Angioedemul idiopatic – dificultăţi de abordare clinică şi terapeutică

Introducere

Angioedemul reprezintă tumefierea localizată şi autolimitată a straturilor profunde ale dermului, a ţesutului subcutanat ori a ţesutului submucos (de exemplu, la nivel respirator sau gastrointestinal), produs prin extravazarea de plasmă datorată creşterii temporare a permeabilităţii vasculare. Quincke a fost primul autor care a recunoscut angioedemul ca fiind o entitate diferită de urticarie sau de alte tipuri de edeme şi l-a numit edem angioneurotic⁽¹⁾.

Angioedemul (AE) poate avea risc vital când se produce la nivelul laringelui. Apare în decurs de minute sau ore şi poate persista o perioadă variabilă – de la minute la ore sau zile. Poate fi un episod unic sau episoadele pot fi recurente. Se localizează frecvent la nivelul pleoapelor, buzelor sau organelor genitale, unde ţesutul conjunctiv este mai lax şi nu este dependent de poziţie. Debutul AE poate fi însoţit de senzaţie de prurit sau parestezii, urmate de edemaţierea zonei în următoarele ore, mai ales în varianta cauzată de bradikinină. Nu este pruriginos, dar se asociază frecvent cu urticaria sau cu alte semne de alergie, însă poate constitui şi o manifestare izolată. Angioedemul este o boală distinctă când apare fără papule urticariene^(2,3,4).

Fiziopatologia angioedemului

Substanţele vasoactive (histamina, bradikinina sau altele) induc creşterea rapidă a permeabilităţii capilarelor submucoase, subcutanate şi a venulelor postcapilare, cu extravazare plasmatică localizată, şi duc la formarea angioedemului. Este posibil să fie implicate şi alte substanţe: prostaglandine, leucotriene sau enzime (triptaza, citokinele, chemokinele). Leucotrienele sunt posibil implicate atunci când apare angioedemul la pacienţii care au tratament cu inhibitori ai ciclooxigenazei 1 (COX-1).

Eliberarea histaminei poate avea loc din mastocite şi bazofile prin degranulare dependentă de IgE, aşa cum se întâmplă în reacţiile alergice. În majoritatea acestor cazuri, angioedemul cauzat de eliberarea de histamină este însoţit de urticarie. Degranularea aceloraşi celule se poate produce şi prin activare autoimună: prin anticorpi IgG anti-IgE sau prin anticorpi IgG anti-receptor IgE.

Complexele imune pot determina activarea complementului pentru a elibera anafilatoxinele C3a, C4a şi C5a. Fiecare dintre acestea interacţionează cu receptorii de pe mastocite şi bazofile pentru a provoca eliberarea de histamină IgE-independentă.

Prevenirea metabolizării bradikininei este cauza angioedemului asociat cu tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA). Deficitul de inhibitor C1 (INH), fie ereditar, fie dobândit, duce la supraproducţia de bradikinină^(5,6,7).

O abordare clinică adecvată şi un diagnostic bine susţinut sunt esenţiale, deoarece prognosticul şi tratamentul angioedemului mediat de bradikinină şi ale celui mediat de mastocite (prin mecanism IgE mediat sau non-IgE mediat) diferă. Riscul de mortalitate este de 45 de ori mai mare pentru angioedemul mediat de bradikinină decât pentru cel mediat de mastocite⁽⁸⁾.

Formele de angioedem fără papule urticariene sunt:

• angioedemul ereditar (HAE) – HAE cu deficit de C1-inhibitor esterază, HAE cu mutaţia factorului XII, HAE de origine necunoscută;

• formele de angioedem dobândit – AE idiopatic histaminergic (răspunde la tratament cu antihistaminice), AE idiopatic nonhistaminergic, AE în context de tratament medicamentos (IECA, inhibitori DPP-4, AINS, substanţe de radiocontrast), AE cu deficit dobândit de C1-inhibitor esterază.

Când AE nu este însoţit de urticarie, mai ales în cazurile recurente, testarea trebuie să includă nivelul fracţiunilor complementului C4, C1 inhibitor esteraza şi nivelul C1q. Uneori, rash-ul care însoţeşte angioedemul ereditar poate fi confundat cu urticaria. Dacă C1 inhibitor esteraza este normală, nu este uşor să se facă distincţia între cele două etiologii posibile (bradikinină/mastocite), iar diagnosticul este problematic⁽⁹⁾.

Diagnosticul diferenţial între angioedemul nonhistaminergic şi cel histaminergic prin metode de laborator nu este posibil.

Diagnosticul diferenţial trebuie să ţină seama de urmatoarele forme de edeme:

• edeme asociate cu modificări hormonale la femei (prezente mai ales la nivelul feţei sau al mâinilor);

• edemele periferice din: insuficienţă venoasă, insuficienţă cardiacă congestivă, boli hepatice sau renale;

• edemul feţei, cauzat de sindromul venei cave superioare, edemul persistent al feţei cu durată de săptămâni sau luni (mai ales al buzelor sau al ochilor), cauzat de cheilită granulomatoasă (care se poate asocia cu boala Crohn ori din cadrul sindromului Melkersson-Rosenthal, când pacientul prezintă şi limbă geografică şi paralizie Bell)^(5,10,3).

Abordarea clinică a pacientului cu angioedem izolat

Evaluarea medicală extinsă se efectuează pentru a exclude bolile inflamatorii, alergice, autoimune şi neoplazice⁽¹¹⁾. Trebuie luată în considerare orice medicaţie, chiar şi cea fără prescripţie medicală ori suplimentele fitoterapeutice, ca posibilă cauză.

Cel mai frecvent implicate medicamente sunt: inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (reacţie de clasă) şi antiinflamatoarele nonsteroidiene COX 1 (Paracetamolul este în general tolerat).

Angioedemul sever, în special facial, al limbii, la nivelul faringelui sau al laringelui este tipic o formă de angioedem indus de IECA. La aproximativ 50% dintre pacienţii cu angioedem indus de IECA, reacţiile apar în prima săptămână de tratament, însă pot apărea şi după mai mulţi ani de tratament. Episoadele ocazionale de edem al peretelui intestinal pot provoca vărsături, dureri abdominale sau diaree. Nu se corelează cu doza, durata sau frecvenţa ingestiei medicaţiei. Este puţin probabil ca aceste medicamente să fie cauza, dacă urticaria este proeminentă^(12,13).

Tratamentul angioedemului indus de IECA este de a evita toate preparatele din această clasă medicamentoasă şi utilizarea medicamentelor din alte clase alternative pentru tratarea hipertensiunii arteriale⁽¹⁴⁾. Protejarea căilor respiratorii este cea mai importantă. Tratamentul cu Icatibant poate să fie util. Blocanţii receptorilor de angiotensină sunt, în general, bine toleraţi la pacienţii care au avut angioedem din cauza unui IECA⁽⁴⁾.

Angioedemul ereditar (HAE) poate prezenta un istoric şi o imagine clinică identice cu ale angioedemului indus de inhibitori ai ECA şi nu este asociat cu urticarie. Aceasta pare a fi o prezentare asociată cu edemul mediat de bradikinină. Inhibitorii ECA duc la o anomalie a degradării bradikininei, în timp ce deficitul de C1 INH provoacă supraproducţie⁽⁵⁾.

Angioedemul ereditar este o boală ereditară care afectează aproximativ 1: 50000 de persoane. S-a raportat la toate rasele şi ambele sexe pot fi afectate. Tipul clasic de HAE este cauzat de un defect cantitativ (tip 1) sau funcţional (tip 2) al C1 inhibitorului. Ulterior a fost descrisă o a treia formă (tip 3) de HAE, care apare exclusiv la femeile cu C1 INH normal cantitativ şi funcţional, având legătură cu activitatea estrogenică.

Când HAE este suspectat, se vor evalua valorile fracţiunii C4 a complementului, C1 inhibitorul (proteină şi funcţie) şi nivelul C1 q.

Angioedemul alergic acut este rar întâlnit izolat, neînsoţit de urticarie. Apare în decurs de 1-2 ore de la expunerea la un alergen, mai ales la subiecţii atopici, dar nu numai, după expunere la medicamente sau alimente. Reacţia este autolimitată, de obicei durează 1-3 zile, dar va avea recurenţă cu fiecare expunere la alergenul culpabil sau la alergene cross-reactive.

Alimentele pot induce angioedem în decurs de ore de la ingestie. Eliminarea din dietă a alimentului incriminat trebuie să inducă remisiunea simptomelor. De obicei, angioedemul este însoţit şi de alte manifestări alergice. Manifestările concomitente la nivelul altor organe pot fi: respiratorii (edem laringian, bronhospasm), gastrointestinale (dureri abdominale, greaţă, vărsături şi diaree) şi cardiovasculare (hipotensiune arterială), ceea ce indică anafilaxie.

Criteriul standard de diagnostic al alergiilor alimentare este testul de provocare dublu-orb placebo‑controlat.

Tratamentul angioedemului alergic acut constă în administrarea de antihistaminice, corticosteroizi şi adrenalină, în funcţie de localizarea, severitatea şi rapiditatea cu care se dezvoltă.

Angioedemul inductibil (de presiune, de vibraţii, dermografismul) poate fi identificat prin teste specifice. Angioedemul se observă frecvent asociat cu urticaria a ­frigore, când temperatura este suficient de scăzută pentru a provoca eliberarea histaminei în profunzimea ţesutului subcutanat.

Urticaria cronică şi angioedemul

Angioedemul este prezent la 40% dintre pacienţii cu urticarie cronică, însă 20% dintre pacienţi au doar angioedem⁽⁶⁾. Deşi se consideră tradiţional că pacienţii cu urticarie cronică şi angioedem au aceleaşi mecanisme patogenice ca şi cei afectaţi doar de urticarie, unii autori consideră că angioedemul idiopatic este o boală separată.

Angioedemul idiopatic

Se presupune că angioedemul idiopatic reprezintă un subgrup de pacienţi cu urticarie cronică şi angioedem, când singura manifestare este angioedemul. Incidenţa în populaţia generală este de aproximativ 0,05%. Nu se găseşte nicio etiologie alergică – în mod specific, nu există reacţii la alimente sau medicamente, sănătatea acestor pacienţi este altfel normală, studiile de complement (C4, C1 INH prin proteine ​​şi funcţie) sunt normale şi nu există predispoziţie familială. Episoadele de angioedem pot avea o frecvenţă mai mare sau mai mică (de la 1-2 episoade/an la câteva episoade pe săptămână).

Edemul laringian şi edemul intestinal sunt absente – prin aceasta diferă de angioedemul asociat cu administrarea de inhibitori ai ECA sau de cel prin deficit de C1 INH. Astfel, se aseamănă cu angioedemul care se însoţeşte de urticarie, la cei cu urticarie cronică idiopatică sau autoimună.

Aspecte particulare: AE idiopatic nu are predilecţie de gen (pare mai frecvent la bărbaţi, în timp ce două treimi dintre pacienţii cu urticarie cronică sunt de sex feminin); cazurile care asociază anticorpi antitiroidieni sunt mult mai puţine decât cele 25% asociate cu urticaria cronică, iar anticorpii împotriva receptorului IgE sunt foarte rar întâlniţi.

Patogeneza acestei tulburări nu este cunoscută⁽⁵⁾.

Pacienţii cu angioedem idiopatic au fost împărţiţi în două grupuri, în funcţie de răspunsul la terapia antihistaminică⁽¹⁵⁾.

Grupul histaminergic răspunde la profilaxia antihistaminică. Se utilizează iniţial antihistaminice nesedative (levocetirizină, desloratadină etc.) în doză dublă. Dacă angioedemul continuă, se iniţiază tratament cu antihistaminice din prima generaţie. Pacienţii nonresponderi
sunt consideraţi a fi din grupul care suferă de AE nonhistaminergic⁽⁵⁾.

Se consideră că tratamentul angioedemului idiopatic nonhistaminergic este dificil, poate necesita doze mari de antihistaminice, glucocorticoizi, omalizumab⁽¹⁰⁾ ori poate fi abordat cu aceleaşi opţiuni terapeutice utilizate pentru tipul I HAE⁽⁴⁾.

Dacă pacienţii fac parte din grupul cu angioedem nonhistaminergic, nu înseamnă automat că au AE mediat de bradikină; ar putea fi totuşi AE secundar activării nespecifice a celulelor mastocitare. Din acest motiv unii autori propun tratamentul cu omalizumab timp de 6 luni, care soluţionează mai mult de 90% dintre cazurile de AE care sunt rezistente la antihistaminice.

Se mai poate face un tratament profilactic cu acid tranexamic, în doză de 1 g de 3 ori pe zi⁽¹⁶⁾.

O ameliorare clinică ar argumenta în favoarea AE mediat de bradikinină.

Cel mai specific test, este probabil, răspunsul la tratamentul cu icatibant, iar dacă nu au fost căutate mutaţii genetice asociate cu HAE, atunci ar trebui făcute aceste investigaţii⁽⁹⁾.

Date anecdotice sugerează că unii pacienţi răspund la adăugarea unui inhibitor al sintezei de leucotriene sau a acidului tranexamic în această subpopulaţie, deşi nu există dovezi care să implice bradikinina sau calea fibrinolitică în patogeneza bolii. Spre deosebire de deficitul de C1 INH sau de angioedemul indus de IECA, angioedemul idiopatic poate fi prevenit cu corticosteroizi, când alte abordări terapeutice au eşuat⁽⁵⁾.

Concluzii

Angioedemul idiopatic este un diagnostic de excludere şi necesită parcurgerea unor etape prin care să fie eliminate orice trigger sau asociere cu altă boală de însoţire. Răspunsul la tratamentul de primă intenţie (antihistaminicele) va împărţi pacienţii în două mari categorii: cu angioedem histaminergic sau nonhistaminergic. Tratamentul pacienţilor cu angioedem idiopatic nonhistaminergic este o adevărată provocare pentru medicul practician, fiind uneori necesare probe terapeutice multiple.