Noutăţi în reacţiile de hipersensibilitate induse de analgezicele opioide

Introducere

Medicamentele opioide reprezintă unele dintre cele mai potente analgezice de care dispunem la momentul actual, fiind folosite atât în terapia durerii cronice, cât şi în anestezia generală. Ele reprezintă o clasă eterogenă de substanţe, cu potenţiale efecte adverse importante. Reacţiile de hipersensibilitate postadministrare de analgezice opioide sunt rare, însă înţelegerea mecanismului de apariţie şi stabilirea unei alternative sigure necesită cunoştinţe farmacologice şi o evaluare alergologică atent efectuată. De la reacţiile fals pozitive, iritative, apărute în cursul testării cutanate, până la dificultatea desfăşurării unui test de provocare, abordarea unui pacient cu istoric de reacţii de hipersensibilitate la această clasă terapeutică ridică numeroase probleme. Totuşi, depăşirea acestora şi identificarea unei alternative sigure sunt necesare pentru un management cât mai bun al durerii.

Clasificarea şi farmacologia analgezicelor opioide

Opiul este un alcaloid derivat din sucul obţinut din seminţele unei specii de mac (Papaver somniferum) care creşte în Turcia, în India şi în Asia de Sud-Est. Principalele componente ale acestui amestec sunt morfina, codeina şi papaverina, morfina fiind principalul compus cu acţiune analgezică. Opiul a fost utilizat pentru proprietăţile sale analgezice încă din Antichitate (în secolul al XIX-lea se putea cumpăra fără reţetă de la magazinele alimentare) şi reprezintă în continuare un compus frecvent folosit în practica medicală.

Principalul risc în ceea ce priveşte administrarea pe o perioadă îndelungată a opiului este dependenţa, care are atât o componentă psihică, dar şi una fizică⁽¹⁾. Din această cauză, s-au făcut numeroase încercări pentru sintetizarea unor compuşi care să păstreze proprietăţile terapeutice ale opiului, fără a da dependenţă.

Iniţial, s-a crezut, incorect, că morfina nu duce la adicţie, pentru ca mai apoi această proprietate să fie atribuită eronat diamorfinei. Ulterior, substanţe precum petidina, dextropropoxifenul sau pentazocina au fost considerate alternative fără risc de dependenţă pentru morfină⁽¹⁾. Toate aceste încercări au dus la formarea clasei de medicamente numite „opioide”. Termenul „opioid” se referă la orice compus (natural sau sintetic) care se leagă specific de receptorii opioizi şi care are structură şi proprietăţi farmacologice şi funcţionale asemănătoare cu ale morfinei⁽²⁾.

Substanţele opioide acţionează prin stimularea receptorilor opioizi cuplaţi cu proteina G. Au fost descrise trei tipuri de receptori opioizi: MOP(µ), KOP(κ) şi DOP(δ). Majoritatea analgezicelor opioide folosite sunt relativ selective pentru MOP(µ), dar la doze mari îşi pierd această selectivitate. Receptorii sunt localizaţi atât în sistemul nervos central, cât şi în cel periferic, pe corpul şi pe prelungirile neuronilor, inclusiv în plexurile nervoase din tractul gastrointestinal. Un lucru adesea trecut cu vederea este că există receptori opioizi nonneuronali, pe suprafaţa celulelor fagocitare (microgliile centrale şi periferice) şi a astrocitelor^(1-3).

Analgezicele opioide reprezintă o clasă farmacologică eterogenă, existând multiple clasificări ale acestora, importante atât din punct de vedere farmacologic, cât şi alergologic. Tabelul 1 prezintă principalii reprezentanţi şi enumeră proprietăţile lor cele mai importante, precum selectivitatea şi tipul interacţiunii cu un anumit receptor, originea compusului sau structura chimică.

Prototipul clasei este morfina, pentru care au fost descrise mai multe efecte farmacologice. Principala utilizare a opioidelor este ca analgezice în tratamentul durerii moderate sau severe, prin interacţiunea cu receptorii MOP de la nivel spinal şi supraspinal. De asemenea, morfina diminuează componenta afectivă a durerii şi induce o stare de euforie, fiind un puternic sedativ şi anxiolitic. Prin acţiunea directă asupra centrilor bulbari corespunzători, morfina poate produce hipotermie, inhibarea tusei, mioză, greaţă şi vărsături. Alte efecte farmacologice ale administrării morfinei sunt: constipaţie prin scăderea motilităţii intestinale, spasm al sfincterului Oddi, retenţie urinară şi efecte directe asupra sistemului vascular – venodilataţie⁽⁵⁾.

Deprimarea centrului respirator bulbar, cu reducerea frecvenţei şi a amplitudinii respiraţiilor, reprezintă cea mai importantă reacţie adversă la debutul tratamentului cu substanţe opioide. În ceea ce priveşte administrarea pe o perioadă îndelungată, principalul risc este dependenţa⁽¹⁾.

Pe lângă efectele menţionate, o caracteristică importantă a analgezicelor opioide este capacitatea de a degranula nespecific mastocitele cutanate. Deşi au fost identificaţi pe suprafaţa acestor celule receptorii opioizi MOP(µ) şi DOP(δ), naloxona, principalul antagonist, nu împiedică activarea şi degranularea mastocitară, ceea ce a impus căutarea unui mecanism nonimunologic suplimentar. Astfel, s-a observat că substanţele opioide se leagă nespecific de receptorul Mas-related cuplat cu proteina G (MRGPRX2) şi activează căi de semnalizare intracelulare, cu eliberarea histaminei din granulele celulelor. Histamina exercită efecte inotrope şi cronotrope pozitive asupra cordului, scade rezistenţa vasculară periferică şi produce vasodilataţie⁽⁴⁾.

Diferenţe semnificative între substanţele din această clasă pot fi observate şi în privinţa degranulării mastocitelor: morfina, codeina şi meperidina eliberează histamina din mastocitele cutanate la concentraţii la care tramadolul şi oximorfona nu au această proprietate. Se consideră că fentanyl şi derivaţii săi, remifentanyl, sufentanyl şi alfentanyl, nu eliberează histamina. Totodată, buprenorfina degranulează mastocitele localizate la nivel pulmonar, eliberând histamina doar la acest nivel⁽⁶⁾.

Tipuri de reacţii de hipersensibilitate induse de analgezicele opioide

Reacţiile de hipersensibilitate determinate de aceste medicamente sunt observate mai frecvent în inducţia anestezică, în ciuda utilizării lor extensive în managementul cronic al durerii⁽⁷⁾. Ele reprezintă 1% din cazurile de anafilaxie perioperatorie, fiind mai rare decât cele induse de blocanţi neuromusculari, antibiotice sau substanţe hipnotice⁽⁶⁾. Totodată, un studiu realizat la 249 de pacienţi cu suspiciune de reacţie de hipersensibilitate indusă de opioide a dovedit că 50% dintre ele au fost incorect considerate reacţii de hipersensibilitate, fiind ulterior corect încadrate ca reacţii adverse⁽⁸⁾.

În ceea ce priveşte patogeneza, sunt descrise atât reacţii imunologice – reacţia de hipersensibilitate de tip I (mediată de IgE), reacţia de hipersensibilitate de tip IV (mediată de limfocitele T) –, cât şi reacţii de hipersensibilitate prin mecanism nonimunologic, şi anume degranularea mastocitară nespecifică, mediată prin activarea receptorilor opioizi şi a receptorului Mas-related cuplat cu proteina G (MRGPRX2)⁽⁴⁾.

Analgezicele opioide sunt molecule de dimensiuni mici care pot acţiona ca haptene pentru a induce sinteza de imunoglobuline E specifice. Anticorpii formaţi activează receptorul cu afinitate crescută FcεRI de pe suprafaţa mastocitelor şi bazofilelor, eliberând mediatori ca histamina, triptaza, factorul de activare a trombocitelor şi leucotriene. Aceste reacţii imunologice IgE mediate sunt foarte rare, însumând mai puţin de 2% din reacţiile de hipersensibilitate survenite. Cea mai mare parte a reacţiilor imediate este reprezentată de cele „pseudoalergice”, nonimunologice, produse prin degranularea directă a mastocitelor ca urmare a activării receptorului MRGPRX2^(4,6,8).

Simptomatologia celor două tipuri de reacţii este similară, stabilirea mecanismului fiziopatologic subiacent fiind adeseori dificilă. Reacţiile IgE-mediate sunt, în general, mai severe, însoţite de colaps cardiovascular şi bronhospasm, în timp ce degranularea mastocitară nespecifică determină în majoritatea cazurilor doar manifestări cutanate (erupţii urticariene şi prurit)⁽⁶⁾. S-a constatat că, dintre clasele chimice ale opioidelor, fenantrenele sunt cel mai frecvent implicate în reacţiile de hipersensibilitate IgE-mediate⁽⁸⁾.

Cu toate că analgezicele opioide sunt utilizate pe scară largă, reacţiile de hipersensibilitate de tipul IV sunt rare, iar severitatea lor este variabilă. Au fost descrise câteva cazuri de reacţii de hipersensibilitate tardivă, precum dermatite de contact alergice la morfină, heroină şi buprenorfină transdermică, eritem fix postmedicamentos secundar administrării de dextrometorfan, eritem polimorf, pustuloză exantematică generalizată acută (PEGA) sau exantem flexural şi intertriginos, simetric, indus medicamentos (SDRIFE), provocat de codeină⁽⁴⁾.

Evaluarea alergologică

Diagnosticul în hipersensibilitatea la analgezice opioide implică un istoric clinic relevant şi o combinaţie de teste cutanate completate de teste in vitro, eventual teste de provocare⁽⁹⁾.

Anamneza pacienţilor cu istoric de reacţie de hipersensibilitate indusă de un analgezic opioid implică un istoric complet şi atent documentat, alături de o detaliere cronologică a medicamentelor administrate şi a semnelor şi simptomelor induse. Bronhospasmul şi colapsul cardiovascular pot indica o reacţie IgE mediată, iar severitatea marcantă a episodului poate fi o confirmare suficientă a diagnosticului şi chiar un contraargument pentru un test de provocare ulterior⁽¹⁰⁾.

Utilitatea testelor cutanate în diagnosticul hipersensibilităţii la analgezice opioide este limitată de frecvenţa crescută a rezultatelor fals pozitive, apărute ca urmare a eliberării nespecifice a histaminei. Unele analgezice opioide sunt eliberatoare de histamină mai puternice decât altele, aşadar concentraţiile utilizate în testele cutanate sunt esenţiale. Morfina, de exemplu, poate fi testată la concentraţii molare scăzute, în timp ce fentanylul şi tramadolul produc o eliberare mică sau deloc de histamină din mastocite^(6,10). Testarea celor mai utilizate opioide analgezice se realizează utilizând concentraţiile noniritative prezentate în tabelul 3⁽¹²⁾. Testarea trebuie să includă un martor pozitiv (histamina) şi un martor negativ (ser fiziologic). În funcţie de severitatea reacţiei index, concentraţiile iniţiale pentru testarea cutanată prick pot fi de 1/10 din concentraţia maximă noniritativă, iar pentru testele cutanate intradermice se poate începe cu diluţii de până la 1/1 000 din concentraţia maximă noniritativă⁽¹²⁾.

În privinţa reacţiilor tardive, pentru testele cutanate patch nu s-a ajuns încă la un consens cu privire la vehiculul ideal (apă/etanol/petrolatum), existând doar recomandări slabe pentru morfină 5% în petrolatum şi diacetilmorfină 3% sau 5% în petrolatum^(10,11).

Pe lângă testarea cutanată, testele in vitro, cum ar fi IgE specifice şi testul de activare a bazofilelor, pot ajuta la confirmarea diagnosticului. Prezenţa IgE specifice împotriva unui anumit analgezic opioid este considerată o dovadă a sensibilizării IgE-mediate, dar acest lucru nu se corelează întotdeauna cu o alergie clinic manifestă⁽⁹⁾. Valoarea testării IgE specifice a fost pusă în discuţie deoarece 5% dintre donatorii de sânge şi 10% din populaţia generală au prezentat rezultate fals pozitive. O valoare crescută a IgE specifice pentru morfină poate indica o sensibilizare la anumiţi radicali de amoniu substituiţi, regăsiţi şi în structura blocanţilor neuromusculari, astfel încât confirmarea hipersensibilităţii la opioide nu se poate baza doar pe această investigaţie⁽¹²⁾.

Testul de activare a bazofilelor poate fi util în diagnosticul corect al hipersensibilităţii IgE mediate la opioide, deoarece, spre deosebire de mastocitele cutanate, bazofilele nu deţin receptori MRGPRX2 pe suprafaţă. Totuşi sensibilitatea testelor in vitro este scăzută, iar interpretarea acestora trebuie realizată în context clinic şi însoţită de teste in vivo^(9,13). Cu toate acestea, testul de activare a bazofilelor poate fi utilizat şi pentru identificarea unor alternative sigure⁽¹⁴⁾.

Testul de provocare la medicamente se situează la sfârşitul unei abordări în trepte în studiul reacţiilor de hipersensibilitate medicamentoase şi este considerat a fi „standardul de aur” în demersul diagnostic⁽¹¹⁾. Deşi nu este indicat în toate cazurile, testul de provocare orală la analgezice opioide este puţin utilizat din cauza lipsei de protocoale validate, a capacităţii clinice limitate şi, uneori, a lipsei de experienţă şi a aprehensiunii medicilor. În absenţa unei provocări medicamentoase, hipersensibilitatea la analgezice opioide rămâne supradiagnosticată: într-un studiu care evaluează rolul acestui test, doar 15% dintre pacienţii etichetaţi ca „alergici” au fost confirmaţi în urma testului de provocare⁽¹²⁾. Totuşi, acest test nu este lipsit de riscuri şi trebuie acordată o atenţie deosebită reacţiilor adverse, în special privind deprimarea respiratorie.

După anamneza detaliată, evaluarea riguroasă a riscurilor şi testarea cutanată negativă, este indicată provocarea medicamentoasă, într-un mediu supravegheat şi controlat, pentru a investiga un istoric neclar. Testul de provocare poate fi efectuat cu doză completă sau provocări gradate, acestea din urmă începând cu 1/100 până la 1/10 din doza finală, cu administrare la intervale de 30 până la 60 de minute. Protocolul de testare nu este standardizat şi este adaptat fiecărui caz, în funcţie de comorbidităţi, caracteristicile reacţiei iniţiale şi de probabilitatea pretest a unui rezultat pozitiv⁽⁴⁾. Testul de provocare medicamentoasă nu este necesar în cazul unui istoric de anafilaxie documentat prin dovezi certe sau cu o probabilitate crescută⁽¹²⁾.

Selectarea unei alternative terapeutice

În cazul unei reacţii nonimunologice, selectarea unei alternative trebuie să ţină cont de proprietatea opioidelor de a elibera histamina. Astfel, medicamentul va fi înlocuit cu un analgezic dintr-o altă clasă farmacologică sau cu un compus opioid care nu provoacă degranulare mastocitară. De exemplu, substituim morfina, un puternic stimul pentru degranularea mastocitelor cutanate, cu fentanyl sau tramadol, considerate lipsite de această proprietate. De asemenea, în prevenţia acestui tip de reacţii de hipersensibilitate poate fi administrată o premedicaţie cu antihistaminice H1 şi H2⁽¹⁰⁾.

Alegerea unei alternative la pacienţii cu istoric de reacţii de hipersensibilitate indusă de un analgezic opioid trebuie să ţină cont de originea şi de structura chimică a membrilor clasei. Ca regulă generală, opioidele naturale şi cele semisintetice sunt foarte asemănătoare din punct de vedere structural şi, în cazul unei reacţii de hipersensibilitate la oricare dintre aceşti derivaţi, ar trebui evaluată reactivitatea încrucişată înainte de a autoriza un alt opioid. De exemplu, codeina ar trebui evitată la cei cu antecedente de reacţii de hipersensibilitate la morfină, deoarece este transformată hepatic în morfină de către citocromul CYP2D6. Din punctul de vedere al structurii chimice, s-a demonstrat o reactivitate încrucişată între fenantrene (morfină, codeină) şi, într-o măsură mult mai mică, între acestea şi fenilheptilamine (metadonă) şi fenilpiperidine (meperidină). În mod similar, a fost sugerată o sensibilitate încrucişată între fentanyl, alfentanyl, sufentanyl şi meperidină. Pacienţii cu hipersensibilitate documentată la opioidele naturale au tolerat fentanyl şi opioidele înrudite cu acesta, indicând absenţa reactivităţii încrucişate între aceste două grupuri^(4,12).

Astfel, când se doreşte selectarea unei alternative la pacienţii cu antecedente de reacţie de hipersensibilitate la un opioid natural sau sintetic, este recomandată utilizarea unui medicament din grupul opus celui din care face parte inductorul. Cu toate acestea, trebuie luată în considerare posibilitatea de apariţie a reacţiilor încrucişate între toţi reprezentanţii clasei. Din cauza structurilor asemănătoare între opioidele naturale şi cele semisintetice, reactivitatea încrucişată este de aşteptat. Au fost descrise astfel de reacţii şi între aceşti analogi ai morfinei şi opioidele sintetice (meperidină, metadonă) sub formă de cazuri izolate.

În ceea ce priveşte reacţiile de hipersensibilitate IgE-mediate şi reactivitatea încrucişată între opioide, un studiu a arătat că nu există diferenţe semnificative statistic între riscul de a dezvolta o nouă reacţie la un opioid din altă clasă şi riscul de a dezvolta o nouă reacţie la un opioid din aceeaşi clasă⁽⁸⁾. De aceea, testarea cutanată a alternativelor folosind diluţiile corespunzătoare, urmată de test de provocare sunt paşii indicaţi înainte de a se decide autorizarea⁽¹⁰⁾.

Concluzii

Reacţiile de hipersensibilitate la analgezicele opioide apar cel mai adesea prin mecanisme nonimunologice datorate degranulării nespecifice a mastocitelor. În aceste situaţii, alternativele terapeutice trebuie să fie riguros selectate, ţinând cont de structura chimică a compusului incriminat şi de reacţiile încrucişate posibile. Reacţiile de hipersensibilitate IgE-mediate la analgezice opioide sunt extrem de rare, alergia la această clasă reprezentând de cele mai multe ori o etichetă eronată care trebuie înlăturată, deoarece determină un management suboptim al durerii şi o calitate mai scăzută a îngrijirilor medicale. În evaluarea unui episod survenit după administrarea de medicaţie opioidă, coroborarea datelor despre reacţia iniţială, a dovezilor obiective (determinarea IgE specifice, testul de activare a bazofilelor, testele cutanate cu concentraţiile potrivite) şi a testului de provocare, desfăşurat în condiţii adecvate, reprezintă cheia către un diagnostic corect. Selectarea celui mai potrivit analgezic va fi făcută în urma testării cutanate şi, ulterior, a testului de provocare.