Din secretele longevităţii… nutraceuticele – partea a VII-a Provitamine şi antivitamine

Necesare în doze mici, zilnic, pentru a îndeplini funcţii metabolice specifice, vitaminele sunt definite ca substanţe organice, majoritatea de provenienţă exogenă (surse animale şi vegetale), fiind mai puţin sintetizate în organism. Acestea sunt active în cantităţi foarte mici, câteva miligrame pe zi, neavând capacitatea de a înlocui sursele energetice, hormonii şi enzimele (Cristea şi colab., 1980).

Vitaminele, denumite şi „factori esenţiali de nutriţie” sau „biocatalizatori”, provin din:

• provitamine (β-caroten, steroli, triptofan etc.)

• alimente de origine vegetală şi animală

• sinteză la nivelul florei bacteriene intestinale (vitamina K, acidul folic).

Ele se găsesc în alimente sub formă activă sau ca precursori inactivi (provitaminele), care se transformă în organism în vitamine active. De exemplu, vitamina A (nutrient-cheie pentru păstrarea sănătăţii ochilor, prevenind inflamarea acestora şi reducând riscul apariţiei cataractei) este o vitamină liposolubilă obţinută din două clase de compuşi: vitamina A naturală preformată (retinolul şi compuşii săi) şi precursorii de vitamină A (betacarotenul şi compuşii înrudiţi). Denumirea de vitamină A trebuie considerată generică (valabil pentru vitamina A₁, vitamina A₂, vitamina A₃, neovitamina A₁ /neovitamina A₃, dar şi pentru unele vitamere – set de vitamine cu activitate biologică înrudită, grupate sub un nume general = descriptor generic, care se referă la compuşi similari cu aceeaşi funcţie vitaminică: retinal, acid retinoic şi diferiţi izomeri ai vitaminelor A). În conformitate cu nomenclatura internaţională actuală, vitamina A₁ se numeşte retinol, vitamina A₂ se numeşte 3,4-dehidroretinol etc.⁽¹⁾
 

Chiar activate, vitaminele D₂ (ergocalciferol) şi D₃ (colecalciferol) (produse mai ales când ne expunem la soare = radiaţie luminoasă şi căldură) nu au o activitate biologică semnificativă ca atare, fiind necesar să fie metabolizate în forme hormonal active⁽²⁾.

Activarea are loc în două etape, la nivel hepatic şi apoi la nivel renal.
 

Vitamina D, având o structură liposolubilă, este transportată în circulaţie sub forma unui complex cu o alfa-1 globulină specifică – proteină transportoare a vitaminei D (VDBP = vitamin D binding protein); la nivel hepatic, vitamina D suferă prima hidroxilare pentru a forma 25-OH vitamină D (calcidiol), un metabolit cu activitate biologică mai mare decât a vitaminei D, dar limitată.

25-OH vitamina D este legată de altă proteină specifică şi transportată la nivelul rinichiului, unde are loc a doua hidroxilare; astfel, în tubul proximal renal, sub acţiunea 1-alfa hidroxilazei, rezultă cel mai potent metabolit al vitaminei D: 1,25-(OH)₂ vitamina D (calcitriol)^(1-3).

Principalul rol al vitaminei D este menţinerea ­funcţiei monocitelor şi macrofagelor (imunitatea înnăscută) responsabile de lupta cu agenţii patogeni în apărarea naturală a organismului împotriva infecţiilor.
 

Deficitul vitaminei D prezintă un risc major pentru infectarea cu micobacterii, ca urmare a diminuării activităţii macrofagelor (de exemplu, la populaţia africană s-a constatat o predispoziţie mai accentuată la tuberculoză, datorată unor variaţii genetice ale receptorului pentru vitamina D)⁽⁵⁾.

Metaboliţii vitaminei D sunt hormoni imunomodulatori importanţi, care activează monocitele şi inhibă proliferarea limfocitelor, producerea imunoglobulinelor şi sinteza citochinelor. Prezenţa receptorilor vitaminei D în monocitele sangvine şi celulele T activate ­sugerează o relaţie între vitamina D şi sistemul imunitar. Astfel, s-a demonstrat o corelaţie directă între nivelurile scăzute ale 25-hidroxivitaminei D₃ şi infecţiile căilor respiratorii acute.

Factorii de activare a macrofagelor (MAF) sunt glicoproteine ​​care cresc activitatea macrofagelor şi le transformă în celule ucigaşe naturale (natural killer). Proteina glicozilată Gc (alfa-1 globulina specifică – transportoarea vitaminei D) este cea mai bună MAF, implicit vitamina DBP (VDBP = vitamin D binding protein) este principalul MAF⁽⁶⁾.

Vitamina D, în asociere cu vitamina A, într-o manieră dependentă de doză, a influenţat transcripţia proteinelor, cu inhibarea penetrării şi supravieţuirii Mycobacterium tuberculosis în macrofage şi a redus viabilitatea acestora prin modificarea fuzionării fagozomilor şi lizozomilor în macrofagele infectate⁽⁷⁾.

Dihidroxivitamina D corectează in vitro şi in vivo activitatea macrofagelor prin: stimularea proliferării lor; creşterea producerii de peroxid de hidrogen şi monoxid de azot (ca mecanisme antimicrobiene în macrofagele activate). Astfel, de exemplu, menţinerea nivelurilor adecvate de vitamină D în timpul tratamentului tuberculozei, folosind o combinaţie de medicamente, este esenţială pentru eradicarea micobacteriilor. Un studiu recent a demonstrat că administrarea a patru doze de 100000 UI de vitamină D₃ a crescut concentraţia în ser a vitaminei D la pacienţii în faza intensivă de tratament, cu reducerea timpului de conversie a sputei^(7-9).

S-a arătat relaţia semnificativă dintre deficitul de vitamină D şi tuberculoză, îndeosebi la pacienţii cu factori predispozanţi precum malnutriţie, condiţii socioeconomice precare sau expunere insuficientă la soare. Concomitent, s-a demonstrat că preparatele antituberculoase de primă linie, în special izoniazida şi rifampicina, influenţează metabolismul vitaminei D, cu dezvoltarea hipovitaminozei. Suplimentarea vitaminei D₃ a contribuit la ameliorarea evoluţiei clinice şi radiologice şi la creşterea activităţii sistemului imunitar la bolnavii de tuberculoză (practic, au crescut nivelurile serice de calcitriol, cu rol important în prevenirea şi gestionarea infecţiilor, datorită efectelor imunomodulatoare)^(8,9).

Pe de o parte, acţionează ca imunosupresor pentru a controla inflamaţia, iar pe de altă parte, contracarează şi protejează organismul împotriva infecţiilor şi creşte producţia de peptide antimicrobiene pentru a stimula imunitatea. Proprietăţile antimicrobiene ale vitaminelor D şi A au fost constatate în studii pe culturi celulare în care aceste vitamine şi metaboliţii lor au inhibat direct activitatea micobacteriilor. Astfel, vitamina D posedă nu numai proprietăţi antimicrobiene, ci şi stimulează imunitatea care contribuie la eliminarea patogenului^(8,9).

Un studiu publicat extrem de recent (VIVID, 2020 – ianuarie 2021) a avut ca obiectiv determinarea efectului suplimentării cu vitamina D asupra progresiei bolii şi profilaxiei postexpunere pentru infecţia COVID-19. Ipoteza de lucru a fost că suplimentarea cu doze mari de vitamină D₃ va reduce riscul de spitalizare/deces în rândul celor cu infectaţi cu SARS-CoV-2 recent diagnosticaţi şi va reduce riscul de infectării în rândul contactelor lor. Studiul a fost de tip cluster randomizat, dublu-orb, a înrolat 1500 de persoane diagnosticate recent cu COVID-19, împreună cu un contact din familie (aproximativ 1200), la care s-au administrat randomizat vitamina D₃ şi placebo. Studiul a durat patru săptămâni şi s-au monitorizat ca rezultat principal (pentru persoanele nou diagnosticate) necesitatea spitalizării şi/‌sau mortalitatea, iar ca rezultate secundare, scorurile de severitate a simptomelor şi modificările infecţiei (seroconversie) pentru contactele lor familiale. Au fost evaluate modificările nivelurilor de 25 (OH) D şi au fost corelate cu rezultatele studiului. Studiul a permis testarea suplimentării cu vitamina D₃ atât profilactic, cât şi în tratamentul precoce pentru postexpunere la SARS-CoV-2. Abordarea a fost favorabilă din punctul de vedere al raportului cost/eficienţă, deoarece suplimentarea cu vitamină D₃ a redus rata de spitalizare şi/sau de mortalitate în cazurile nou diagnosticate şi a asigurat prevenirea infecţiei în rândul contactelor lor familiale⁽¹⁰⁾.

Plecând de la realitatea că, în general, europenii nu primesc suficientă vitamină D în mod natural şi că acest nutrient ajută sistemul imunitar să îşi îndeplinească sarcinile într-un mod controlat, fără a reacţiona excesiv (furtună de citokine), rolul vitaminei D ca imunomodulator va fi în vizorul oamenilor de ştiinţă de la Universitatea Queen Mary din Londra, care îl vor investiga într-un studiu pe scară largă. Studiul este deja menţionat de mass-media internaţională, precum BBC şi Daily Mail şi a primit finanţare de la Fischer Family Trust, o organizaţie caritabilă specializată în sprijinirea cercetării şi educaţiei medicale, fiind susţinut, de asemenea, de Barts Charity şi Fundaţia Aim.

Studiul este proiectat pe o perioadă de şase luni, cu aproximativ 6000 de participanţi (subiecţii vor fi testaţi la momentul iniţial şi vor fi declaraţi eligibili pentru includerea în studiu în cazul în care nivelul de vitamină D din sânge este sub nivelul recomandat). Jumătate dintre participanţi – grupul de control – vor fi sfătuiţi să urmeze liniile directoare oficiale (care recomandă administrarea zilnică de 10 micrograme de vitamină D); aceşti participanţi nu vor fi monitorizaţi pentru conformitate. Participanţii rămaşi vor fi împărţiţi în două grupuri, un grup care va primi şase luni capsule cu 20 µg de vitamină D zilnic (Bio-Vitamină D₃®/colecalciferol 800 UI), în timp ce cealaltă jumătate va lua capsule cu 80 µg de vitamină D (Bio-Vitamină D₃®/D‑Pearls® 3000 UI). Când studiul se va încheia, nivelurile de vitamină D vor fi măsurate din nou în cele două grupuri cărora li s-au administrat suplimente.

Cum „calitatea determină rezultatul”, oamenii de ştiinţă britanici au ales suplimente cu vitamina D₃ de la compania daneză Pharma Nord, deoarece studiile publicate anterior arată că acest brand garantează produse cu mare biodisponibilitate (parametru esenţial pentru rezultatul unei cercetări ştiinţifice, compusul activ trebuind să fie absorbit în mod eficient în sânge şi ţesuturi)⁽¹¹⁾.

 

Intervenţia vitaminelor în metabolismul celular este deosebit de importantă, ele participând sub formă de coenzime la o serie de reacţii ale metabolismului intermediar, cu rol în sinteza proteică, în menţinerea integrităţii celulare şi a organitelor subcelulare etc. Din acest motiv, avitaminozele sunt, în egală măsură, boli de nutriţie şi de metabolism, iar vitaminele sunt factori metabolici.

Alimentaţia inadecvată nu este unica sursă a avitaminozelor (deficienţă primară), distrugerea lor prin prepararea culinară (fierbere), tulburarea absorbţiei lor intestinale sau necesarul metabolic sporit (stări infecţioase, alcoolism etc.) determinând o deficienţă vitaminică secundară. De asemenea, interferenţa dintre unele medicamente şi vitamine poate fi o cauză importantă a avitaminozelor clinice sau subclinice.

De aceea, depistarea şi diagnosticarea stărilor precarenţiale sau carenţiale, iar alteori a cazurilor de hipervitaminoze, trebuie făcută cu mult discernământ, cu ajutorul unor teste specifice fiecărui grup de vitamine, ţinând cont şi de variabilitatea individuală.

Pentru procesele fiziologice ale organismului este absolut necesar ca în alimentaţie să se găsească toate vitaminele într-un ECHILIBRU VITAMINIC, la fel ca şi în efort, altfel pot apărea tulburări (cum ar fi, de exemplu, faptul că excesul de vitamină A favorizează avitaminoza C).

Absorbţia vitaminelor din alimentaţie se face la nivelul intestinului; vitaminele elaborate de flora microbiană din colon se absorb la acest nivel, pe când vitamina D₃ sintetizată în tegumente se absoarbe la nivelul pielii. Absorbţia intestinală a unor vitamine poate fi tulburată în stări infecţioase, afecţiuni hepatice, afecţiuni ale tubului digestiv, diaree, consum de alcool etc., determinând deficienţa vitaminică secundară. Eliminarea vitaminelor se face pe cale renală, prin urină (mai ales pentru vitaminele hidrosolubile), pe cale intestinală (pentru vitaminele liposolubile) şi foarte puţin la nivelul pielii (prin transpiraţie sau secreţie seboreică).

Există şi antivitamine (compuşi care au o compoziţie chimică asemănătoare cu a vitaminelor pe care le inhibă). Exemplificăm astfel:

Antivitamine A (axeroftol) – citralul provoacă o keratomalacie însoţită de degenerescenţa celulelor de tip con şi bastonaş; efectul toxic este înlăturat prin administrarea unor doze masive de vitamină A (citralul fiind considerat o antivitamină A).

Antivitamine B₁ (tiamină) – piridintiamina şi oxitiamina (fără activitate vitaminică B₁, dar care se comportă ca antagoniste ale tiaminei); inozitolul esterificat cu acid fosforic conduce la acid fitic, întâlnit sub forma unor complexe cu calciu şi magneziu (fitină) în grăunţele de cereale (inozitolul se poate lega de 1-3 molecule de acid fosforic în complecşi de tipul fosfatidil-inozitol); substanţe derivate de la ciclitoli, care acţionează ca inhibitori competitivi.

Antivitamine B₂ (riboflavină = lactoflavină) – dicloro-lactoflavina şi galacto-lactoflavina (compuşi care inhibă activitatea funcţiunilor vitaminei B₂ atât la animale, cât şi la o serie de lactobacili).

Antivitamine B₅ (acid pantotenic) – acidul sulfo-pantotenic/pantoil-taurina (care se numără printre substanţele antibacteriene foarte active in vitro).

Antivitamine B₆ (piridoxină) – dezoxpiridoxina şi izonicotin-hidrazida/INH sunt substanţe antagoniste piridoxinei. Utilizarea lor ca medicamente antituberculostatice a permis să se pună în evidenţă la om tulburări nervoase care se vindecă prin administrarea de vitamină B₆.

Antivitamine B₇ (biotina – vitamina H) – destiobiotina (care funcţionează ca vitamină pentru ciuperci precum Saccharomices cerevisiae, Neurospora crasa, E. coli, Penicilium notatum şi ca antivitamină pentru Lactobacillus casei).

Antivitamine B₉ (acid folic):

• acidul metil-9-folic, acidul metil-7-folic, derivaţii acidului pteroil-glutamic (aminopterina) (mulţi derivaţi antagonişti ai acidului folic au fost încercaţi în terapeutică, fie ca anticanceroşi, fie ca antieucemici, dar ca urmare a toxicităţii lor, au o utilitate restrânsă).

• acidul paraaminobenzoic, datorită acţiunii sale antisulfamidice, este un factor de dezvoltare a numeroase bacterii (vitamina intră în structura acidului folic, factor important în menţinerea hematopoiezei la om, precum şi în dezvoltarea unor microorganisme, iar paraaminobenzen sulfonamida = antivitamină).

Antivitamine B₁₂ (principiu antianemic) – lactona corespunzătoare nu are activitate microbiologică (este antivitamină B₁₂ pentru Escherichia coli 113-3), iar acizii monocarboxilici formaţi prin eliminarea unei molecule de NH₃ au aceeaşi proprietate inhibitoare.

Antivitamine C (acid ascorbic) – acidul glucoascorbic este considerat un antimetabolit al acidului ascorbic, funcţionând mai mult ca o substanţă toxică decât ca antogonist competitiv.

Antivitaminele D (calciferol) – acidul fitic (fitaţii) sau acidul inozitol-hexafosforic, aflaţi în unele cereale, le conferă o proprietate rahitogenă.

Antivitamine E (cocoferoli) – substanţele antivitaminice E nu intră în competiţie biologică cu tocoferolii (are o toxicitate complexă, care se manifestă prin scăderea tocoferolemiei şi vitaminei E în ţesuturi).

Antivitaminele K – metil-3-naftochinona şi metilen dihidroxicumarina (dicumarolul) sunt antivitamine folosite ca substanţe anticoagulante.

Antivitamine P (rutină – substanţă flavonoidă naturală cu activitate asupra permeabilităţii capilare) – toţi catecolii sub acţiunea oxigenului şi a căldurii pot să se polimerizeze (formând substanţe colorate cu acţiune antivitaminică).

Antivitamine PP (Pelagra Preventiv Factor – factor de protecţie contra pelagrei umane şi a unor animale: maimuţă, porc, câine) – acidul piridin-3-sulfonic, acetil-3-piridina şi metil/2-4-5 sau 7/-triptofan sunt antivitamine (ultimul inhibă formarea nicotinamidei de către bacilul E. Coli la nivel de intestin, creând posibilitatea apariţiei unui sindrom avitaminotic printr-o lipsă de sinteză a vitaminei).

În concluzie, suplimentele şi medicamentele pot interacţiona, astfel încât studiile clinice, recomandarea medicului şi monitorizarea bolnavului, alături de adaptarea tratamentului în funcţie de patologia preexistentă (comorbidităţi) a fiecărui pacient rămân extrem de importante în alegerea schemei de tratament individualizate.