SUPLIMENT BIOCHIMIE

Obezitatea şi sistemul imunitar

 Obesity and immune system

First published: 06 noiembrie 2015

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

DOI: 10.26416/FARM.5.6.2015.4613

Abstract

Obesity is a public health problem which is being recognized today as a disease that causes serious complications such as diabetes, cardiovascular disease and certain cancers. In obese people, stress and inflammation in the abdominal adipose tissue generates immunological complications in various organs. The mechanism of insulin resistance is not fully elucidated, but chronic systemic inflammation due to activation of proinflammatory signaling pathways in adipose tissue along with intestinal dismicrobian characteristic of these patients is a favorable factor.
 

Keywords
obesity, immune system, inflammation, insulin resistance

Rezumat

Obezitatea este o problemă de sănătate publică, fiind recunoscută la ora actuală ca boală ce cauzează complicaţii grave precum diabetul zaharat, afecţiuni cardiovasculare şi anumite tipuri de cancer. La persoanele obeze, stresul şi inflamaţia de la nivelul ţesutului adipos abdominal generează complicaţii imunologice la nivelul mai multor organe. Mecanismul apariţiei rezistenţei la insulină nu este pe deplin elucidat, dar inflamaţia cronică sistemică datorată activării căilor de semnalizare proinflamatorii de la nivelul ţesutului adipos, alături de dismicrobismul intestinal caracteristic acestor pacienţi sunt factori favorizanţi.
 

Obezitatea este una dintre cele mai mari probleme de sănătate publică la nivel global, fiind mai mult decât un subiect de natură estetică.

În 1997, Organizaţia Mondială a Sănătăţii (OMS) a recunoscut obezitatea ca boală ce fusese neglijată până la momentul respectiv şi, mai mult decât atât, a admis faptul că această afecţiune este factor determinant pentru o serie de complicaţii grave, precum diabetul zaharat, afecţiuni cardiovasculare sau diferite tipuri de cancer.

România, comparativ cu alte ţări, are un procent scăzut de obezitate în rândul adulţilor, dar, din păcate, nu acelaşi lucru se poate afirma în cazul copiilor. Numărul copiilor supraponderali şi obezi este în continuă creştere la noi în ţară.

Obezitatea este considerată la ora actuală „boala copilăriei moderne“.

Percepţia obezităţii este diferită în funcţie de cultură sau de sex. În anumite zone de pe glob (ex.: Polinezia), obezitatea nu reprezintă o problemă estetică, ba dimpotrivă, persoanele supraponderale sunt privite chiar cu admiraţie. În ceea ce priveşte sexul, s-a constatat că, în general, femeile se percep mai supraponderale decât este cazul, în schimb bărbaţii acceptă destul de greu existenţa unor kilograme în plus.

Legătura dintre obezitate şi sistemul imunitar s-a bazat iniţial pe anumite observaţii clinice la pacienţii obezi, precum: scăderea capacităţii de vindecare a rănilor, creşterea incidenţei la infecţii, scăderea răspunsului la vaccinare şi eliberarea în circulaţie a unor markeri de stres sau de inflamaţie (acid uric, proteină C reactivă). Ulterior s-au făcut şi alte corelări ale acestei stări de malnutriţie cu complicaţii imunologice la nivelul diferitelor organe (figura 1(7,9)).

Obezitatea se caracterizează prin creşterea masei ţesutului adipos, cu hiperplazie (caracteristică în perioada copilăriei), respectiv înmulţirea celulelor adipoase, şi cu hipertrofie (la adult), respectiv supraîncărcarea celulelor adipoase cu lipide (figura 1).

Ţesutul adipos are localizări variate în organism. Centrul de comandă al tuturor efectelor secundare asociate obezităţii este ţesutul adipos abdominal şi la el se va face referire în continuare.

Problema obezităţii a dus la o serie de descoperiri interesante privind ţesutul adipos.

Privind la scară evolutivă, ţesutul adipos trebuie să facă faţă unor noi provocări. Există o discrepanţă foarte mare între evoluţia acestui ţesut într-un mediu caracterizat prin greutăţi de procurare a hranei şi perioada actuală caracterizată prin posibilitatea exceselor calorice.

Ţesutul adipos era considerat, până nu demult, un ţesut cu rol aproape exclusiv în depozitarea grăsimilor. La ora actuală, acest ţesut este privit mai degrabă ca un organ cu funcţii metabolice specifice şi cu o populaţie celulară deosebită şi caracteristică.

Dintre celulele ce intră în compoziţia ţesutului adipos sunt de menţionat adipocitele şi celulele stromale, care cuprind un procent important de celule ce aparţin de sistemul imunitar (macrofage, neutrofile, mastocite, limfocite T şi B). Ţesutul adipos are şi căi de semnalizare specifice. Particularităţile acestui organ sunt date de secreţia de adipokine (molecule-semnal caracteristice), cu ajutorul cărora acest ţesut îndeplineşte funcţii endocrine şi autoparacrine(1, 4, 9).

Din populaţia de celule stromale de la nivelul ţesutului adipos, aproximativ 65% sunt leucocite. De remarcat faptul că, în obezitatea gravă, ţesutul adipos depăşeşte 50% din greutatea corporală. Astfel, acest ţesut de dimensiuni foarte mari va funcţiona ca un organ imun cu funcţii necunoscute până în prezent şi cu o populaţie celulară necaracterizată complet. Mai mult, obezitatea este asociată cu lipogeneză la nivelul organelor limfoide primare, cu consecinţe necunoscute şi necontrolabile (figura 2).

Ţesutul adipos are o capacitate limitată de depozitare, existând un echilibru între capacitatea de stocare şi arderea grăsimilor. Depăşirea acestor limite duce la activarea lipolizei, cu eliberarea în circulaţie a acizilor graşi saturaţi care exercită efecte lipotoxice la nivelul altor organe şi în final conduce la apariţia rezistenţei la insulină (figura 2)(4, 7).

Nutrienţii în exces necesită o extindere a populaţiei de adipocite. Această creştere a numărului de celule duce la stimularea excesivă a sintezei de proteine, cu apariţia stresului intracelular la nivelul reticulului endoplasmic (figura 2).

Creşterea numărului de adipocite are o limită la care vascularizaţia locală nu mai face faţă, fiind incapabilă să furnizeze necesarul de oxigen. În această situaţie, celulele emit semnale de stres pentru stimularea inflamaţiei şi angiogenezei. Cu toate acestea, semnalele proangiogenice nu duc la dezvoltarea vascularizaţiei locale şi, în schimb, apare fibroza cu disfuncţii tisulare grave(6).

Senescenţa celulară locală crescută observată la persoanele obeze, alături de semnalele de stres şi cele proinflamatorii atrag populaţia locală de macrofage, care se adună în structuri de tip crown-like şi care emit suplimentar citokine proinflamatorii (figura 2).

La persoanele normoponderale, în ţesutul adipos predomină celulele imune de tip limfocite T helper (Th), limfocite T reglatorii (Treg), eozinofile şi un fenotip de macrofage rezident. Secreţia de interleukine antiinflamatorii de către eozinofilele şi limfocitele Th ajută populaţia locală de macrofage să îşi îndeplinească rolul de remodelare tisulară şi în menţinerea homeostaziei ţesutului adipos(4, 6, 9).

Obezitatea este de cele mai multe ori percepută ca o stare de inflamaţie cronică de intensitate medie. La persoanele obeze, adipocitele stresate emit semnale chemotactice care atrag din circulaţie monocitele şi favorizează transformarea acestora într-un fenotip de macrofag proinflamator. Aceste macrofage eliberează în mediu factori de necroză tumorală (TNF-a) şi interleukine de tipul IL-1b care acţionează într-o manieră paracrină cu propagarea inflamaţiei tisulare. Citokinele şi chemokinele emise de adipocite şi celulele ţesutului adipos ajung în circulaţia generală, acţionând endocrin, provocând inflamaţie la nivelul altor ţesuturi, care duce în timp la apariţia rezistenţei la insulină (figura 3).

Mai mult, stresul celular şi semnalele proinflamatorii duc la activarea unor complexe moleculare intracelulare, precum inflamazomul care activează mecanismele celulare de declanşare a piroptozei (proces de moarte celulară programată diferit de apoptoză prin faptul că este iniţiat de inflamaţia excesivă). Acest lucru explică senescenţa celulară crescută în cazul obezităţii.

Anumite studii iniţiate pe animale de laborator susţin faptul că dietele bazate pe fibre şi cele cu concentraţii reduse de grăsimi saturate, dar bogate în acizi graşi polinesaturaţi, ar putea produce un switch benefic între fenotipul de macrofag proinflamator în cel antiinflamator, iar pe termen lung ar favoriza creşterea sensibilităţii tisulare la insulină(1, 2).

Mecanismele propuse pentru apariţia rezistenţei la insulină nu sunt pe deplin elucidate. Cu toate acestea, este general acceptat faptul că excesul de nutrienţi, hipoxia, stresul de la nivelul reticulului endoplasmic şi prezenţa acizilor graşi liberi duc la declanşarea unor mecanisme intracelulare de blocare a semnalizării downstream a receptorului insulinic(1).

Interesant este faptul că aceste căi de semnalizare pot fi activate prin intermediul unor receptori de tip Toll-like caracteristici sistemului imun nespecific. Aceşti receptori prezenţi şi la nivelul membranelor adipocitelor pot fi activaţi de structuri de origine microbiană, precum lipopolizaharidele(2).

Prezenţa lipopolizaharidelor la nivelul ţesutului adipos a stârnit o serie de controverse privind originea acestor structuri. Studiile privind mecanismele posibile de apariţie a unor molecule de origine microbiană la nivel abdominal au dus şi la o ipoteză comună, şi anume sursa intestinală(9).

Atenţia deosebită din ultimii ani asupra microbiomului uman a dus la o serie de descoperiri uluitoare. Celulele microbiene ce fac parte din flora normală sunt de 10 ori mai multe decât numărul de celule exclusiv a ceea ce se definea organism uman. Mai mult, genomul microbian depăşeşte de 1000 de ori informaţia genetică cuprinsă în genomul uman. Corelările făcute între compoziţia florei microbiene şi anumite afecţiuni au condus la observaţii deosebit de interesante, generând certitudinea că microbiomul stă la baza apariţiei sau dezvoltării anumitor boli(3, 5, 8, 10).

În mod particular, microbiomul intestinal al persoanelor obeze este diferit de cel al persoanelor normoponderale. Stările inflamatorii intestinale observate în obezitate sunt întreţinute, pe de o parte, de semnalele proinflamatorii ale ţesutului adipos abdominal şi, pe de altă parte, de prezenţa în exces a indivizilor ce aparţin unor specii microbiene. Inflamaţia de la nivelul intestinului duce la permeabilizarea barierei intestinale, cu pătrunderea la nivel abdominal a unor structuri de origine microbiană care în mod normal nu ar exista la acest nivel. Prezenţa acestor structuri non-self activează sistemul imunitar de apărare, cu agravarea stării inflamatorii(2, 3).

Tratamentul actual al obezităţii cuprinde o serie de medicamente mai mult sau mai puţin eficiente pe termen lung, cu mecanisme variate precum inhibitori ai digestiei grăsimilor, agonişti serotoninergici, simpatomimetice, canabinomimetice, unele antidepresive, antihiperglicemice, hormoni etc.

Cu toate acestea, studiile actuale privind particularităţile acestei afecţiuni în ceea ce priveşte activarea sistemului imunitar, cu consecinţe grave la nivelul întregului organism şi prezenţa dismicrobismului intestinal, ar trebui luate în calcul în stabilirea unor terapii individualizate de succes.   

Bibliografie

  1. Balasubramanyam, A. (2013). The role of the immune system in obesity and insulin resistance. Journal of obesity, 2013, Article ID 616193, 1-9.
  2. Caesar, R., Tremaroli, V., Kovatcheva-Datchary, P., Cani, P. D., & Bäckhed, F. (2015). Crosstalk between gut microbiota and dietary lipids aggravates WAT inflammation through TLR signaling. Cell metabolism, 22(4), 658-668.
  3. Dzutsev, A., Goldszmid, R. S., Viaud, S., Zitvogel, L., & Trinchieri, G. (2015). The role of the microbiota in inflammation, carcinogenesis, and cancer therapy. European journal of immunology, 45(1), 17-31.
  4. Exley, M. A., Hand, L., O’Shea, D., & Lynch, L. (2014). Interplay between the immune system and adipose tissue in obesity. Journal of Endocrinology, 223(2), R41-R48.
  5. Gill, N., & Finlay, B. B. (2011). The gut microbiota: challenging immunology. Nature Reviews Immunology, 11(10), 636-637. 
  6. de Heredia, F. P., Gómez-Martínez, S., & Marcos, A. (2012). Obesity, inflammation and the immune system. Proceedings of the Nutrition Society, 71(02), 332-338.
  7. Kanneganti, T. D., & Dixit, V. D. (2012). Immunological complications of obesity. Nature immunology, 13(8), 707-712.
  8. Kau, A. L., Ahern, P. P., Griffin, N. W., Goodman, A. L., & Gordon, J. I. (2011). Human nutrition, the gut microbiome and the immune system. Nature, 474(7351), 327-336.
  9. Osborn, O., & Olefsky, J. M. (2012). The cellular and signaling networks linking the immune system and metabolism in disease. Nature Medicine, 18(3), 363-374.
  10. Sanz, Y., Santacruz, A., & Gauffin, P. (2010). Gut microbiota in obesity and metabolic disorders. Proceedings of the Nutrition Society, 69(03), 434-441.

Articole din ediţiile anterioare

FARMACOLOGIE | Ediţia 2 187 / 2019

Ce poate face farmacistul pentru pacienţii săi adulţi cu tulburări de alimentaţie sau obezitate?

As. Univ Cristina Daniela Marineci, Cristina Elena Zbârcea, Prof. Dr. Farm. Cornel Chiriţă

Obezitatea este o problemă de sănătate publică, în ultimul timp înregistrându-se creşteri importante ale incidenţei. Obezitatea este o boală cronic...

25 aprilie 2019
HOMEOPATIE | Ediţia 5 178 / 2017

Managementul inflamaţiei în afecţiuni musculo-scheletale

Monica Spînu

O caracteristică a societății noastre este accesul facil la medicamente. Suntem încurajați să „scăpăm“ repede de orice durere sau disconfort care a...

08 noiembrie 2017
SUPLIMENT - AGENŢI DE IMUNIZARE | Ediţia 1 180 / 2018

Agenţi de imunizare. Vaccinuri

As. Univ Cristina Daniela Marineci, Prof. Dr. Farm. Cornel Chiriţă

Vaccinarea este o metodă de imunizare activă artificială, care constă în introducerea în organism a unor antigene, cu scopul de a stimula sistemul ...

04 aprilie 2018
GEMOTERAPIE | Ediţia 6 179 / 2017

Despre tendinţa la obezitate a copiilor

Elisabeta Milanovici

Copilăria este o etapă a vieții căreia trebuie să i se acorde o atenție specială, iar obezitatea infantilă reprezintă o problemă de sănătate cu car...

11 decembrie 2017