Reacţiile de hipersensibilitate induse de inhibitorii de pompă de protoni: strategii de diagnostic şi management

Generalităţi

Inhibitorii de pompă de protoni (IPP) reprezintă o clasă de medicamente utilizate de elecţie în tratamentul patologiilor gastrointestinale caracterizate prin disfuncţii ale secreţiei acide. În 1989, omeprazolul a fost introdus prima dată în practica medicală, marcând debutul dezvoltării ulterioare a încă şase IPP⁽¹⁾. În prezent, în România, reprezentanţii acestei clase terapeutice includ omeprazol, esomeprazol, pantoprazol, lansoprazol şi rabeprazol.

După ce sunt absorbiţi în intestinul subţire proximal, aceşti compuşi se leagă la nivelul H+/K+ ATP-azei luminale gastrice, inhibând secreţia acidă aproximativ 36 de ore, până la sintetizarea de noi molecule⁽²⁾. Timpul de înjumătăţire al majorităţii reprezentanţilor este unul scurt (una-două ore), în timp ce tenatoprazol, un nou reprezentat al clasei, aflat în stadiu de cercetare clinică, asigură un timp de înjumătăţire prelungit, de aproximativ şapte ore⁽¹⁾. Metabolizarea IPP are loc în principal sau parţial prin intermediul CYP2C19, o enzimă din familia citocromului P450 hepatic. Astfel, aceste medicamente devin susceptibile de a interacţiona cu diverşi compuşi farmacologici prin legarea competitivă la nivelul citocromului P450⁽³⁾.

Din punct de vedere structural, IPP sunt compuşi dintr-un inel benzimidazolic şi un inel piridinic, diferenţele dintre aceştia constând în substituţia la nivelul catenei laterale (figura 1). Omeprazolul şi pantoprazolul au o catenă laterală metoxi-, respectiv difluorometoxi- la nucleul benzimidazolului, în schimb lansoprazolul şi rabeprazolul sunt lipsite de aceste modificări, însă au ataşat la nucleul piridinic un lanţ trifluoroetoxi- şi unul metoxipropoxi-⁽⁴⁾. Dexlansoprazol, indisponibil în România, este un enantiomer al lansoprazolului, având aceeaşi capacitate de inhibare a secreţiei de acid, dar asigurând o concentraţie plasmatică mai mare şi un timp de înjumătăţire mai lung, fiind comercializat sub formă cu eliberare dublă întârziată (DDR; delayed dual release)⁽⁵⁾. Acest lucru este posibil datorită capsulelor care conţin granule cu două tipuri diferite de învelişuri, având particularitatea de a se descompune la pH-uri diferite. Astfel, o parte din conţinutul granulelor va fi eliberat şi absorbit la nivelul intestinului proximal, în timp ce restul granulelor se vor dezintegra la nivel distal, unde pH-ul este mai crescut. Datorită acestui model de absorbţie, în urma monitorizării concentraţiei plasmatice a dexlansoprazolului se vor înregistra două vârfuri, unul mai mic la două ore, iar cel de-al doilea, la cinci-şase ore de la administrarea medicamentului⁽⁶⁾.

Un aspect important al IPP îl reprezintă profilul lor de siguranţă şi de tolerabilitate. În general, aceste medicamente sunt bine tolerate, cu o incidenţă scăzută a reacţiilor adverse, situată într-un interval de aproximativ 1-3%. Cele mai frecvente reacţii adverse sunt rezultatul acţiunii farmacologice a IPP (reacţii de tip A), care pot apărea la orice pacient tratat, fiind predictibile şi corelate cu doza administrată. Printre acestea se numără diareea, cefaleea, greaţa, vertijul şi erupţiile cutanate, care de obicei au o intensitate redusă⁽³⁾.

Reacţii de hipersensibilitate induse
de IPP

Prescrierea frecventă a IPP a condus inevitabil la o creştere a incidenţei reacţiilor de hipersensibilitate (RHS), conform rapoartelor din literatură, aceasta fiind de aproximativ 0,2% până la 3% dintre cazuri. În plus, într-un studiu realizat de Kepil Özdemir şi colaboratorii pe un eşantion de 60 de pacienţi cu istoric sugestiv de RHS imediate cauzate de IPP, s-a observat că sexul feminin este mai frecvent afectat decât cel masculin, întrucât 86,7% dintre pacienţi erau femei⁽⁸⁾.

RHS induse de IPP sunt clasificate ca reacţii de tip B, caracterizate de idiosincrazie, imprevizibilitate şi independenţă faţă de doză. În majoritatea cazurilor, RHS la IPP apar prin mecanisme imunologice IgE-mediate (tip I), care variază ca răsunet clinic de la manifestări cutanate izolate (urticarie şi angioedem), până la manifestări sistemice ameninţătoare de viaţă (anafilaxie)⁽⁹⁾. Un studiu observaţional efectuat la 443 de subiecţi în 2020 de către Kepil Özdemir şi colaboratorii a constatat că majoritatea RHS induse de IPP au fost de tip imediat, IgE-mediat (69%), anafilaxia fiind forma clinică cea mai frecventă (53,6%), urmată de angioedem şi urticarie (44,1% dintre pacienţi). RHS IgE-mediate au debutul în primele ore de la administrarea medicamentului, dar au fost raportate şi cazuri de anafilaxie cu debut între 3 şi 24 de ore⁽³⁾. Câteva explicaţii pentru apariţia reacţiei anafilactice cu debut tardiv includ:

• tipul farmaceutic al medicamentului, cu înveliş gastrorezistent, care determină o absorbţie lentă la nivelul intestinului;
• polimorfisme genetice ale izoenzimelor citocromului P450 (CYP2C19 şi CYP3A4) implicate în metabolizarea IPP; pacienţii prezintă rate diferite de metabolizare (metabolizatori slabi sau extensivi);
• o scădere a permeabilităţii mucoasei gastrointestinale normale (nu a fost identificată o cauză evidentă), determinând, implicit, o absorbţie întârziată a IPP;
• intervenţia altor neurotransmiţători şi mediatori decât cei eliberaţi în RHS IgE-mediate⁽¹⁰⁾.

Reacţiile mediate prin intermediul limfocitelor T (RHS de tip IV) apar cu o frecvenţă mai redusă şi pot varia de la erupţie maculopapuloasă şi erupţie fixă postmedicamentoasă până la reacţii adverse cutanate severe, chiar fatale, cum ar fi sindromul Stevens-Johnson (SJS), necroliza epidermică toxică (NET) şi reacţia indusă medicamentos, cu eozinofilie şi simptome sistemice (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms; DRESS)⁽⁹⁾. În literatura de specialitate, exantemul maculopapulos a fost cea mai frecventă prezentare cutanată a RHS de tip IV induse de IPP. Primul caz de NET asociat cu IPP a fost raportat în 1992 la o femeie în vârstă de 72 de ani, la două săptămâni după începerea tratamentului cu omeprazol pentru simptome dispeptice. Studiile au arătat că utilizarea de omeprazol, pantoprazol şi lansoprazol a fost asociată cu o incidenţă crescută a SJS/NET. Până în prezent s-au raportat 20 de cazuri de DRESS asociate cu IPP, majoritatea fiind induse de esomeprazol⁽¹¹⁾.

De asemenea, în literatură s-a evidenţiat o capacitate puternică a IPP de a induce dermatită de contact, de aceea se recomandă evitarea contactului direct al granulelor de medicament cu tegumentul. Apariţia dermatitei de contact a fost raportată într-un studiu extins care a implicat 96 de lucrători expuşi profesional la omeprazol în timpul procesului de fabricaţie. Testele cutanate patch şi testele de transformare limfoblastică (TTL) au confirmat sensibilizarea la omeprazol⁽¹²⁾.

În ceea ce priveşte IPP implicaţi în RHS, studiile au arătat că lansoprazolul a fost principalul agent inductor (40,6%), urmat de omeprazol (26,2%), pantoprazol (15,6%), esomeprazol (14,4%) şi rabeprazol (3,1%). Incidenţa RHS variază în funcţie de modelele de prescripţie din diferite ţări, astfel încât lansoprazolul a fost cel mai frecvent asociat cu aceste reacţii în studiile efectuate în Turcia⁽⁸⁾, în timp ce esomeprazolul şi lansoprazolul au fost implicaţi în studiile din Italia⁽¹³⁾, iar omeprazolul în studiile din Spania⁽¹⁴⁾.

Algoritm de diagnostic

RHS medicamentoase sunt adesea autoraportate şi neconfirmate. Aceasta este o problemă frecventă în practica clinică curentă şi are un impact considerabil asupra opţiunilor de prescriere şi asupra sănătăţii pacienţilor⁽¹⁵⁾. Clinicienii ar trebui să efectueze o evaluare alergologică pentru a confirma toleranţa la un anumit IPP, deoarece excluderea întregii clase ar putea fi în detrimentul pacientului⁽⁴⁾.

Diagnosticul în RHS induse de medicamente se face bazându-se, în primul rând, pe recomandările Grupului de interes în alergii medicamentoase al ENDA/EAACI. Acestea includ un istoric clinic detaliat, examen obiectiv şi proceduri in vivo (teste cutanate – TC, teste de provocare orală – TPO) şi in vitro (teste de activare a bazofilelor – BAT, teste de transformare limfoblastică – TTL, dozare IgE specifice)⁽¹⁶⁾(figura 2). Ca şi în cazul altor RHS induse medicamentos, tipul reacţiei iniţiale ghidează evaluarea alergologică a pacientului. Astfel, în cazul reacţiilor imediate, TC prick şi intradermice cu citire imediată, precum şi BAT sunt principalele metode diagnostice pentru etiologia reacţiei, pe când, în cazul reacţiilor tardive, TC intradermice cu citire tardivă, respectiv TC patch şi TTL sunt extrem de utile.

Testele cutanate joacă un rol important în evaluarea RHS. Într-o analiză prospectivă realizată de Kepil Özdemir şi colaboratorii săi în 2013, s-a evaluat fiabilitatea testelor cutanate în planul de evaluare al RHS induse de IPP şi s-a constatat că acestea aveau o sensibilitate de 58,8%, o specificitate de 100%, o valoare predictivă negativă de 70,8% şi o valoare predictivă pozitivă de 100%⁽¹⁷⁾. Testarea cutanată prick şi intradermică se realizează utilizând diferite concentraţii noniritative, prezentate în tabelul 1. În funcţie de severitatea reacţiei, concentraţiile iniţiale pentru testarea cutanată prick pot începe de la 1/100 sau 1/10 din concentraţia maximă noniritativă, iar pentru testele cutanate intradermice se pot utiliza diluţii de până la 1/1000 din concentraţia maximă noniritativă. Este important de menţionat că pentru testarea intradermică trebuie folosite doar IPP disponibile sub formă de preparate injectabile, întrucât comprimatele mojarate sau soluţiile orale nu sunt sterile şi pot fi iritative⁽⁴⁾.

Având în vedere valoarea predictivă negativă scăzută a testelor cutanate, nu poate fi exclusă apariţia unei reacţii în timpul testului de provocare orală. În astfel de cazuri, BAT, utilizat în coroborare cu testele cutanate, îndeplineşte rolul de a ghida clinicianul în luarea deciziei de a efectua un test de provocare în cazul unui pacient cu istoric de reacţie imediată severă. Potrivit unui studiu efectuat de Jose J. Laguna şi colaboratorii în 2018, BAT la omeprazol prezintă o sensibilitate de 73,8% şi o specificitate de 100%. Când este folosit în combinaţie cu testele cutanate, acesta permite diagnosticarea a 85,7% din pacienţii cu reacţii imediate la omeprazol. Rezultatele testului de activare a bazofilelor pot fi influenţate de diferiţi factori, printre cei mai importanţi numărându-se alegerea markerilor de activare (cum ar fi CD63 şi CD203c), deoarece reprezentanţii aceleiaşi clase medicamentoase pot declanşa degranularea bazofilelor prin mecanisme diferite. De asemenea, momentul efectuării testului de activare a bazofilelor este un aspect important, deoarece nivelul de IgE din ser scade în timp⁽¹⁴⁾.

Testele cutanate patch pot fi utilizate când se suspicionează o RHS întârziată, folosind pudra preparatelor comerciale diluate în petrolatum/soluţie salină, obţinând diferite concentraţii, care variază de la 0,1% până la 50%. În cazul reacţiilor întârziate severe, precum DRESS şi NET, reexpunerea la medicamentul declanşator în scop de testare este contraindicată⁽¹²⁾.

Astfel, dacă testele cutanate sunt negative, se efectuează un TPO, considerat standardul de aur al diagnosticului RHS. Un rezultat negativ al TPO va permite prescrierea în siguranţă a medicamentului^(4,8). Mulţi pacienţi cu istoric de RHS indusă de un IPP pot tolera o alternativă din aceeaşi clasă, iar testarea cutanată (la IPP declanşator şi cel puţin un alt IPP), urmată de TPO cu medicaţia cu test cutanat negativ, poate identifica potenţiali înlocuitori siguri. TPO se realizează după diverse protocoale disponibile, care includ administrarea medicamentului fracţionat în doze succesive⁽¹⁷⁾ (tabelul 2).

Reactivitatea încrucişată între IPP şi selectarea unei alternative terapeutice

Datele privind reactivitatea încrucişată dintre reprezentanţii IPP sunt puţine şi provin din studii observaţionale în care testele cutanate au reprezentat o metodă precisă atât de a identifica triggerul medicamentos, cât şi de a demonstra prezenţa/absenţa sensibilizării la alţi reprezentanţi ai clasei⁽⁴⁾.

Există trei tipare principale de reactivitate încrucişată identificate între IPP: efectul de clasă, reactivitatea încrucişată selectivă şi sensibilizarea exclusivă la un singur IPP^(4,8).

Efectul de clasă se referă la situaţia în care un pacient care a suferit o RHS indusă de un IPP (frecvent, omeprazol) va dezvolta o reacţie şi la administrarea celorlalţi IPP. Această reactivitate se datorează structurii comune benzimidazolice⁽⁴⁾.

În cazul reactivităţii încrucişate de tip selectiv, pacienţii cu istoric de reacţie de hipersensibilitate la lansoprazol vor reacţiona încrucişat la rabeprazol, dar vor tolera omeprazolul, pantoprazolul şi esomeprazolul (şi viceversa). Acest tip de reacţie este explicat de natura substituenţilor prezenţi pe cei doi nuclei, benzimidazolic, respectiv piridinic⁽⁴⁾.

Există şi pacienţi care dezvoltă sensibilizare exclusivă la un singur IPP, fără a avea reacţii încrucişate cu ceilalţi IPP⁽⁴⁾. Cu toate acestea, în literatură sunt descrise şi alte modele de reactivitate încrucişată care nu pot fi încadrate în niciuna dintre categoriile prezentate. Kepil Özdemir a descris în studiile sale modele de reactivitate încrucişată între lansoprazol – pantoprazol, lansoprazol – omeprazol,l ansoprazol – esomeprazol, lansoprazol – pantoprazol – esomeprazol şi omeprazol – pantoprazol – rabeprazol – esomeprazol⁽¹⁹⁾.

Protocoale de desensibilizare

În situaţia în care nu există alternative terapeutice din aceeaşi clasă, se pot prescrie medicamente antihistaminice anti-H2. Desensibilizarea orală poate fi luată în considerare la pacienţii cu istoric de RHS IgE-mediată confirmată la IPP, când medicamentul este absolut necesar, iar pacientul are teste cutanate pozitive la toţi IPP disponibili⁽⁴⁾. Până în acest moment au fost publicate câteva variante de protocoale de desensibilizare eficiente la omeprazol în contextul hipersensibilităţii IgE-mediate, un astfel de exemplu fiind prezentat în tabelul 3. Granulele de omeprazol au fost dizolvate în soluţie de bicarbonat pentru a crea diluţii seriate, începând cu o concentraţie de 0,002 mg/mL. Protocolul de desensibilizare constă în 17 paşi, fiind început cu o doză de 0,001 mg, ce se dublează la un interval de 20 de minute. Doza finală (16 mg) a fost atinsă după 5,6 ore, administrându-se o doză cumulativă totală de 32,665 mg⁽²⁰⁾. Asemenea altor protocoale de desensibilizare, odată obţinută toleranţa la un compus, acesta trebuie administrat zilnic, atât timp cât este necesar. În cazul unei întreruperi mai mari de două zile, protocolul de desensibilizare trebuie reluat⁽²¹⁾.

Reacţii de hipersensibilitate induse de IPP în populaţia pediatrică

IPP se prescriu la populaţia pediatrică pentru tratamentul bolii de reflux gastroesofagian, al esofagitei (atât a formelor erozive, cât şi eozinofilice) şi pentru eradicarea infecţiei cu Helicobacter pylori. Cu toate acestea, utilizarea pe termen lung a IPP la copii a fost asociată cu un risc crescut de fracturi, pneumonie, reacţii de hipersensibilitate la alte medicamente şi dezvoltarea alergiilor alimentare. RHS induse de IPP sunt mai bine documentate la populaţia adultă, iar în cazul copiilor, datele privind incidenţa şi prevalenţa acestor reacţii sunt limitate, fiind raportate doar câteva cazuri. În literatură s-au descris în principal cazuri de RHS IgE-mediate la copii de 14 şi 16 ani, care au prezentat anafilaxie după administrarea de omeprazol sau pantoprazol. În ceea ce priveşte RHS de tip întârziat, nu au fost raportate cazuri la copii. În cazul copiilor cu posibile RHS induse de IPP, algoritmul de diagnostic şi management este similar cu cel aplicat la adulţi. Este important de menţionat faptul că în cazul TPO este necesară adaptarea dozei de IPP la greutatea copilului⁽²²⁾.

Concluzii

IPP reprezintă o clasă de medicamente utilizate pe scară largă în tratamentul afecţiunilor digestive. RHS induse de IPP implică diferite mecanisme imunologice, cele mai frecvente fiind reacţiile IgE-mediate, care variază de la erupţii cutanate uşoare, până la anafilaxii severe, ameninţătoare de viaţă. În practica clinică, evaluarea alergologică şi identificarea alternativelor terapeutice sigure pentru pacienţii cu istoric de RHS la IPP sunt importante pentru asigurarea unui tratament eficient şi sigur. Există trei tipare principale de reactivitate încrucişată în cazul IPP: efectul de clasă, reactivitatea încrucişată selectivă şi sensibilizarea exclusivă la un singur IPP. Alternativele terapeutice necesită un protocol riguros de selecţie prin efectuarea testelor cutanate, urmate de teste de provocare orală. În cazul în care opţiunile terapeutice deja existente nu sunt tolerate, în cazuri atent selecţionate, în care aceste medicamente sunt indispensabile, este necesară demararea unui protocol de desensibilizare.

Conflict de interese: niciunul declarat

Suport financiar: niciunul declarat

Acest articol este accesibil online, fără taxă, fiind publicat sub licenţa CC-BY.