Molecule utilizate ca haptene în diagnosticul alergologic din cosmetica unghiilor

1. Introducere

Obiceiurile de colorare a unghiilor datează de peste 5000 de ani, când bărbaţii din Babilon foloseau un produs antic din galenă în cursul unor ritualuri de luptă, iar în China şi Egiptul antic vopsitul unghiilor cu coloranţi vegetali, inclusiv cu henna, devenise deja un fenomen cultural⁽¹⁾. Henna, preparată din frunzele uscate de Lawsonia inermis, este încă folosită pentru colorarea unghiilor, în special de musulmani sau hinduşi. Conţine lawsona, care induce foarte rar alergie de contact. Majoritatea dermatitelor cauzate de „henna neagră” se datorează p-fenilenediaminei (PPD) şi derivaţilor ei. Apariţia produselor cosmetice moderne de unghii este mult mai recentă, cu lansarea primului lac de unghii opac la începutul secolului XX şi inventarea unghiilor acrilice în anii 1950, pornind de la utilizarea acrilaţilor de uz stomatologic⁽²⁾.

Cele mai importante tipuri de produse şi tehnici utilizate în prezent în cosmetica unghiilor sunt: lacul de unghii clasic, oja semipermanentă (lac-gelhibrid), unghiile artificiale cu gel, acrilice, hibride gel-acrilice (poligel) sau cu pudră de imersie ori de dip/dipping powder, unghii cu extensii/tips, unghiile wrap sau press-on, soluţiile pentru îndepărtarea lacului de unghii sau a cuticulelor şi produsele pentru îngrijirea unghiilor^(3,4,5).

Dintre acestea, oja semipermanentă hibridă lac-gel, gelul de construcţie, unghiile artificiale acrilice şi cele hibride gel-acrilice reprezintă surse de expunere la monomeri (met)acrilaţi, iar unghiile cu pudră de imersie/dip, extensiile/tips, unghiile artificiale de tip press-on şi wrap sunt surse de expunere la adezivi cianoacrilaţi⁽⁶⁾.

Alte surse variate de expunere la (met)acrilaţi sunt reprezentate de produse de uz personal, casnic, medical sau industrial, precum adezivi pentru extensii de gene artificiale şi proteze capilare, pansamente flexibile adezive, adezivi chirurgicali şi pentru fixarea cateterelor chimioterapice, răşini compozite dentare, materiale de implanturi şi proteze dentare, ciment pentru proteze ortopedice, adezivi pentru senzori de glucoză şi pompe de insulină, componente ale aparatelor auditive, căşti in-ear, vopsele şi adezivi de uz casnic sau industrial, cerneluri tipografice^(7,8,9).

Manifestările clinice ale dermatitei de contact alergice cu sensibilizare la (met)acrilaţi din cosmetica unghiilor pot fi locale, precum pulpita, leziunile eczematoase periunghiale, dermatita degetelor, hipopigmentarea secundară la nivelul vârfului degetelor, onicodistrofia, onicoliza şi hiperkeratoza patului unghial sau la distanţă de locul aplicării produselor de unghii, precum leziuni eczematoase la nivelul părţii dorsale a mâinilor, feţei, pleoapelor, gâtului şi toracelui superior. Leziunile distrofice ale unghiilor descrise anterior pot mima uneori modificările unghiale din psoriazis. Paresteziile în vârful degetelor, posibil persistente, sunt rareori consecinţă a expunerii la acrilaţi^(10,11,12).

2. Diagnosticul alergologic al hipersensibilităţii de contact în cosmetica unghiilor

În practica clinică, anamneza alergologică detaliată şi examenul obiectiv sunt etape esenţiale care preced testele alergologice in vivo şi in vitro. Testele cutanate patch (cu interpretare pe criterii morfologice) se pot realiza cu amestecuri de haptene şi/sau haptene individuale reprezentate de molecule din seria de referinţă europeană (EBS) şi serii speciale. Uneori, testele cutanate semiocluzive cu produsul personal suspectat şi testele de transformare limfoblastică (LTT) pot fi utilizate în cazuri selecţionate^(13,14,15).

2.1. Teste cutanate alergologice

Evaluarea in vivo a hipersensibilităţii întârziate de contact de tip IVa la produse cosmetice pentru unghii se realizează practic prin mai multe tipuri de testare epicutanată. Astfel de produse au de obicei efect iritativ la testarea patch clasică ocluzivă, de aceea doar aplicarea cutanată ca test semiocluziv (semi-open) poate fi indicată pentru lacurile de unghii clasice (nediluate, ca atare) şi oja semipermanentă cu (met)acrilaţi fotopolimerizabili (ca atare), în timp ce adezivii pentru unghii artificiale pot fi testaţi în concentraţii de 0,1% şi 1% cu solvent metil etil cetonă. Soluţiile pentru îndepărtarea lacului de unghii pot fi testate doar neocluziv (open) la concentraţie de 10% în ulei de măsline, deşi această abordare nu este unanim agreată, din cauza potenţialului înalt iritativ. Soluţiile pentru îndepărtarea cuticulelor pot fi testate neocluziv la concentraţie apoasă de 2%^(16-20).

Testarea cutanată alergologică patch (clasică, de tip ocluziv cu camere de testare) este procedura standard pentru diagnosticul etiologic al alergiei la cosmeticele pentru unghii, cu folosirea de haptene prezente în serii de referinţă şi speciale.

• Seria de referinţă europeană (EBS; European Baseline Series), care include 2-hidroxietilmetacrilat (2-HEMA).
• Seria de (met)acrilaţi din unghii artificiale [(M)AS-AN,(Meth)Acrylate Series – Artificial Nails], care include etilcianoacrilat şi diverşi monomeri (met)acrilaţi folosiţi în cosmetica unghiilor.
• Seria de referinţă internaţională extinsă (ICBS; International Comprehensive Baseline Series), care include răşina toluensulfonamid formaldehidică.
• Seria de (met)acrilaţi din adezivi, care include izobornil acrilat.
• Seria de materiale pentru implant, care include aditivi de polimerizare acrilică precum benzoil peroxid, hidrochinona şi N,N-dimetil-p-toluidina⁽¹⁴⁾.

Haptenele se găsesc în seringi preumplute, cu capac de protecţie, în concentraţii bine stabilite, în vaselină albă moale ca vehicul. Grupul de lucru al Societăţii Europene de Dermatită de Contact (ESCD) publică periodic revizuiri ale EBS. 2-HEMA a fost inclus în EBS în 2019, iar Uniunea Europeană a recunoscut alergia la (met)acrilaţii din cosmeticele pentru unghii ca problemă de sănătate. În acest context, s-a recomandat, de la sfârşitul anului 2020, folosirea produselor cu 2-HEMA şi di-HEMA trimetilhexil dicarbamat (Di-HEMA TMHDC) doar pentru uz profesional. În plus, deşi teoretic posibil, utilizarea 2-HEMA la testarea cutanată patch nu a fost raportată ca inducând sensibilizare, iar reacţiile tardive nu sunt neapărat dovada sensibilizării active⁽²¹⁾.

(Met)acrilaţii sunt în prezent principala cauză de dermatită de contact alergică la cosmetice pentru unghii din cauza utilizării lor pe scară largă⁽⁸⁾.

Testarea cutanată alergologică patch pentru investigarea etiologică in vivo în acest context se realizează cu seria de (met)acrilaţi din unghii artificiale (M)AS-AN prezentată în tabelul 1.

Haptenele sunt dispersate în vaselină/parafină moale albă (petrolatum; prescurtat: pet) şi furnizate în seringi etichetate cu numele şi concentraţia substanţei. Sunt utilizate diferite sisteme de ocluzie şi aplicare a haptenelor. Nu există nicio documentare care să demonstreze că un sistem de testare este în general superior celorlalte. Noi utilizăm un sistem format din camere pătrate din plastic cu o suprafaţă de 0,68 cm² fixate pe banda hipoalergenică. Dozele optime de preparate în vaselină sunt de 25 mg per unitate. Aplicarea haptenelor în camerele de testare pe partea superioară a spatelui este recomandată din motive practice. Poate fi luată în considerare şi aplicarea pe partea superioară a braţelor. Se recomandă un timp de ocluzie de două zile. Prima citire se efectuează de obicei la cel puţin 15 minute după ce camerele de testare au fost îndepărtate (ceea ce se face în general după 48 de ore). A doua citire este obligatorie şi este recomandată în ziua a treia sau în ziua a patra. Se recomandă ca citirile testelor patch să fie efectuate strict pe baza criteriilor morfologice. O citire tardivă la 7-10 zile poate fi recomandată. Relevanţa clinică se referă la semnificaţia unei reacţii pozitive (alergice) la testul patch pentru pacient^(16,23).

Fiind substanţe volatile, acrilaţii din seringile pentru testare patch trebuie aplicaţi cutanat la scurt timp după încărcarea în camerele de testare, iar seringile cu haptene se păstrează la frigider, pentru a asigura concentraţii stabile ale acestora^(14,17).

Haptenele individuale utilizate ca molecule pentru diagnosticul in vivo prin testare cutanată patch în alergia la cosmetice ale unghiilor sunt prezentate în continuare.

2.1.1. Monomeri mono(met)acrilaţi alifatici hidroxi-funcţionali

Principalii monomeri mono(met)acrilaţi alifatici hidroxi-funcţionali sunt reprezentaţi în seria de (met)acrilaţi din unghii artificiale în următoarele concentraţii:

• 2-hidroxietil metacrilat (2-HEMA) 2% pet;
• hidroxipropil metacrilat (HPMA) 2% pet;
• hidroxietil acrilat (HEA) 0,1% pet.

2-HEMA reprezintă un bun marker molecular de ­screening al alergiei la (met)acrilaţi, acesta detectând 90% dintre alergiile la acrilaţii din unghiile artificiale. Este important de menţionat faptul că sensibilizarea primară la (met)acrilaţi, inclusiv HEMA, duce la cross-sensibilizare cu alţi (met)acrilaţi alifatici. Din acest motiv, 95% dintre pacienţii sensibilizaţi la HPMA sunt sensibilizaţi şi la HEMA.

Toţi cei trei monomeri mono(met)acrilaţi alifatici hidroxi-funcţionali precizaţi se găsesc în produse de tip ojă semipermanentă (lac-gel de unghiihibrid), în timp ce 2-HEMA şi HPMA se găsesc şi în unghiile artificiale cu gel de construcţie sau hibride gel-acrilice (poligel), cât şi în unghiile artificiale acrilice^(24,25).

2.1.2. Alţi monomeri mono(met)acrilaţi alifatici

În continuare, menţionăm alţi monomeri mono(met)acrilaţi alifatici prezenţi în seria (M)AS-AN:

• etil metacrilat (EMA) 2% pet;
• metil metacrilat (MMA) 2% pet;
• etil acrilat (EA) 0,1% pet;
• tetrahidrofurfuril metacrilat (THFMA) 2% pet.

MMA din produsele pentru unghii este o haptenă sensibilizantă care poate produce, pe lângă leziuni de dermatită alergică, şi leziuni iritative cutanate, precum şi alterarea şi deformarea unghiilor. De aceea, nu mai este utilizat ca monomer lichid exclusiv în industria unghiilor artificiale. EA este monomerul acrilic care a înlocuit MMA, dar care poate induce, de asemenea, dermatită de contact. Este important de precizat faptul că mulţi pacienţi reacţionează la doi sau mai mulţi (met)acrilaţi prin cross-reactivitate sau cross-sensibilizare. De asemenea, acrilaţii cu greutate moleculară mică (precum EA) sunt cross-reactivi cu fumaratul de dimetil (antifungic folosit în industria prelucrătoare a pielii; de exemplu, în producţia de încălţăminte sau de canapele). O excepţie notabilă în ceea ce priveşte cross-reactivitatea este isobornil acrilatul (IBOA) 0,1% pet, care, deşi este caracteristic adezivilor pentru senzorii de glucoză şi pompe de insulină, poate fi prezent şi în unghiile artificiale cu gel^(24,25).

2.1.3. Monomeri di(met)acrilaţi alifatici

În ceea ce priveşte monomerii di(met)acrilaţi alifatici prezenţi la rândul lor în seria (M)AS-AN, cei mai importanţi reprezentanţi sunt:

• etilenglicol dimetacrilat (EGDMA) 2% pet;
• hexandiol diacrilat (HDDA) 0,1% pet;
• trietilenglicol diacrilat (TEGDA) 0,1% pet.

Dintre aceştia, EGDMA se remarcă prin faptul că prezenţa lui în unghiile artificiale cu gel nu este cauză de monosensibilizare. Trebuie menţionat faptul că EGDMA are cross-reactivitate importantă cu HEMA, dar şi că EGDMA este prezent în HEMA ca impuritate şi poate fi metabolizat în HEMA la nivel cutanat. EGDMA este prezent în unghii artificiale cu gel de construcţie sau hibride gel-acrilice (poligel)^(24,25).

2.1.4. Monomeri dimetacrilaţi aromatici

Cel mai important exponent alergenic al monomerilor dimetacrilaţi aromatici este bisfenol A glicerolat dimetacrilatul (BIS-GMA). Este prezent în seria (M)AS-AN în concentraţia de2% pet. BIS-GMA din unghiile artificiale cu gel nu prezintă cross-reactivitate cu monomerii acrilaţi alifatici. 85% din pacienţii cu alergie la BIS-GMA au reactivitate încrucişată cu răşina epoxidică pe bază de bisfenol A (răşina epoxi) prezentă în EBS în concentraţiade 1% pet. Alături de HEMA, care depistează 95% din pacienţii cu alergie la acrilaţii din materiale dentare pentru pacienţi (DMP), BIS-GMA creşte până la 100% capacitatea de identificare a acestor tipuri de alergii^(24,25).

2.1.5. Monomer cianoacrilat

Monomerul etil cianoacrilat (ECA) 10% pet din seria de testare patch (M)AS-AN reprezintă un adeziv important pentru extensiile de unghii şi unghiile false de tip press-on din plastic acrilonitril-butadien-stirenic (ABS), dar şi pentru unghiile cu pudră de imersie de tip dip powder care utilizează ca pulbere de scufundare polimetilmetacrilatul şi dioxidul de titan ca opacifiant. Testul patch cu etil cianoacrilat este pozitiv la 10% dintre pacienţii alergici la acrilaţii din unghiile artificiale, având un risc de sensibilizare mai scăzut datorită polimerizării rapide. Cianoacrilaţii (adezivi detip superglue) nu au reactivitate încrucişată cu alţi (met)acrilaţi alifatici sau aromatici, deşi coreactivitatea acestora cu etil-cianoacrilatul a fost raportată^(24,25).

2.1.6. Aditivi de polimerizare acrilică

Din categoria aditivilor de polimerizare acrilică din unghii acrilice sau cu pudră de imersie fac parte peroxidul de benzoil (BPO), care acţionează ca iniţiator al polimerizării, N,N-dimetil-p-toluidina (DMT), cu rol de accelerator al acestei reacţii, şi hidrochinona (HQ), un inhibitor al polimerizării spontane. Toţi aceşti compuşi chimici se regăsesc în seria de materiale pentru implant (IMPS)⁽²²⁾ cu materiale acrilice, BPO fiind în plus utilizat ca agent keratolitic în medicaţia antiacneică, iar HQ ca agent de depigmentare. Concentraţiile acestora pentru testare patch sunt de 1% pet pentru BPO şi HQ, respectiv 5% pet pentru DMT. Un aspect interesant referitor la HQ este că prezintă cross-reactivitate cu un alt compus aromatic din vopsele de păr oxidative, şi anume rezorcinolul, care poate fi testat patch la concentraţia de1% pet din seria de coafură/hairdressing⁽²⁶⁾.

2.1.7. Răşini, copolimeri şi alte haptene din oja convenţională neacrilică

Referitor la haptenele de contact din oja convenţională neacrilică, răşina toluensulfonamid formaldehidică (TSFR) este cauza clasică de alergie la lacul de unghii tradiţional, cu prevalenţă în scădere ca urmare a utilizării pe scară largă a produselor cosmetice fără toluen sau formaldehidă. Testarea patch se face cu TSFR 10% pet din seria de referinţă internaţională extinsă (ICBS). TSFR poate induce leziuni la nivelul componentelor unghiilor, periunghial, precum şi dermatită de contact ectopică la nivelul zonelor de atingere, zgâriere sau frecare. Formaldehida (FORM) reprezintă un ingredient important în produsele folosite pentru creşterea rezistenţei unghiilor, dar şi în unele lacuri de unghii, fiind identificat drept cauză de dermatită de contact alergică. Poate fi listat pe eticheta produsului ca FORM sau cudenumiri alternative ce conţin FORM, cum ar fi formalină şi metilen glicol. Testarea patch pozitivă cu formaldehidă 2% aq din EBS depistează 70% dintre alergiile la răşini formaldehidice de finisaj textil pentru neşifonabilitate, cum ar fi răşina melamino-formaldehidă, însă doar cazuri izolate prezintă reactivitate concomitentă la FORM şi TSFR^(27,28,29).

Copolimerul anhidridă ftalică/anhidridă trimelitică/etilenglicol/neopentilglicol (PTGC), deşi este frecvent prezent în lacul de unghii convenţional, poate fi foarte rar cauza dermatitei de contact alergice, cunoscându-se un singur caz raportat în literatură în care testarea patch 1% pet a fost pozitivă⁽³⁰⁾.

Filtrele UV cu structură de benzofenonă sunt aditivi regăsiţi în lacuri de unghii tradiţionale şi în oje semipermanente, pe care le protejează împotriva fotodegradării înainte de utilizare. Au fost raportate cazuri de dermatită de contact alergică, dar şi cazuri de dermatită de fotocontact la benzofenone^(31,33). Totuşi, filtrele UV sunt în general considerate sigure pentru utilizare în produsele pentru unghii şi nu sunt asociate de obicei cu dermatita alergică de contact. S-a raportat un caz de dermatită a pleoapelor indusă de benzofenona dintr-un produs cosmetic pentru unghii⁽³²⁾. Benzofenona 1 (benzoresorcinol) este folosită în lacurile de unghii, în timp ce benzofenona-2 (tetrahidroxibenzofenona)este utilizată în soluţiile de îndepărtare a lacului de unghii. Reactivitatea încrucişată dintre benzofenone este de aşteptat, având în vedere structura lor chimică comună, dar nu a fost bine documentată în literatură. Benzofenona-3 (oxibenzona), benzofenona-4 (sulisobenzona) şi benzofenona-10 (mexenona) sunt singurele benzofenone disponibile pentru testare patch în seria de fotoprotecţie: benzofenona-3 şi benzofenona-10 10% pet şi benzofenona-4 2% pet⁽²²⁾.

Plastifiantul dibutil ftalat (DBP), utilizat pentru a conferi flexibilitate crescută lacului de unghii, prezintă potenţial de a induce dermatită de contact alergică⁽³⁴⁾. Dibutil ftalat 5% pet este disponibil pentru testare patch în seria de materiale plastice⁽²²⁾.

Trifenil fosfat (TPP) este un alt plastifiant prezent în lacurile de unghii pentru adulţi, care a fost raportat ca alergen de contact⁽³⁵⁾, disponibil pentru testare patch în concentraţia de5% pet în seria de materiale plastice⁽²²⁾.

Metilizotiazolinona prezentă în lacurile de unghii pe bază de apă comercializate pentru copii şi etichetate ca „netoxice”, a fost raportată ca biocid inductor de dermatită de contact alergică la adult în cazul manipulării unei astfel de oje pentru copii. Testarea cutanată patch se realizează cu metilizotiazolinonă 0,2% aq din EBS⁽³⁶⁾.

Solvenţi precum acetatul de etil şi alcoolul izopropilic sunt alergeni rari din oja tradiţională, fiind prezenţi şi în produsele de curăţare a unghiilor şi a lacurilor de unghii. Acetona şi acetatul de etil sunt consideraţi în special agenţi iritativi din produsele pentru îndepărtarea lacului de unghii şi produse pentru degresarea şi deshidratarea unghiilor, prealabile manichiurii sau pedichiurii cu cosmetice acrilice⁽³⁴⁾.

2.2. Testul de transformare limfoblastică

Detectarea limfocitelor T cu memorie alergen-specifice circulante la pacienţi sensibilizaţi se poate realiza prin test de transformare limfoblastică (LTT; lymphocyte transformation test). Limfocitele din sângele venos periferic sunt separate ca celule mononucleare prin centrifugare în gradient de densitate. După transfer pe mediu de cultură şi adăugarea în mediu a antigenului suspectat, cu creşterea specificităţii testului prin adăugarea de ser autolog şi L-glutamină, cultura celulară este incubată la 37 °C şi 5% CO₂. În a cincea zi se adaugă timidină tritiată (timidină marcată cu ³H) la limfocitele T specifice proliferate clonal, cu incubare timp de 12 ore. Timidina cu tritiu este încorporată în moleculele de ADN ale limfocitelor în proliferare, determinarea radioactivităţii încorporate realizându-se prin detectarea radiaţiei prin contorizare pe minut (cpm). Gradul de activare celulară este măsurat prin indicele de stimulare (SI). Acesta este calculat prin împărţirea valorii cpm a probei stimulate la valoarea cpm a probei nestimulate, fără adăugare de antigen. SI ≥ 2 este considerat rezultat pozitiv. Moleculele implicate în alergia la cosmetice de unghii pentru care LTT poate evalua hipersensibilitatea de tip IVa sunt monomeri metacrilaţi din ojă semipermanentă hibrid lac-gel, unghii artificiale cu gel de construcţie sau hibride gel-acrilice (poligel) şi unghii artificiale acrilice: metil metacrilat (MMA), hidroxietil metacrilat (HEMA), etileneglicol dimetacrilat (EGDMA) şi bisfenol A glicerolat dimetacrilat (BISGMA), alături de aditivi de polimerizare din unghii artificiale acrilice: peroxid de benzoil (iniţiator), N,N-dimetil-p-toluidina (accelerator) şi hidrochinona (inhibitor al polimerizării spontane)^(15,37-43).

Această abordare alergologică in vitro poate fi utilă, în asociere cu testele patch, în cazuri selecţionate, în care alergia la cosmetice de unghii mimează alte afecţiuni dermatologice^(38,44).

Concluzii

Abordarea moleculară cu utilizarea de haptene individuale din cosmetica unghiilor este esenţială în diagnosticul alergologic in vivo prin testare cutanată patch în practica clinică, iar evaluarea in vitro a hipersensibilităţii de tip întârziat prin teste de transformare limfoblastică poate fi utilă în cazuri selecţionate.   

Autor corespondent: Florin-Dan Popescu, e-mail: florindanpopescu@hotmail.com

Conflict de interese: niciunul declarat.

Suport financiar: niciunul declarat.

Acest articol este accesibil online, fără taxă, fiind publicat sub licenţa CC-BY.