FARMACOTERAPIE

Utilizarea terapeutică a diureticelor – o privire de ansamblu

 Therapeutic use of diuretics — an overview

First published: 27 mai 2022

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

DOI: 10.26416/Farm.206.3.2022.6523

Abstract

Water represents 60% of human adult body weight and is responsible for many physiological processes. Electrolytic homeostasis is crucial for survival, this being demonstrated by the devastating consequences of hydroelectrolytic imbalances. Body fluid balance is a well-regulated process and is maintained by several physiological processes. The excretory function of the kidneys ensures the elimination of nitrogenous wastes and electrolytes in excess and the preservation of fluid homeostasis. Fluid balance is tightly connected with electrolytes balance in the intracellular space (potassium ions) and in the extracellular space (sodium and chloride ions), therefore fluid homeostasis is regulated by electrolytic exchange in the kidneys. Diuretics are drugs that are pharmaceutically involved in renal fluid regulation by stimulating water and electrolytes urinary excretions. Thus, diuretics increase water and electrolytes eliminations by urine and are useful in the treatment of edematous syndromes no matter the etiology (cardiac, renal or hepatic) and in the therapy of arterial hypertension. The mechanism of action is represented by the suppression of receptors involved in Na+ reabsorption at the nephron tubules which will increase urinary osmolarity at the level of nephron tubules and, as a consequence, will suppress water reabsorption. Osmotic diuretics induce hyperosmolarity in the nephron tubules without affecting the electrolytic balance. Diuretic action can have a renal mechanism – saluretic diuretics (the diuretic action takes place at the level of nephron tubules, inhibiting Na+ and H2O reabsorption), or extrarenal mechanism (the modification of glomerular filtration pressure or an osmotic mechanism). Diuretics are classified depending on the mechanism of action and the site of action at the nephrons’ level.
 

Keywords
diuretics, hypertension, carbonic anhydrase inhibitors, loop diuretics, osmotic diuretics, thiazide diuretics, potassium-sparing diuretics

Rezumat

Apa constituie aproximativ 60% din greutatea corpului uman adult şi este responsabilă pentru multe dintre procesele fiziologice. Astfel, homeostazia electrolitică este critică pentru supravieţuire, fiind exemplificată de consecinţele devastatoare ale dezechilibrelor hidroelectrolitice. Echilibrul fluidelor corporale este un proces bine reglat, care asigură menţinerea acestuia prin diferite procese fiziologice. Prin funcţia excretorie a rinichiului se asigură şi eliminarea prin urină a produşilor rezultaţi din activitatea metabolică şi a electroliţilor în exces astfel păstrându-se homeostaza fluidelor. Echilibrul fluidelor este strâns legat de balanţa electroliţilor atât intracelular (ioni K+), cât şi extracelular (ioni de Na+ şi Cl-). Astfel, prin schimbul de electroliţi, se realizează reglarea la nivel renal a fluidelor. 
Diureticele sunt medicamente care înclină farmaceutic reglarea renală a fluidelor în favoarea excreţiei urinare de apă şi electroliţi. Astfel, diureticele sunt substanţe care cresc producţia renală şi volumul de apă şi electroliţi din urină şi sunt utile în tratamentul sindromului edematos indiferent de etiologia lui (cardiac, renal, hepatic) şi în tratamentul hipertensiunii arteriale. Această clasă de substanţe atinge acest obiectiv, prin supresia receptorilor care au rol în reabsorbţia de Na+ din tubii nefronilor, astfel crescând osmolaritatea urinară la nivelul tubilor nefronilor şi, în consecinţă, suprimând reabsorbţia apei. Diureticele osmotice cauzează o hiperosmolaritate la nivelul tubilor renali fără a afecta balanţa electrolitică. Acţiunea diuretică poate avea mecanism renal, cum este cazul diureticelor saluretice (acţionează la nivelul tubilor renali şi inhibă reabsorbţia de Na+ şi H2O) sau extrarenal (substanţe care modifică presiunea de filtrare glomerulară sau care au mecanism osmotic). Diureticele se clasifică în mai multe clase şi subcategorii, în funcţie de mecanismul de acţiune, precum şi de locul unde acţionează la nivelul nefronului.

Utilizarea diureticelor

Diureticele sunt folosite ca medicamente de primă linie în tratamentul hipertensiunii arteriale (HTA). Chiar şi în doze mici, scad volumul sangvin (normalizând presiunea arterială). Pentru tratarea formelor grave de HTA, acestea sunt utilizate împreună cu alte medicamente antihipertensive(1).

Diureticele sunt folosite împreună cu alte medicamente în terapia complementară pentru tratarea edemului asociat cu insuficienţa cardiacă (IC) sau în tratarea HTA, situaţie în care acţiunea lor diuretică determină scăderea volumului sangvin şi reducerea presiunii sangvine(2). Prin scăderea rezistenţei vasculare periferice, diureticele ajută inima, reduc postsarcina, debitul cardiac şi cresc toleranţa la efort. Cele mai utilizate sunt diureticele tiazidice sau tiazidic-like, eventual combinate cu diuretice care economisesc potasiu şi diureticele de ansă(3).

Diureticele sunt, de asemenea, folosite în tratamentul insuficienţei renale (IR) şi al diselectrolitemiilor. În acest sens, unele diuretice sunt folosite pentru scăderea nivelului calciului urinar excretat, fiind utile astfel şi pentru prevenirea apariţiei calculilor renali; alte diuretice stimulează excreţia urinară a calciului. Prin intermediul agenţilor diuretici se încearcă menţinerea fluxului urinar, fiind indicate diureticele osmotice sau diureticele de ansă(4,5).

Diureticele tiazidice mai sunt folosite şi ca tratament în osteoporoză la femei aflate în postmenopauză (tratament neaprobat de Food and Drug Administration). Acestea se pot administra fie singure sau în combinaţie cu calciu sau estrogen. De asemenea, mai sunt folosite şi pentru tratarea diabetului insipid hipofizar şi nefrogen (hidroclorotiazida)(6).

Indicaţii

Diureza este necesară pentru afecţiuni asociate cu sindrom edematos sau fără, care necesită eliminarea apei în exces, pe care corpul uman o înmagazinează anormal sub formă de edem. Chintesenţa sindromului edematos este IC, iar disfuncţia de pompă cardiacă conduce la activarea sistemului-renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) şi la stază venoasă de lungă durată, care conduce la extravazarea fluidului în spaţiul interstiţial. Ambele au ca rezultat expansiunea volumului intravascular şi apariţia semnelor de congestie, precum creşterea în greutate, dispneea şi edemul generalizat (anasarcă)(1-5).

Edemul pulmonar cardiogen este o indicaţie pentru terapia cu diuretice. Diureticele de ansă (datorită eficacităţii crescute) sunt indicate în cazul IC simptomatice, furosemidul fiind cel mai des folosit diuretic de ansă. Potrivit New York Heart Association (NYHA) şi European Society of Cardiology (ESC), a fost desfăşurat un studiu farmaceutic, TRANSFORM‑HF. Iniţial, aceşti agenţi au fost administraţi în doze reduse, dozele fiind crescute ulterior, treptat, cu monitorizarea volumului de urină excretat şi cu măsurarea greutăţii corporale(1).

Adăugarea de diuretice tiazidice (metolazonă, hidroclorotiazidă) la diureticele de ansă îşi sumează efectul diuretic şi ajută la ameliorarea simptomelor, când sunt insuficiente în IC(2).

Administrarea de antagonişti ai aldosteronului reduce mortalitatea şi morbiditatea în IC sistolică avansată şi la pacienţi cu fracţia de ejecţie a ventriculului stâng mai mică de 35%(5).

Diureticele, împreună cu restricţia alimentară de sare, sunt recomandate ca tratament de primă intenţie în ascita din ciroza hepatică decompensată. În ascita cirotică, spironolactona este medicamentul preferat pentru terapia iniţială (datorită acţiunii pe mecanismul patogenic şi efectului antiandrogenic), deşi un diuretic de ansă poate fi adăugat dacă tratamentul nu are rezultate sau poate fi adăugat la instituirea terapiei combinate. În IC, precum şi în ciroza hepatică, disfuncţia renală contribuie prin activarea SRAA la creşterea retenţiei de fluid(1,6).

Hiperhidratarea, care se dezvoltă în insuficienţa renală (IR) sau în diverse nefropatii acute, creşte mortalitatea, iar diureticele de ansă reprezintă tratamentul preferat iniţial pentru această categorie de pacienţi (deşi transplantul renal este soluţia pe termen lung). Sindromul nefrotic este caracterizat prin proteinurie de peste 3,5 g/24 de ore, hipoalbuminemie şi hiperlipidemie, iar clinic prin sindrom edematos care necesită terapie cu diuretice. Administrarea de albumină împreună cu furosemid sau o combinaţie a furosemidului cu triamteren a demonstrat eficacitate la pacienţii cu afecţiuni renale şi hipoalbuminemie(2-5).

Tiazidele reprezintă una dintre primele opţiuni în tratarea HTA, cum a concluzionat un studiu Cochrane, iar clortalidona este cel mai bun agent de primă linie dintre toate antihipertensivele comparate (American College of Cardiology – Hypertension Guidelines, 2017)(1).

Clortalidona, cu durată lungă de acţiune, în doze scăzute, reduce semnificativ riscul evenimentelor cardiovasculare (CV) comparativ cu alte medicamente antihipertensive. Indapamida are efecte adverse metabolice mai reduse comparativ cu clortalidona, deoarece nu interferează în metabolismul lipidelor sau al glucozei şi astfel este mai sigură în tratarea HTA, fiind recomandată pentru pacienţii cu diabet. Efectul vasodilatator direct al tiazidelor înrudite contribuie de asemenea la scăderea tensiunii arteriale (TA) în terapia pe termen lung. Pe de altă parte, diureticele de ansă reprezintă terapia indicată când HTA este asociată cu boli renale cronice (BCR) şi singurele recomandate când rata de filtrare glomerulară (RFG) este mai mică sau egală cu 30 mL/min, iar diureticele care economisesc potasiu sunt folosite la pacienţii hipertensivi cu deficit de K+ sau Mg²+(1).

Reabsorbţia de calciu legată de administrarea de tiazide poate fi avantajoasă în nefrolitiază şi hipercalciurie, pe când diureticele de ansă, cum este cazul furosemidului, creşte calciuria, spre deosebire de hidroclorotiazidă, care o scade. Pot fi folosite la pacienţii cu hipercalciurie simptomatică.

În diabetul insipid, o boală poliurică, caracterizată prin producţia unei urine hipostenurice cu niveluri scăzute de sare, diureticele tiazidice, paradoxal, pot ajuta prin creşterea excreţiei de Na+ la nivelul tubului proximal al nefronilor, minimizând astfel capacitatea maximă de diluţie a rinichilor.

Acetazolamida este o sulfonamidă care nu are activitate antibacteriană. Substanţa induce acidoză metabolică prin creşterea excreţiei de bicarbonat şi este folosită profilactic în boala de mare altitudine unde contracarează alcaloza respiratorie indusă de hipoxie. Acetazolamida reduce eficient presiunea intraoculară şi este folosită cel mai frecvent în tratarea pe termen scurt a glaucomului cu unghi deschis când tratamentele actuale nu sunt realizabile. Acetazolamida este utilizată uneori în tratamentul epilepsiei, fiindcă scade durata şi severitatea convulsiilor(2-4).

Deoarece diureticele osmotice se utilizează mai mult pentru creşterea excreţiei hidrice decât ­pentru cea a Na+, acestea nu sunt utile pentru tratarea afecţiunilor asociate cu retenţia de Na+. Terapia cu manitol reduce presiunea intracraniană în mai puţin de o oră, deşi este posibilă o creştere iniţială a presiunii intracraniene. Manitolul stimulează, de asemenea, diureza în insuficienţa renală acută (IRA) şi în excreţia substanţelor metabolice toxice(1).

Diureticele pot fi, de asemenea, utilizate în eliminarea substanţelor toxice prin diureză forţată, crescând volumul de urină pe unitate de timp. Farmaciştii clinicieni folosesc diuretice de ansă, precum şi alcalinizarea urinei în cazul intoxicaţiilor cu salicilat, fenobarbital şi litiu(1).

Mecanisme de acţiune

Inhibitorii anhidrazei carbonice (acetazolamida, metazolamida) inhibă anhidraza carbonică şi formarea de H+ în tubul contort proximal al nefronilor, diminuând astfel secreţia de H+ şi reabsorbţia de Na+ şi KHCO3, prin schimb cu H+.

Diureticele de ansă (ansă ascendentă – furosemid, bumetanid, piretanid, acid etacrinic, indacrinonă) inhibă reabsorbţia de Na+ la nivelul segmentului ascendent al ansei Henle. Sunt cele mai puternice diuretice, active şi în condiţiile unei filtrări glomerulare scăzute.

Tiazidele şi substanţele înrudite (hidroclorotiazida, butizida, ciclopentiazida, meticlotiazida, ciclotiazida, politiazida, clopamid, clortalidon, xipamid, indapamid) inhibă reabsorbţia de Na+ la nivelul segmentului terminal, cortical, al ansei Henle.

Diureticele care economisesc potasiu inhibă reabsorbţia de Na+ prin schimb cu H+ şi K+, stimulată fiziologic de aldosteron, la nivelul tubului contort distal al nefronilor, prin două mecanisme:

  • antagonişti competitivi ai aldosteronului (spironolactona, canrenona)

  • antagonişti de efect ai aldosteronului (triamteren, amilorid).

Diureticele osmotice (manitolul, sorbitolul) acţionează la nivelul tubilor proximali ai nefronilor, inhibând reabsorbţia apei. Deoarece celulele umane nu au mecanisme de transport pentru aceste substanţe, ele nu pot fi absorbite prin epiteliul intestinal, astfel încât este necesară administrarea prin perfuzie intravenoasă. Spre deosebire de alţi agenţi, diureticele osmotice nu interferează cu mecanismele de reabsorbţie a electroliţilor, iar acţiunea lor diuretică principală este mediată de atragerea apei prin osmoză(2-4).

Inhibitorii anhidrazei carbonice

Diureticele care acţionează la nivelul tubului contort proximal se numesc inhibitori ai anhidrazei carbonice: acetalozamida (inhibă reabsorbţia de Na+ împreună cu un echivalent electrochimic de Cl- şi cu un echivalent osmotic de apă şi scade formarea şi secreţia ionilor H+ – reabsorbţia Na++ Cl-+ H2O şi eliminarea H+). Acetazolamida acţionează asupra anhidrazei carbonice, provocând pierderea ionilor HCO₃ în urină, ducând la acidoză metabolică. Răspunsul fiziologic al organismului pentru a compensa această pierdere de ioni HCO₃ se realizează prin scăderea nivelurilor de CO₂ – cu alte cuvinte, prin provocarea alcalozei respiratorii; acest lucru are loc prin hiperventilaţie, ceea ce duce la expirarea crescută a CO₂, conducând la presiuni parţiale mai mari de O₂ în sângele arterial. Deoarece altitudinea mare este un mediu cu O₂ scăzut, acţiunea acetazolamidei scade incidenţa hipoxiei tisulare la altitudini mari(2-4).

Diuretice de ansă ascendentă

Diureticele care acţionează la nivelul porţiunii ascendente a ansei Henle se numesc diuretice de ansă: furosemid, bumetanid, acid etacrinic, indacrinona, torasemid (inhibă cotransportul Na+/K+/2Cl-).

Toleranţa acută la diuretice de ansă apare după un timp de la iniţierea tratamentului şi poate provoca un „fenomen de frânare”, care este retenţia de Na+ în urma revenirii datorită reabsorbţiei crescute din tubii distali. Toleranţa acută poate fi depăşită alegând doza corectă, frecvenţa de dozare, calendarul dietei şi restricţia de sare din dietă. Toleranţa cronică în IC poate provoca rezistenţă diuretică, care duce la IC refractară, iar aceasta poate fi uneori depăşită prin creşterea dozei de diuretice de ansă, administrând concomitent diuretice de tipul tiazidelor – substanţe înrudite care, împreună cu diureticele de ansă, pot realiza o blocare nefronică secvenţială; şi/sau dopamina poate fi administrată pentru îmbunătăţirea perfuziei renale. De asemenea, combinaţia de acetazolamidă şi diuretice de ansă şi-a demonstrat eficacitatea în cazul rezistenţei la diuretice, deoarece acetazolamida poate depăşi reabsorbţia tubulară proximală a Na+.

Diureticele tiazidice

Sunt diuretice care acţionează în porţiunea terminală corticală a ansei Henle şi la începutul tubului contort distal al nefronilor:

  • diuretice tiazide – hidroclorotiazida

  • diuretice înrudite cu tiazidele – clopamid, clortalidon, indapamid, xipamid.

Diureticele înrudite cu tiazide sunt denumite astfel deoarece le lipseşte baza benzotiadiazinei, care este caracteristică agenţilor de tip tiazidă. Diureticele înrudite cu tiazidele au eficacitate medie şi sunt mai indicate comparativ cu diureticele de tip tiazidic în tratarea HTA, având cele mai puţine efecte adverse, cum ar fi tulburările metabolice sau tulburări electrolitice(2-4).

Diureticele care economisesc potasiul

Acţionează la nivelul tubului contort distal (antagonişti ai aldosteronului): antagonişti competitivi (spironolactona, canrenona, acid canrenoic, eplerona) şi antagonişti de efect (triamteren, amilorid). Aceşti agenţi acţionează la nivelul tubului colector al nefronilor şi inhibă reabsorbţia Na+, secreţia K+ şi secreţia de H+. Diureticele care economisesc potasiu sunt utilizate în principal când aldosteronul este în exces; nu sunt diuretice foarte puternice. Amilorida şi triamterenul sunt utilizate în principal pentru a corecta hipokaliemia indusă de alte diuretice fără exces de mineralcorticoizi. Acestea sunt, de asemenea, utilizate pentru a trata hipomagneziemia care poate apărea în terapia cu diuretice, antibiotice, medicamente chimioterapeutice şi imunosupresoare.

Spironolactona, de asemenea, îşi mediază efectul prin activitatea sa antiandrogenă şi poate fi utilizată în tratamentul sindroamelor androgenice, cum ar fi hirsutismul. Eplerenona este preferată pentru tratamentul farmacologic al aldosteronismului primar datorită antagonismului său mineralocorticoid selectiv(2-4).

Diureticele osmotice

Acestea includ manitolul şi sorbitolul, care acţionează la nivelul tubului proximal al nefronilor, inhibând reabsorbţia apei. Manitolul creşte osmolaritatea serică şi, din moment ce nu traversează bariera hematoencefalică, determină un gradient osmotic pozitiv al lichidului cefalorahidian, rezultând deshidratarea creierului, efect necesar pentru reducerea presiunii intracraniene. Diureticele osmotice sunt indicate în profilaxia IR hipovolemice, terapia edemului cerebral şi în tratamentul crizelor de glaucom.

Alte diuretice

Conivaptanul şi tolvaptanul sunt antagonişti pe receptorii vasopresinei, datorită efectelor lor de a creşte doar excreţia de apă fără a avea nicio acţiune saluretică a diureticului.

Conivaptanul (numai pe cale i.v.) acţionează neselectiv asupra receptorilor vasopresinei, în timp ce tolvaptanul (agent oral) este un antagonist selectiv al receptorilor vasopresinei(1).

Inhibitorii cotransportorului de sodiu-glucoză-2 (SGLT2) sunt medicamente antidiabetice orale care inhibă receptorii SGLT2. Prin blocarea acestor receptori, inhibitorii SGLT2 cresc excreţia de glucoză în urină, mărind astfel osmolaritatea tubulară, care la rândul său determină diureza osmotică. Aceşti agenţi care se termină cu sufixul -gliflozine pot provoca astfel diureză, natriureză şi pot reduce volumul de lichid extracelular. Acţiunea diuretică a acestor agenţi este tranzitorie doar datorită dezvoltării unor mecanisme adaptative compensatorii pentru menţinerea volumului fluidului de către rinichi(2-5).

Inhibitorii enzimei de conversie (IECA) pot provoca natriureză şi diureză. Deşi acţiunea antihipertensivă a acestor medicamente se datorează în primul rând efectelor sistemice ale reducerii TA, acţiunile diuretice joacă, de asemenea, un rol minim. Uneori sunt combinate cu alte diuretice pentru a le spori efectul. Băuturile alcoolice mai puternice (mai mult de 13,5% alcool), când sunt consumate cu moderaţie, pot provoca un efect diuretic tranzitoriu fără perturbări electrolitice. În condiţii de hipohidratare, alcoolul nu induce niciun efect diuretic.

Mod de administrare

Administrarea diureticelor se face de obicei pe cale orală, dar, când este necesară o potenţă maximă, cum ar fi în cazurile de IC avansată, pot fi administrate i.v. în spital sau în urgenţe (edem pulmonar acut, edem cerebral), în intoxicaţia cu barbiturice. În astfel de situaţii, perfuzia continuă este preferabilă injecţiilor în bolus. Efectele adverse în funcţie de comorbidităţile pacienţilor ar trebui să fie bine anticipate, prin alegerea diureticului, a dozei necesare şi a căii de administrare(1,2).

Diureticele de ansă ating concentraţiile maxime într-un interval de timp de 30 de minute până la 2 ore, deoarece sunt absorbite rapid, cu o biodisponibilitate orală care depăşeşte 80% pentru bumetanidă şi torsemidă, în timp ce disponibilitatea furosemidului este cea mai mică, 61%. Diureticele de ansă sunt disponibile atât în ​​forme orale, cât şi intravenoase (i.v.). Furosemidul este excretat majoritar nemodificat prin urină (66%) sau printr-un metabolism renal, în timp ce bumetanida şi torasemida sunt supuse metabolismului hepatic. Torasemida are cel mai lung timp de înjumătăţire (3 până la 4 ore) şi cea mai lungă durată de acţiune (12 ore) în comparaţie atât cu furosemidul, cât şi cu bumetanida, cu administrarea unei doze o dată pe zi. Absorbţia torasemidei nu este afectată de aportul de alimente, în timp ce disponibilitatea furosemidului şi a bumetanidei scade dramatic în prezenţa alimentelor(1).

Deoarece furosemidul este agentul cel mai frecvent utilizat, conversia dozei între diferite diuretice de ansă trebuie aplicată cu precauţie. În general, pentru administrare orală, 80 mg furosemidă = 20 mg torsemidă = 1 mg bumetanidă sunt echivalenţii de conversie. Pentru administrarea i.v. conversia este următoarea: 40 mg furosemidă = 20 mg torsemidă = 1 mg bumetanidă(1).

Frecvenţa dozării este, de asemenea, foarte importantă, deoarece diureticele de ansă cu o durată mai scurtă de acţiune pot provoca retenţie postdiuretică de Na+ pe măsură ce efectul diuretic dispare. Din acest motiv, sunt administrate de obicei de două ori pe zi.

Diureticele tiazidice au structură de sulfonamide şi sunt uşor absorbite din tractul gastrointestinal (GI) după administrare orală. Biodisponibilitatea orală a tiazidelor variază de la 50% la 95%, iar pentru cei doi agenţi cel mai frecvent utilizaţi, hidroclorotiazida şi clortalidona, este de 71%, respectiv 65%. Hidroclorotiazida se administrează în doză de 25-100 mg (p.o.). Administrarea se face dimineaţa, maximum la prânz (nu se administrează seara)(1).

Indapamida, o tiazidă înrudită, are o biodisponibilitate de 93%. Este o substanţă cu potenţă mare, 2,5 mg/zi sau 1,5 mg/zi SR (susteined release = eliberare prelungită), cu administrare în HTA esenţială, 2,5 mg/zi, şi în sindromul edematos, 2,5-5 mg/zi(2,3).

Diureticele care economisesc potasiul. Amiloridul nu suferă nicio transformare metabolică în organism, în timp ce triamterenul este biotransformat hepatic în metaboliţi, dintre care unii sunt activi. Astfel, la pacienţii cu patologie hepatică este preferată ­amilorida; 50% se elimină urinar nemetabolizată, în timp ce cealaltă jumătate trece prin fecale. Cu toate acestea, amilorida trebuie evitată la pacienţii cu disfuncţie renală, deoarece este excretată prin secreţia tubulară şi, din cauza timpului său de înjumătăţire mai lung, medicamentul se poate acumula în organism la aceşti pacienţi şi îi predispune la hiperkaliemie. Deşi dozarea confortabilă o dată pe zi este posibilă la amilorid, triamterenul se administrează în doze de două ori pe zi, iar ambele medicamente au o biodisponibilitate orală de aproximativ 50%(2).

Spironolactona, compus de sinteză, analog structural al aldosteronului, are o biodisponibilitatea p.o. redusă (25%) datorită efectului mare al primului pasaj hepatic, cu biotransformare în ficat intensă, rezultând doi metaboliţi activi: canrenona şi acidul canrenonic. Substanţa se elimină urinar lent, având un efect diuretic slab, cu latenţă lungă, de peste 24 de ore, efect maxim în 2-3 zile şi cu durata de 2-3 zile după întreruperea tratamentului. Biodisponibilitatea orală a eplerenonei este de aproximativ 69%. Eplerenona suferă şi o metabolizare hepatică, dar nu există metaboliţi activi şi se leagă 50% de albumină în ser şi aproximativ 67% este excretată în urină, în timp ce 32% trece prin fecale. Aportul alimentar nu interferează cu absorbţia acestor medicamente, iar administrarea cu alimente poate, de fapt, reduce iritaţia gastrică şi simptomele adverse asociate acestora(2,3).

Inhibitorii de anhidrază carbonică şi diureticele osmotice. Acetazolamida (nu se mai utilizează în practică) era bine absorbită din tractul GI, nu este metabolizată şi este legată de proteine în procentaj de 93% în plasmă. Debutul acţiunii formei orale este de 1 până la 1,5 ore, cu o biodisponibilitate orală de aproape 100%. Are un timp de înjumătăţire plasmatică de 13 ore şi se recomandă administrarea de două ori pe zi. Aproape 90% din medicament este excretat în urină prin secreţie tubulară şi nu este eficient în IR(1).

Manitolul este slab absorbit când este administrat oral şi, prin urmare, este administrat numai pe cale i.v. lent sau în perfuzie 1-1,5 g/kg/zi. Pentru a declanşa o diureză osmotică eficientă, este necesară administrarea de 0,5-2 L manitol 10%. Odată ajunsă în plasmă, substanţa, fiind osmotică, atrage lichid în plasmă, scăzând vâscozitatea sângelui. Manitolul se elimină prin filtrare glomerulară, fără reabsorbţie tubulară, mai mult de 90% nebiotransformat(1). Administrarea frecventă de manitol poate agrava edemul cerebral şi, prin urmare, trebuie administrat la fiecare 6 până la 8 ore. Această încărcare presupune o suprasolicitare a cordului şi a sistemului circulator, care poate culmina cu sindrom de hiperperfuzie(2-5).

Efecte adverse

Cel mai frecvent efect advers pentru orice diuretic este hipovolemia uşoară, care poate duce la deshidratare tranzitorie şi la apariţia senzaţiei de sete. Când pacientul este în tratament cu un diuretic, poate să apară hipovolemia severă, cauzând hipotensiune, ameţeli şi sincopă. Efectele secundare generalizate ale agenţilor diuretici includ: cefalee, micţiuni frecvente, nelinişte, slăbiciune, oboseală şi letargie. Tulburările GI, cum ar fi greaţă, vărsături, constipaţie, diaree, anorexie şi dureri abdominale, pot apărea mai des la administrarea de diuretice de ansă comparativ cu orice altă categorie de diuretice(2-6).

Anomaliile electrolitice sunt asociate în mod obişnuit cu toţi agenţii diuretici. Pentru a oferi o imagine mai largă, hipokaliemia (potasiul seric sub 3,5 mmol/L), de exemplu, este cauzată de toate diureticele, cu excepţia diureticelor care acţionează la nivelul tubului contort colector al nefronilor, care provoacă hiperkalimie (potasiul seric peste 5,5 mmol/L). Tulburările acido-bazice însoţesc de obicei tulburarea electrolitului din cauza asocierii strânse cu reabsorbţia lor în tubii renali(4,7).

Tulburările metabolice induse de tratamentul cu diuretice pot conduce la tulburări ale nivelului seric al glucozei, acidului uric sau lipidelor.

Alte efecte secundare rare includ impotenţa, sindromul hiperglicemic, reacţiile cutanate, anemia aplastică, trombocitopenia, agranulocitoza, anemia hemolitică, crampele musculare şi mialgia. În general, efectele adverse sunt dependente de doză şi sunt mai puternice în cazul diureticelor de ansă, deoarece au efectul diuretic cel mai semnificativ. Cu formulări controlate cu doze mici, efectele adverse au fost reduse substanţial, în special în cazul diureticelor tiazidice(1).

Monitorizare

Tratamentul diuretic necesită o evaluare atentă a volumului de lichid extracelular, a debitului de urină, a nivelurilor de electroliţi în plasmă şi urină, a greutăţii corporale, a glucozei serice şi a valorilor TA în mod regulat, mai ales în cazul pacienţilor cu afecţiuni CV, hepatice, renale sau metabolice şi la persoanele în vârstă. Azotemia prerenală este îngrijorătoare din cauza hipovolemiei induse de diuretice, iar nivelurile de azot ureic şi de creatinină din sânge necesită monitorizare(1,8-11).

Ototoxicitatea reprezintă un risc al utilizării diureticelor de ansă şi sunt necesare precauţii speciale. Este nevoie de teste auditive de bază (mai ales când se planifică doze mari, în bolus, la viteză mare de perfuzare), care vor ajuta la evaluarea de la caz la caz a efectului diureticelor de ansă asupra funcţiilor auditive după o anumită durată de tratament. Monitorizarea secvenţială periodică a funcţiilor auditive este, de asemenea, recomandată, iar posibilitatea de a trece la o terapie diuretică diferită ar trebui luată în considerare în cazul unor rezultate adverse(7,12).

Starea clinică a pacienţilor cardiaci ar trebui evaluată în cazul tratamentului cu diuretice, deoarece aceştia sunt predispuşi să dezvolte IC, din cauza creşterii bruşte a deplasării lichidului între compartimente.

Eşecul unui agent diuretic de a creşte diureza necesită sistarea administrării diureticului şi investigarea unei posibile patologii renale nediagnosticate(9-11).

Toxicitate

Ototoxicitatea este una dintre reacţiile toxice reversibile ale diureticelor de ansă (manifestată ca hipoacuzie senzorială şi tinitus), în special când acestea sunt utilizate în asociere cu antibioticele aminoglicozidice, reacţie care dispare odată cu întreruperea administrării medicamentului(2-6).

Sunt necesare teste auditive (mai ales când se planifică doze mari în bolus la viteză mare de perfuzare), care vor ajuta la evaluarea de la caz la caz a efectului diureticelor de ansă asupra funcţiilor auditive după o anumită durată de tratament. Monitorizarea secvenţială periodică a funcţiilor auditive este, de asemenea, recomandată, iar posibilitatea de a trece la o terapie diuretică diferită ar trebui luată în considerare în cazul unor rezultate adverse(7).

Afectarea permanentă survine în cazul continuării tratamentului. Surditatea şi tinitusul provocate de diureticele de ansă apar cel mai frecvent când se administrează doze mari în bolus într-un cadru acut, cum ar fi atunci când se utilizează furosemid în leziunile renale acute. Prin urmare, ototoxicitatea rezultată se datorează concentraţiilor serice mai mari ale medicamentului. Acidul etacrinic este cel mai ototoxic medicament din acest grup(7,12).

Există rapoarte prin care s-au analizat hidroclorotiazida, furosemidul, spironolactona şi triamterenul, care provoacă hepatotoxicitate. Au fost raportate leziuni renale induse de diuretice, cele mai severe la pacienţii vârstnici, din cauza sensibilităţii scăzute a răspunsului la sete. Diureticele sunt, de asemenea, asociate cu un risc crescut când fluxul sangvin renal este compromis în condiţii precum IC congestivă, ciroză hepatică şi sindrom nefrotic şi pot provoca IRA. Dependenţa de doză joacă, de asemenea, un rol important, deoarece dozele mai mari de diuretice sunt asociate cu leziuni patologice ale membranei bazale glomerulare. Diureticele pot duce la degenerarea vacuolară a celulelor epiteliale tubulare şi, prin urmare, utilizarea acestora împreună cu alte medicamente nefrotoxice ar trebui să fie contraindicată(1,8-10).

Îmbunătăţirea rezultatelor echipei medicale

Educaţia pacientului joacă un rol esenţial, precum cunoaşterea adecvată a efectelor adverse, a alimentaţiei şi a modificărilor în stilul de viaţă ale pacientului, care sunt necesare în timpul tratamentului cu diuretice. Pacienţii (în special cei trataţi în ambulatoriu) trebuie să raporteze orice efect advers al acestora. Respectarea strictă a protocoalelor de tratament, precum şi evitarea supradozării vor îmbunătăţi semnificativ cursul clinic şi eficacitatea agentului diuretic.

În ambulatoriu, farmaciştii joacă un rol esenţial şi ar trebui să fie vigilenţi în verificarea oricărei interacţiuni medicamentoase sau în dozarea incorectă din prescripţiile medicale. Farmaciştii ar trebui să cunoască efectele adverse ale diureticelor şi ar trebui să poată alerta medicul curant în cazul în care starea pacientului se agravează. Diureticele sunt medicamente care se eliberează numai pe bază de reţetă şi orice cerere fără prescripţie medicală a acestor medicamente ar trebui să fie refuzată. Mai mulţi profesionişti din domeniul sănătăţii, inclusiv farmaciştii clinicieni, trebuie să prevină orice efect advers al terapiei cu diuretice pentru a evita deteriorarea stării de sănătate a pacienţilor(1).  

Bibliografie

  1. Arumugham VB, Shahin MH. Therapeutic Uses Of Diuretic Agents. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; December 12, 2021.

  2. Cristea AN, General Pharmacology, Second edition, Didactic and Pedagogical Publishing House, Bucharest, 2018, pp. 477-494.

  3. Lippincott’s Illustrated Reviews – Pharmacology, 5th ed. Lippincott-Williams & Wilkins Publishers, 2012, pp. 223-234.

  4. Lüllmann H, Mohr K, Hein L. Atlas of Pharmacology, 6th ed, FarmaMedia, Târgu-Mureş, 2011, pp. 158-167.

  5. Wells GB, Schwingammer LT, DiPiro TJ, DiPiro VC. Manual de farmacoterapie, Ediţia a X-a, Prior MediaGroup, 2019, pp. 631-680.

  6. https://www.rxlist.com/diuretics/drug-class.htm

  7. Ganesan P, Schmiedge J, Manchaiah V, Swapna S, Dhandayutham S, Kothandaraman PP. Ototoxicity: A Challenge in Diagnosis and Treatment. J Audiol Otol. 2018 Apr;22(2), pp. 59-68. 

  8. Kapil V. Hypertension. In: Kumar & Clark Clinical Medicine, 10th Edition, 2020, Elsevier, pp. 1140-1143.

  9. David H. Ellison. Clinical Pharmacology in Diuretic Use. Clin J Am Soc Nephrol. 2019 Aug 7;14(8), pp.1248-1257.

  10. Reddy P, Mooradian AD. Diuretics: An Update on the Pharmacology and Clinical Uses. American Journal of Therapeutics. 2009;16(1):74-85.

  11. Felker GM, Ellison DH, Mullens W, Cox ZL, Testani JM. Testani. Diuretic Therapy for Patients with Heart Failure: JACC State-of-the-Art Review. J Am Coll Cardiol. 2020;75(10):1178-1195.

  12. Wilcox CS, Testani JM, Pitt B. Pathophysiology of Diuretic Resistance and Its Implications for the Management of Chronic Heart Failure. Hypertension. 2020;76(4):1045-1054.

Articole din ediţiile anterioare

FARMACOTERAPIE | Ediţia 1 204 / 2022

Beneficiile preparatelor antihipertensive la pacienţii cu hipertensiune arterială şi glaucom

Andrei Bacinschi, Veaceslav Gonciar, Corina Scutari, Nicolae Bacinschi

Hipertensiunea arterială sistemică, ateroscleroza şi spasmul vascular au fost recunoscute ca factori potenţiali capabili să crească riscul de glauc...

23 martie 2022
CERCETARE | Ediţia 6 191 / 2019

Mecanismele şi managementul rezistenţei la diuretice

Nicolae Bacinschi, Ina Pogonea, Maria Mihalachi-Anghel, Lilia Podgurschi

Creşterea incidenţei rezistenţei la diuretice poate fi cauzată de: necomplianţa pacientului, diagnosticul incorect, proprietăţile farmacocinetice ş...

21 noiembrie 2019
SUPLIMENT HTA | Ediţia 1 174 / 2017

Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) vs. blocanţi ai receptorilor de angiotensină (BRA) în hipertensiunea arterială esenţială

Roxana Pleavă

Hipertensiunea arterială esențială (HTA) reprezintă factorul de risc principal și modificabil răspunzător de apariția bolilor cardiovasculare, esti...

03 aprilie 2017
SUPLIMENT HTA | Ediţia 1 174 / 2017

Implicarea farmacistului în tratamentul pacientului hipertensiv

As. Univ Cristian Daniel Marineci

Bolile cardiovasculare sunt principala cauză de mortalitate la nivel mondial. În România, incidenţa hipertensiunii arteriale este în creştere. Lucr...

03 aprilie 2017