, ulterior o erupţie generalizată şi, în final, la două săptămâni de la debutul bolii, descuamări ale extremităţilor(3).
Până în anul 1967, dr. Kawasaki a mai înregistrat 50 de cazuri similare şi a publicat aceste observaţii în Jurnalul Japonez de Imunologie, referindu-se la boală ca fiind un „sindrom febril acut mucocutanat cu adenopatie”.
Din anul 1970, cercetările dr. Kawasaki au fost finanţate, astfel că descoperitorul bolii a formulat criteriile clinice de diagnostic valabile şi azi. Ulterior, cunoştinţele despre boală s-au răspândit. În ţările din Asia, diagnosticul de boală Kawasaki este unul evocat cu prioritate în faţa unui copil cu sindrom febril care durează de câteva zile. În Europa, uneori, acest diagnostic de suspiciune este neglijat în primă instanţă, deoarece unii practicieni au rămas cu ideea că e vorba de o boală exotică, rară.
Până când criteriile clinice de boală Kawasaki au intrat în uz şi în Occident, cazurile care se pliau pe acest diagnostic fuseseră interpretate şi înregistrate cu alte diagnostice.
Epidemiologie
Datele epidemiologice diferă semnificativ în funcţie de zona geografică. În Japonia, prevalenţa în anul 2012 era de 264,8 la 100000 de copii cu vârsta sub 5 ani(4).
Componenta etnică (genetică) este sugerată de datele epidemiologice din Hawaii, unde cifrele referitoare la boala Kawasaki diferă net în funcţie de rasa pacienţilor: la copiii de origine japoneză, incidenţa bolii Kawasaki este de 210,5 la 100.000 de copii cu vârsta sub 5 ani, pe când la populaţia infantilă cu vârsta sub 5 ani de rasă albă incidenţa bolii e mult mai mică, de 13,7 la 100000 de copii(5). Tot pentru factorul genetic pledează rata de concordanţă de aproximativ 13% la gemenii identici(6).
În Europa, date recente din Germania arată că incidenţa bolii Kawasaki este de 5-10 cazuri la 100000 de copii(7).
Pe glob, în emisfera nordică, boala Kawasaki are vârfuri sezoniere iarna şi primăvara devreme, cu număr mai mic de cazuri vara şi toamna(8).
Riscul de deces este cel mai mare între zilele 15 şi 45 de la debutul febrei din boala Kawasaki, timp în care se dezvoltă vasculita coronariană, la care se asociază o trombocitoză şi o stare de hipercoagulabilitate. La distanţă, poate surveni, după ani de la episodul de boală Kawasaki, decesul subit prin infarct miocardic(9). În anii ’90, o serie din decesele subite la adulţii tineri au fost atribuite unor leziuni coronariene care corespund unei boli Kawasaki neîncadrate corect ca atare în copilărie(10). Azi, 5% din anevrismele de arteră coronare la adulţii tineri sub 40 de ani sunt atribuite sechelelor bolii Kawasaki(11).
Datele din SUA au arătat că 76% din pacienţii cu boala Kawasaki au vârsta sub 5 ani şi că băieţii sunt mai afectaţi decât fetele, cu o rată de 1,5:1(12). Nu trebuie neglijat faptul că boala poate surveni mai rar şi la copiii cu vârsta de peste 5 ani sau chiar la adulţi.
Etiologie şi fiziopatologie
Deşi a trecut peste jumătate de secol de la prima descriere clinică a maladiei, boala Kawasaki este subiectul multor cercetări care încearcă să îi descifreze mecanismul intim de producere, fără ca vreuna din teorii să fie pe deplin satisfăcătoare.
În patogeneza bolii se consideră că boala Kawasaki se caracterizează în faza acută febrilă printr-o inflamaţie sistemică în toate arterele cu diametrul mediu, la nivel de ficat, plămân, rinichi (nefrită), tract gastrointestinal (hidrops al vezicii biliare, tulburări de tranzit), cord (miocardită, pericardită, valvulită), creier (meningită aseptică, iritabilitate), ganglioni limfatici. Arteriopatia din boala Kawasaki are la bază succesiunea următoarelor fenomene: arterită necrozantă, care evoluează în primele două săptămâni cu infiltrate cu neutrofile, urmată de faza subacută/cronică, caracterizată printr-un infiltrat cu limfocite, plasmocite şi eozinofile, şi faza de proliferare luminală miofibroblastică, ce începe în primele două săptămâni şi poate persista luni sau ani(2).
Factorii infecţioşi pot fi bănuiţi sau demonstraţi uneori, însă mecansimul bolii rămâne un mister. După cum s-a arătat mai sus, factorul genetic este important, dar nu explică prezenţa bolii la toate rasele şi etniile.
Încadrarea bolii Kawasaki este disputată de diferite specialităţi medicale. Specialiştii în boli infecţioase au emis ipoteza că boala e provocată de un agent infecţios necunoscut care afectează arterele coronare. Altă teorie a fost cea conform căreia boala Kawasaki are ca trigger un antigen omolog cu structuri din peretele vascular şi că boala e provocată de răspunsul imun contra acestor antigene. Reumatologii clasifică boala în rândul vasculitelor sistemice, iar imunologii sunt atraşi de ipoteza unui răspuns imun înnăscut aberant şi de aceea consideră că boala s-ar încadra mai bine în categoria bolilor autoinflamatorii. O parte din dificultăţi sunt generate de faptul că biopsia de artere coronare s-a efectuat la majoritatea cazurilor după autopsie, la distanţă de episodul acut şi, deşi afectarea coronarelor este cel mai grav element diagnostic, aceasta e doar una din manifestările bolii Kawasaki şi nu explică tot mecanismul patogenetic(13).
Dintre factorii infecţioşi virali, până la ora actuală au fost incriminate 14 virusuri, însă candidate principale ca factori declanşatori sunt virusul Epstein-Barr, adenovirusul şi un virus cu ARN legat de boala Kawasaki(14).
Adepţii ideii că boala este provocată de un factor infecţios bacterian pornesc de la teoria superantigenului. Superantigenele sunt definite ca un grup de proteine care activează în mod direct aproximativ 20% din limfocitele T periferice. Rezultatul este o hiperproducţie de citokine proinflamatorii, care includ factorul de necroză tumorală alfa (TNF-ɑ). Exemple de efecte ale superantigenului sunt scarlatina provocată de streptococul beta-hemolitic (Streptococcus pyogenes) şi şocul toxic provocat de stafilococul auriu, iar boala Kawasaki are caracteristici clinice comune cu aceste entităţi, de aceea teoria superantigenului este plauzibilă.
Alţi factori infecţioşi incriminaţi în patogeneza bolii Kawasaki sunt: Yersinia pseudotuberculosis, micobacterii, fungi (Candida albicans), însă dovezile nu sunt suficient de convingătoare.
Modelele animale de inducere a vasculitei Kawasaki-like studiază implicarea componentelor imunităţii înnăscute în patogeneza bolii Kawasaki. Sunt în studiu implicarea unor biomolecule ca PAMPs (pathogen-associated molecular patterns) şi MAMPs (microbe-associated molecular patterns) şi polimorfismele genetice ale fracţiunilor complementului în legătură cu vasculita din boala Kawasaki.
Diagnosticul bolii Kawasaki
Diagnosticul se bazează în continuare pe criterii clinice, în ciuda strădaniilor cercetărilor care au încercat găsirea unui marker patognomonic pentru această boală.
În lume la ora actuală sunt în uz criteriile japoneze ale Comitetului de Cercetare a Bolii Kawasaki datând din anul 2002(15) şi criteriile Asociaţiei Americane de Cardiologie (AHA) publicate în 2004(16) privind diagnosticul bolii Kawasaki. Unica şi esenţiala deosebire între ghidurile publicate de cele două societăţi este că febra cu durata de peste 5 zile este un element obligatoriu în criteriile americane. În anul 2017, AHA a redactat un ghid actualizat referitor la diagnosticul şi tratamentul bolii Kawasaki(11).
Criteriile AHA(11) sunt:
1. Febră care persistă minimum 5 zile.
2. Cel puţin 4 din următoarele 5 caracteristici principale:
a. Modificări ale extremităţilor:
i. Acute – eritem al palmelor, plantelor, edem al mâinilor, picioarelor;
ii. Subacute – descuamări periunghinale ale degetelor de la mâini şi de la picioare care apar în săptămâna 2-3 de la debut.
b.Exantem polimorf (difuz, maculopapular, urticarian, eritrodermie, leziuni de tip eritem multiform).
c. Congestie conjunctivală neexudativă.
d.Modificări la nivelul buzelor şi al mucoasei bucale: cheilita (eritem, buze crăpate), limbă zmeurie, eritem difuz al mucoasei bucale şi faringiene.
e.Adenopatie cervicală cu diametrul >1,5 cm, de obicei unilaterală.
3. Excluderea altor boli cu simptome asemănătoare ca: scarlatină, rujeolă, infecţie cu adenovirus, sindrom Stevens-Johnson, sindromul şocului toxic.
Deşi criteriile sunt clare şi par facil de accesat, diagnosticul poate fi amânat sau chiar ratat din câteva motive: elementele clinice sunt evidente, dar apar nu simultan, ci secvenţial. De aceea, dacă copilul nu e urmărit de acelaşi medic, tabloul variază de la o zi la alta, dispar unele elemente şi apar altele noi. O anamneză atentă (cu condiţia ca medicul să fie alert în privinţa unei posibile boli Kawasaki la originea unui sindrom febril acut cu febră înaltă la copilul cu vârsta între 6 luni şi 5 ani) poate identifica elementele patognomonice care au fost prezente pe parcurs.
În zilele noastre, fotografiile făcute de părinţi pe parcursul evoluţiei bolii pot fi un ajutor nepreţuit. La vârsta de sub 5 ani, cea mai plauzibilă cauză de febră înaltă este o infecţie. Dintre infecţiile virale, rujeola şi mononucleoza cu Epstein-Barr au semne comune cu boala Kawasaki. Dintre infecţiile bateriene, elementele cutanate din boala Kawasaki evocă scarlatina. După mai multe zile de evoluţie, în faţa unei febre înalte cu angină şi adenopatie, medicul poate prescrie empiric un antibiotic, iar eritemul care apare poate fi interpretat eronat ca alergie sau reacţie adversă medicamentoasă, nu ca element al bolii Kawasaki. Antibioticul este înlocuit, evoluţia febrei este în continuare nefavorabilă şi de multe ori se ajunge la tratamente cu antibiotice cu spectru larg, considerându-se că e vorba de un sepsis cu germeni rezistenţi la terapia administrată.
Alt factor de confuzie este prezenţa piuriei din cadrul bolii Kawasaki, care, deşi nu e criteriu major, poate fi prezentă. De aceea, medicul poate considera justificat diagnosticul de pielonefrită ca fiind cauza febrei fără focar clinic aparent.
Febra din boala Kawasaki apare brusc, este înaltă (39-40 de grade Celsius) şi nu răspunde la antibioticoterapie. Febra poate dura şi mai puţin de 5 zile la cazurile atipice. La cazurile netratate, febra poate dura 1-3 săptămâni.
Eritemul palmo-plantar este nespecific şi fugace, dar edemul mâinilor şi picioarelor e destul de caracteristic pentru o etapă de evoluţie a bolii Kawasaki.
Pe lângă descuamările periunghinale, descuamarea perineală este adesea trecută cu vederea, dar trebuie ştiut că apare înaintea descuamărilor periunghinale(17).
Rash-ul din boala Kawasaki apare în primele zile de evoluţie şi este prezent la 96% din pacienţi. Leziunile nu sunt niciodată cu vezicule sau bule, cum sunt cele din sindromul Stevens-Johnson.
Afectarea conjunctivală fără exsudat e prezentă la 89% din pacienţi(18).
Adenopatia laterocervicală este unilaterală. Ecografic se poate demonstra că e vorba de un conglomerat ganglionar, nu de o adenopatie unică supurată. Adenopatia nu afectează toţi pacienţii, fiind prezentă la 89% din cazurile cu boală Kawasaki. Se asociză cu flegmon sau edem retrofaringian.
Pe lângă criteriile de mai sus, în boala Kawasaki se descriu şi alte semne clinice, important de cunoscut şi de recunoscut ca făcând parte din acelaşi tablou clinic(18). Unul din ele este rash-ul perineal descris anterior.
Alt semn patognomonic de boală Kawasaki este reactivarea bacilului Calmette-Guérin la locul vaccinării BCG, semn mai des întâlnit decât adenopatia în boala Kawasaki(19).
Alte semne mai puţin cunoscute sunt: piuria sterilă, provocată de uretrita care poate apărea în boala Kawasaki(20), artrita(21), hidropsul vezicii biliare(22) şi miocardita(23).
Şocul este o manifestare importantă în boala Kawasaki, de aceea criteriile AHA din 2017 îi acordă o atenţie specială. Şocul din boala Kawasaki este adesea interpretat ca şoc în cadrul unui sepsis(18).
În literatură sunt descrise forme incomplete de boală Kawasaki care nu îndeplinesc numărul de criterii, mai ales la sugarul mic(24). O formă incompletă nu înseamnă că e o formă de boală cu evoluţie mai blândă.
Pe lângă formele clasice de boală Kawasaki, există şi forme atipice, care pot asocia: afectare pulmonară (pneumonie)(25), nefrită(26), uveită(27), afectarea sistemului nervos central (paralizie de nerv facial şi meningoencefalită)(28).
Examinări complementare în boala Kawasaki
Până azi nu s-a găsit un biomarker specific pentru boala Kawasaki.
Viteza de sedimentare a hematiilor (VSH) şi proteina C reactivă (PCR) sunt crescute în boala Kawasaki. Anemia, trombocitoza, leucocitoza, hipoalbuminemia şi creşterea transaminazelor sunt elemente suplimentare care susţin diagnosticul.
Interleukinele 6 şi 20 şi IL17, interferonul ɣ şi TNF alfa sunt crescute.
S-a încercat stabilirea unei corelaţii între NT pro-BNP (N-terminal pro-brain natriuretic peptide), markerul de afectare miocardică, şi afectarea cardiacă din boala Kawasaki, mai ales în formele incomplete, dar rezultatele nu au fost validate astfel încât această examinare să intre în uzul curent.
Ecocardiografia este o examinare obligatorie în fazele acute ale bolii şi joacă un rol esenţial în urmărirea pe termen scurt şi lung. Trebuie menţionat că un rezultat ecocardiografic normal în primele 7 zile de evoluţie nu exclude o evoluţie ulterioară nefavorabilă. Prin ecografie cardiacă se pot vizualiza doar porţiunile proximale ale coronarelor. În primele zile, pacientul trebuie examinat frecvent, ideal o dată la două zile, însă agitaţia pe care o prezintă tipic copiii cu boala Kawasaki face ca ecografia cardiacă să nu poată vizualiza totdeauna detaliile dorite fără a apela la sedare, mai ales la cei sub 3 ani.
Clasificarea AHA din 2004 a adus un element nou de diagnostic, major, prin introducerea scorului Z, care apreciază afectarea coronariană din boala Kawasaki în funcţie de dimensiunea internă a anevrismului coronarian, ajustat la suprafaţa corporală a copilului(2). Azi sunt recomandate criteriile lui Manhilot, care clasifică anevrismele coronariene după scorul Z în mici, medii şi mari sau gigante(29), după cum urmează:
1. Fără afectare: scor Z întotdeauna <2.
2. Doar dilatare: scor Z 2-2,5.
3. Anevrism de dimensiuni mici: scor Z ≥2,5 până la valori <5.
4. Anevrism mediu: scor Z ≥5 la <10 sau dimensiune absolută <8 mm.
5. Anevrism mare sau gigant: scor Z ≥10 sau dimensiune absolută ≥8 mm.
Angiotomografia coronariană implică riscul iradierii.
Rezonanţa magnetică coronariană oferă detalii valoroase în privinţa dimensiunilor anevrismelor coronariene, a localizării lor exacte, vizualizează eventualele anevrisme coronariene situate distal şi atestă prezenţa sau nu a trombilor la acest nivel.
Tratamentul bolii Kawasaki
În fazele precoce ale bolii, scopul tratamentului constă în reducerea inflamaţiei vasculare şi evitarea trombozei.
Esenţa terapiei constă în administrarea unei doze mari de imunoglobuline intravenos (2 g/kg), într-o singură perfuzie, pe durata a 10-12 ore, asociată cu aspirina per os(2).
Ideal ar fi ca boala să fie prompt diagnosticată şi ca imunoglobulinele să fie administrate până cel mult în ziua 10 de la debutul bolii. Accentuarea sindromului inflamator după administrarea de imunoglobuline este obişnuită şi nu trebuie interpretată ca eşec al terapiei. Mecanismul exact prin care acţionează imunoglobulinele în acest caz nu e cunoscut, însă s-a demonstrat că administrarea lor reduce semnificativ riscul de anevrism coronarian.
Dacă diagnosticul a fost mult întârziat, dar copilul are încă febră, proteina C reactivă are valori de peste 3 mg/dl şi ecografic se vizualizează anevrisme coronariene, se acceptă o terapie eroică, de salvare, cu administrarea de imunoglobuline şi după ziua a zecea de evoluţie a bolii(2).
Se recomandă administrarea asociată de doze moderate de aspirină per os (30-40 mg/kg/zi), până când pacientul devine afebril.
Administrarea de corticoizi recomandaţi în tratamentul altor vasculite este controversată în cazul bolii Kawasaki.
Unii autori acceptă corticoizii în terapie: prednisolon 2 mg/kg/zi intravenos, urmat de scăderea progresivă a dozelor administrate po, în ascociere la terapia standard cu imunoglobuline i.v. şi cu aspirină p.o.
Ibuprofenul trebuie evitat la pacienţii cu boala Kawasaki care sunt trataţi cu aspirină, din cauza inhibării căii ciclooxigenazei.
Ca alternative terapeutice pentru cazurile care nu răspund la imunoglobuline au fost propuse: repetarea dozei de imunoglobuline după 36 de ore de la terminarea primei doze sau pulsterapia cu metilprednisolon 20-30 mg/kg pe zi, 3 zile.
Alte medicamente au fost studiate în trialuri clinice şi propuse ca alternative terapeutice pentru cazurile refractare la terapia cu imunoglobuline. Se pot utiliza: medicamente imunosupresoare inhibitoare de calcineurină precum ciclosporină, agenţi alchilanţi ca ciclofosfamida şi medicaţie biologică precum infliximab (inhibitor de TNF ɑ) sau anakinra (antagonist al receptorului de IL 1 β).
Pentru componenta de tromboză în cursul fazei acute de evoluţie a bolii, schema terapeutică recomandată de AHA diferă, în funcţie de existenţa şi gradul (scorul Z) al anevrismului coronarian(11):
1. La copiii fără modificări patologice coronariene se recomandă doza de 3-5 mg/kg/zi de aspirină per os, timp de 4-6 săptămâni.
2. La copiii care dezvoltă anevrisme coronariene ce evoluează rapid sau au un scor Z de maximum 10 se recomandă, pe lângă terapie cu doze mici de aspirină, şi terapia anticoagulantă sistemică cu heparină cu greutate moleculară mică sau warfarină. Se doreşte ca INR (International Normalized Ratio) să se menţină în jur de 2-3.
3. La pacienţii cu risc mare de tromboză, cum sunt cei cu anevrisme mari sau gigante, cu dimensiuni de peste 8 mm sau cu scor Z≥10, se recomandă o triplă terapie cu aspirină, un alt agent antiagregant plachetar (clopidogrel sau dipiridamol), plus terapia anticoagulantă.
Prognosticul pe termen lung al bolii Kawasaki depinde de afectarea şi evoluţia afectării vasculare coronariene, de care sunt legate morbiditatea şi mortalitatea.
Arterita necrotizantă din faza acută a bolii evoluează cu slăbirea peretelui vascular şi constituirea de anevrisme, iar ulterior în faza subacută şi cronică persistă inflamaţia şi proliferarea mioblastică intraluminală. La aceste procese se poate suprapune riscul formării trombilor. Chiar dacă lumenul intern al arterelor coronare poate să îşi redobândească dimensiunile normale, arhitectura peretelui vascular rămâne modificată, predispunând la ocluzii sau tromboze.
De aceea, pacienţii trebuie urmăriţi toată viaţa, cu o periodicitate dictată de gradul afectării coronariene. Antecedentele de boală Kawasaki, indiferent de gravitatea episodului acut, trebuie obligatoriu menţionate în istoricul medical al pacientului, oricare ar fi vârsta acestuia.
Conflict of interests: The author declares no conflict of interests.